藥理學教程課件：中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗精神失常藥（5年制）

1、Drugs for Psychiatric Disorders抗精神失常藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物精神失常(psychiatric disorders) 是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病。精神創(chuàng)傷、思想矛盾各種機體疾病外傷、各種中毒機體的功能狀態(tài)及遺傳傾向 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制的失調(diào)感覺：腦對直接作用于感覺器官的客觀事物個別屬性的反映，是 腦反映現(xiàn)實的最簡單的心理過程。知覺：腦對直接作用于感覺器官的客觀事物多種屬性和各部分之 間相互關(guān)系的綜合反映，是比較復(fù)雜的心理過程。記憶：過去的經(jīng)驗在人腦中的反映, 是個復(fù)雜的心理過程。思維：腦對客觀現(xiàn)實的概括和間接的反映，反映的是事物的本質(zhì) 和事

2、物間規(guī)律性的聯(lián)系,構(gòu)成了人類認識的高級階段。情緒：人的自然需要是否得到滿足而產(chǎn)生的一種體驗。注意：心理活動對一定事物的指向和集中。意志：人自覺地確定目的并支配其行為以實現(xiàn)預(yù)定目的的心理過程智能：學習、推理和理解的能力。人格：人的行為、心理的特征總和。意識：人腦對客觀世界的反映。精神活動精神失常精神分裂癥(schizophrenia)躁狂癥(Mania)抑郁癥(depression)焦慮癥(anxiety disorder)抗精神失常藥物 (psychotropic drugs)抗精神病藥(antipsychotic drugs)抗躁狂藥(antimanic drugs)抗抑郁藥(antidep

3、ressants)抗焦慮藥(antianxietics)吩噻嗪類: 氯丙嗪硫雜蒽類: 氯普噻噸其它藥: 氯氮平 利培酮丁酰苯類: 氟哌啶醇碳酸鋰 米帕明 氟西汀 苯二氮卓類 丁螺環(huán)酮抗精神病藥 (psychotropic drugs) 神經(jīng)安定藥（neuroleptics）主要用于治療精神分裂癥也用于其他精神病的躁狂癥狀精神分裂癥 (schizophrenia) 是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神病。型型陽性癥狀為主（幻覺、妄想、言語紊亂）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）分為兩型： 腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損 GABA神經(jīng)元的退變 NA功能的不足 腦內(nèi)DA

4、系統(tǒng)功能亢進 興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因?qū)W說腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進學說精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進所致 左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的型患者，腦內(nèi)DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑多巴胺能神經(jīng)通路及主要功能黑質(zhì)紋狀體：調(diào)控錐體外系運動功能中腦皮層： 調(diào)節(jié)認知、思想、感覺、 理解、推理能力中腦邊緣葉：調(diào)控情緒和感情表達活動下丘腦漏斗柄垂體：（結(jié)節(jié)漏斗)調(diào)控垂體激素分泌體溫調(diào)節(jié)延髓化學感受區(qū):（嘔吐中樞）調(diào)控嘔吐反應(yīng)As shown in the accompanying figure, numerous dopamine p

5、athways are found in the brain.(1) Mesolimbic pathway. Dopamine travels from the midbrain tegmental area to the nucleus accumbens. Increased activity in this pathway may cause delusions, hallucinations, and other so-called positive symptoms of schizophrenia.(2) Mesocortical pathways. There are sever

6、al mesocortical pathways. Decreased activity in the pathway that goes from the midbrain to the prefrontal lobe cortex can cause apathy, withdrawal, lack of motivation and pleasure, and other so-called negative symptoms of schizophrenia. Mesocortical dysfunction also disinhibits the mesolimbic pathwa

7、y.(3) Nigrostriatal pathway. The pathway from the substantia nigra to the striatum is involved in the coordination of body movements. Inhibition of this pathway causes the extrapyramidal side effects of antipsychotic drugs.(4) Tuberoinfundibular pathway. The pathway from the hypothalamus to the pitu

8、itary inhibits the release of prolactin. Inhibition of this pathway leads to elevated serum prolactin levels.Postulated Neuronal Dysfunction in SchizophreniaSome antipsychotic drugs (e.g., clozapine(氯氮平), olanzapine, and risperidone(利培酮) block serotonin 5-HT2 receptors in the mesocortical pathway to

9、 the prefrontal lobe cortex. This increases the release of dopamine (DA) and thereby alleviates the negative symptoms of schizophrenia. Most antipsychotic drugs (氯丙嗪) block dopamine D2 receptors in the mesolimbic pathway to the nucleus accumbens, and this alleviates the positive symptoms of schizoph

10、renia.Sites of Drug Action根據(jù)化學結(jié)構(gòu)吩噻嗪類: 氯丙嗪硫雜蒽類: 氯普噻噸丁酰苯類: 氟哌啶醇其它藥: 氯氮平、利培酮根據(jù)效價低效價或高劑量: 氯丙嗪、氯氮平高效價或低劑量:氟哌啶醇、利培酮根據(jù)臨床用途典型: 氯丙嗪、氟哌啶醇不典型:氯氮平、利培酮藥物分類氯丙嗪 chlorpromazine (冬眠靈 wintermin)主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體是其抗精神病作用機理，也是長期應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的基礎(chǔ)氯丙嗪阻斷的受體種類DA受體（D2D1）：抗精神病M-受體：抗膽堿作用 （口干、便秘、排尿困難等）-受體：致體位性低血壓H1-受體：鎮(zhèn)靜5-HT受體：潛在的抗精神病G蛋白耦聯(lián)

11、受體的結(jié)構(gòu)示意圖氯丙嗪藥理作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調(diào)節(jié)的影響對錐體外系的影響加強中樞抑制藥作用抗精神病作用 （神經(jīng)安定作用， neuroleptic effect）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，稱為神經(jīng)安定作用精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理氯丙嗪與中樞抑制藥合用時，后者應(yīng)適當減量 機理：主要通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體而發(fā)揮抗精神病作用 不引起欣快感和成癮，加大劑量也不引起麻醉； 由于同時阻斷黑質(zhì)紋狀體中的DA受體，常不同程度引起錐體外系的副作用抗精神病作用

12、 （神經(jīng)安定作用， neuroleptic effect）鎮(zhèn)吐作用 作用強，小劑量即可抑制去水嗎啡引起的嘔吐；但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐（暈車、暈船）。 機理：小劑量阻斷延腦催吐化學感受區(qū)D2受體, 大劑量則直接抑制嘔吐中樞對體溫調(diào)節(jié)的作用 抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機體體溫隨環(huán)境溫度變化而升降 降溫特點：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（不同于解熱鎮(zhèn)痛藥）阻斷-受體：使血壓下降 （可致體位性低血壓） 易產(chǎn)生耐受性阻斷M-受體：作用較弱 （口干、便秘、排尿困難等副作用）對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用催乳素乳房腫大、泌乳卵泡刺激素（FSH）黃體生成素（LH）延遲排卵

13、催乳素抑制因子促性腺激素釋放激素生長激素促皮質(zhì)激素抑制治療巨人癥治療精神病治療神經(jīng)官能癥嘔吐和頑固性呃逆低溫麻醉與人工冬眠氯丙嗪臨床應(yīng)用治療精神病對急性患者效果顯著，對慢性療效差對精神分裂癥主要用于型，對 型療效差甚至加重病情不能根治，需長期用藥甚至終生治療治療神經(jīng)官能癥對焦慮、緊張、不安、失眠有效（小劑量）嘔吐和頑固性呃逆 多種藥物（強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐對暈動癥（暈車、船）所致的嘔吐無效，系前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔低溫麻醉與人工冬眠提高機體對缺氧的耐受力減輕機體對傷害性刺激的反應(yīng)嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠冬眠

14、合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪氯丙嗪不良反應(yīng) 常見不良反應(yīng) 錐體外系反應(yīng) 中毒反應(yīng) 對癥支持療法過敏反應(yīng) 皮疹、肝損、粒細胞減少常見不良反應(yīng)中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力 藥源性精神異常內(nèi)分泌系統(tǒng)：乳房腫大、閉經(jīng)、生長減慢植物神經(jīng)系統(tǒng)： M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高 受體阻斷：體位性低血壓急性肌張力障礙帕金森綜合征靜坐不能阻斷黑質(zhì)-紋狀體DA受體導致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進治療苯海索(安坦) ?錐體外系反應(yīng)parkinsonism: 肌張力增高,面容呆板（面具臉),動作遲緩,肌震顫,流涎等acute dystonia: 面部怪相、強迫性張口,伸舌,斜頸,吞咽困難、呼吸運動障礙等遲發(fā)性運動障礙(tar

15、dive dyskinesia,TD)（遲發(fā)性多動癥）DA受體數(shù)目、敏感性 突觸前膜DA釋放 ? 錐體外系反應(yīng)氯氮平治療表現(xiàn)為口-舌-頰三聯(lián)癥：吸吮、舔舌、咀嚼，以及四肢舞蹈樣動作 特異性阻斷中腦皮質(zhì)，中腦邊緣系統(tǒng)的5-HT、DA受體。幾無錐體外系不良反應(yīng), 亦無內(nèi)分泌方面不良反應(yīng)。急性中毒反應(yīng)洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴重者進行血透 昏睡、血壓下降至休克，心肌損害?；杳灾了?。MechanismTherapeutic EffectsAdverse EffectsBlockade of 1-adrenoceptors-Dizziness, orthostatic hypotension,

16、 and reflex tachycardiaBlockade of dopamine D2receptorsAlleviation of positive symptoms of schizophreniaExtrapyramidal effects (akathisia, dystonia, and pseudoparkinsonism) and elevated serum prolactin levelsBlockade of dopamine D4receptorsAlleviation of negative symptoms of schizophrenia and decrea

17、se in the incidence of extrapyramidal side effects-Blockade of histamine H1receptors-(sedation)*Drowsiness and increase in appetite and weightBlockade of muscarinic receptors-Blurred vision, constipation(便秘), dry mouth, and urinary retentionBlockade of serotonin 5-HT2receptorsAlleviation of negative

18、 symptoms of schizophrenia and decrease in the incidence of extrapyramidal side effectsAnxiety and insomnia(失眠) 第二節(jié) 抗躁狂抑郁癥藥 antimanic drugs and antidepressants躁狂抑郁癥(情感性精神障礙，affective disorders) 是一種以情感病態(tài)變化為主要癥狀的精神病。單相型：躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作雙相型：躁狂和抑郁兩者交替發(fā)作病因：可能與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)5-HT缺乏NA功能亢進NA功能不足躁狂抑郁情緒高漲、煩躁不安、聯(lián)想敏捷、

19、語言動作增多情緒低落、言語減少運動遲緩、自責自罪甚至企圖自殺抗躁狂癥藥（antimanic drugs）抗精神病藥:氯丙嗪、氯氮平、利培酮抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鈉鈣通道阻滯藥:維拉帕米碳酸鋰（ lithium carbonate）心境穩(wěn)定劑 (mood stabilizer)碳酸鋰（lithium carbonate）1949年發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應(yīng)用于躁狂病人至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)的首選藥物1817年發(fā)現(xiàn), 原先用于治療痛風藥理作用鋰離子發(fā)揮藥理作用，對躁狂癥療效顯著可能機制： 抑制NA、DA從神經(jīng)末梢的釋放，并促其再攝取，使突觸間隙NA、DA含量減少 置換細胞內(nèi)Na+，抑制動作電位的產(chǎn)生 抑制腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C所介導的反應(yīng)ACATPcAMPPIPIPPIP2PLCIP