WHO補(bǔ)充指導(dǎo)原則驗(yàn)證

1、附件4GMP補(bǔ)充指導(dǎo)原則：驗(yàn)證1、介紹2、范圍3、詞匯表4、驗(yàn)證和確認(rèn)間的關(guān)系5、驗(yàn)證5.1驗(yàn)證方法5.2驗(yàn)證范圍6、確認(rèn)7、校正和驗(yàn)證8、驗(yàn)證總計(jì)劃9、確認(rèn)和驗(yàn)證條款10、確認(rèn)和驗(yàn)證報(bào)告11、確認(rèn)階段12、更改控制13、人員參考附錄1空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證附錄2制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證附錄3清潔驗(yàn)證附錄4分析方法驗(yàn)證附錄5計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證附錄6系統(tǒng)和設(shè)備確認(rèn)附錄7非無(wú)菌工藝驗(yàn)證1介紹驗(yàn)證是GMP的重要組成部分，是產(chǎn)品或工藝質(zhì)量保證系統(tǒng)的必要基礎(chǔ)。質(zhì)量保證的基本原則是生產(chǎn)符合預(yù)期使用的產(chǎn)品。這些原則如下：設(shè)計(jì)產(chǎn)品的質(zhì)量，安全和有效性。產(chǎn)品的質(zhì)量不能檢查或檢驗(yàn)。驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的每個(gè)關(guān)鍵步驟。工藝中的其它步驟必須控

2、制在成品要最大限度的符合所有質(zhì)量和計(jì)劃標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。工藝和系統(tǒng)驗(yàn)證是達(dá)到這些目標(biāo)的基礎(chǔ)。通過(guò)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證，制造商有信心其生產(chǎn)的產(chǎn)品將始終符合產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證涉及的文件包括：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP）確認(rèn)方案和報(bào)告驗(yàn)證方案和報(bào)告驗(yàn)證工作的完成需要很多財(cái)力，例如：時(shí)間：通常驗(yàn)證工作嚴(yán)格按照時(shí)間表執(zhí)行。財(cái)政：驗(yàn)證通常要求專(zhuān)業(yè)人員和昂貴技術(shù)。人：驗(yàn)證需要來(lái)自不同學(xué)科的專(zhuān)家的合作（例，根據(jù)驗(yàn)證產(chǎn)品和工藝的需要，由質(zhì)量保證，工程學(xué)，制造和其他學(xué)科組成的多學(xué)科小組）。這些指導(dǎo)方針目的是給予制藥企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查者和有驗(yàn)證要求產(chǎn)品的制造者指導(dǎo)。主要部分涵蓋了驗(yàn)證和確認(rèn)的一般原則。除此之外，還要

3、包括驗(yàn)證和確認(rèn)的附錄（例，清潔，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，設(shè)備，公共設(shè)施和系統(tǒng)，分析方法）。2范圍2.1這些指導(dǎo)方針主要集中在驗(yàn)證的所有方面，并且是GMP檢察員和制造商使用的基礎(chǔ)指南。在特殊的驗(yàn)證要求中這些指導(dǎo)方針不是約定俗成的。這篇文件只作為一般指導(dǎo)，這些原則在生產(chǎn)和控制原料藥（APIs）和成品的應(yīng)用中是有幫助的。特殊工業(yè)和產(chǎn)品的驗(yàn)證，例如無(wú)菌制品的生產(chǎn)，需要更多的考慮和詳細(xì)的方法，這超出本文件的范圍。不同類(lèi)型的驗(yàn)證的影響因素有很多，因此沒(méi)有必要在此對(duì)一個(gè)特定類(lèi)型的驗(yàn)證的所有相關(guān)方面作詳細(xì)說(shuō)明。制造商應(yīng)設(shè)計(jì)驗(yàn)證來(lái)確保法規(guī)遵從性和產(chǎn)品質(zhì)量，安全和一致性不變。這些指導(dǎo)原則的主要部分的概括內(nèi)容是用于廠房，設(shè)備，

4、公共設(shè)施和系統(tǒng)，工藝和操作的驗(yàn)證和確認(rèn)。更多特定的確認(rèn)和驗(yàn)證的原則在附錄中。班自動(dòng)或全自動(dòng)就地清洗(CIP)系統(tǒng)和其他特定情況應(yīng)該分別對(duì)待。3詞匯表下面的定義適用與指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語(yǔ)。在其他上下文中可能有不同的含義。校準(zhǔn)(calibration)在規(guī)定的條件下確定測(cè)量(例重量，溫度和PH)、記錄和控制的儀器或系統(tǒng)的顯示值或物料量器標(biāo)示值，與參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的已知值之間的相互關(guān)系的一套操作，應(yīng)確定測(cè)量結(jié)果的合格限度。計(jì)算機(jī)驗(yàn)證Computervalidation)對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)正確地分析，控制和記錄數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)處理符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)提供高度保證的。委托制作(commissioning)按照用戶(hù)要求標(biāo)準(zhǔn)

5、和設(shè)計(jì)者或開(kāi)發(fā)者的能力來(lái)建立、調(diào)整和檢測(cè)設(shè)備或系統(tǒng)來(lái)保證其符合所有的要求。委托制作是在確認(rèn)和驗(yàn)證之前之行的。同步驗(yàn)證(concurrentvalidation)在常規(guī)產(chǎn)品生產(chǎn)的過(guò)程中進(jìn)行的驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證(cleaningvalidation)文件證明以建立清潔程序是除去殘余物質(zhì)到預(yù)定的認(rèn)可水平，考慮因素包括批量、毒性和設(shè)備型號(hào)。設(shè)計(jì)確認(rèn)(designqualification(DQ)文件證明已設(shè)計(jì)的廠房、支持系統(tǒng)、公共設(shè)施、設(shè)備和工藝符合GMP要求。良好工程實(shí)踐goodengineeringpractices(GEP)建立適用于整個(gè)工程周期的工程學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)提供合適的，底本高效的解決方法。

6、安裝確認(rèn)(installationqualification(IQ)確保在生產(chǎn)過(guò)程中選擇了合適的安裝(如機(jī)器，測(cè)量設(shè)備，公共設(shè)施和生產(chǎn)區(qū))及其安裝和操作符合已規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)行確認(rèn)(operationalqualification(OQ)文件證明系統(tǒng)或子系統(tǒng)按預(yù)定要求操作。性能確認(rèn)(performancequalification(PQ)文件證明設(shè)備或系統(tǒng)運(yùn)行的連續(xù)性，并且在設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)范圍內(nèi)具有重現(xiàn)性。(在系統(tǒng)內(nèi)容中，“工藝驗(yàn)證”項(xiàng)可能也要使用)工藝驗(yàn)證(processvalidation)建立提供特定的工藝能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合其預(yù)定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量性能的高度保證的文件。前驗(yàn)證(prospe

7、ctivevalidation)以可導(dǎo)致個(gè)別階段失敗的生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)分析為基礎(chǔ)，在研究發(fā)展階段進(jìn)行的驗(yàn)證；根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)來(lái)評(píng)估以確定是否會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)情況。確認(rèn)(qualification)證明廠房、系統(tǒng)和設(shè)備正確安裝，和/或正常運(yùn)行并產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果，并文件化的活動(dòng)。確認(rèn)通常是驗(yàn)證的一部分(起始階段)，但是各個(gè)確認(rèn)階段不能構(gòu)成工藝驗(yàn)證。回顧驗(yàn)證(retrospectivevalidation)在組成、規(guī)程和設(shè)備不變的情況下，涉及對(duì)已積累的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的評(píng)估。再驗(yàn)證(revalidation)對(duì)已批準(zhǔn)工藝(或部分)的重復(fù)驗(yàn)證以確保其仍符合已建立的標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程standardoperatingpro

8、cedure(SOP)批準(zhǔn)的書(shū)面規(guī)程，不一定專(zhuān)指一特定產(chǎn)品或一特定物料，是一個(gè)通用性的未完成操作而下的命令(例如：設(shè)備的操作、維修和清洗；驗(yàn)證；廠房的清洗和環(huán)境控制；取樣和檢查)。可用某些SOP補(bǔ)充產(chǎn)品特定的總批生產(chǎn)文件。驗(yàn)證(validation)證明任一工藝、程序或方法實(shí)際上能導(dǎo)致預(yù)期的結(jié)果，并文件化的行動(dòng)。驗(yàn)證計(jì)劃(validationprotocol(orplan)(VP)描述驗(yàn)證中要執(zhí)行的活動(dòng)的文件，包括批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證報(bào)告(validationreport(VR)一份匯編和總結(jié)已完成驗(yàn)證程序的記錄、結(jié)果和評(píng)估的文件。也可能包括工藝和/或設(shè)備改進(jìn)的計(jì)劃。驗(yàn)證總計(jì)劃(va

9、lidationmasterplan(VMP)VMP是一份高標(biāo)準(zhǔn)的文件，為所有設(shè)計(jì)建立一個(gè)總體的驗(yàn)證計(jì)劃，并概述制造商的所有用于建立有效的操作性的原理和方法。它為制造商的驗(yàn)證工作程序提供信息，并且詳細(xì)說(shuō)明所要執(zhí)行的驗(yàn)證工作的細(xì)節(jié)和時(shí)間尺度，包括陳述完成計(jì)劃的責(zé)任。驗(yàn)證(verification)除了監(jiān)督，方法、規(guī)程、試驗(yàn)和其它評(píng)估的應(yīng)用來(lái)確定符合GMP原則。最差狀況(worstcase)一系列的條件包括工藝上限和下限及環(huán)境，包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在內(nèi)，比理想條件生產(chǎn)時(shí)，造成產(chǎn)品生產(chǎn)失敗的幾率最高。這些條件不是必然會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品或加工操作失敗。4驗(yàn)證和確認(rèn)的關(guān)系驗(yàn)證和確認(rèn)是相同概念的基本成分。確認(rèn)一般用于

10、設(shè)備，公共設(shè)施和系統(tǒng)，而驗(yàn)證用于過(guò)程。從這種意義上來(lái)說(shuō)，確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分。5驗(yàn)證驗(yàn)證方法有兩種基本的驗(yàn)證方法一種是基于試驗(yàn)獲得的(前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證)，另一種是基于對(duì)累積的(歷史)數(shù)據(jù)的分析(回顧性驗(yàn)證)。一般首選前認(rèn)證。在任何情況下，不再鼓勵(lì)將回顧性驗(yàn)證應(yīng)用于無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)中。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證都可包括：廣泛的產(chǎn)品檢測(cè)，包括大量的取樣檢測(cè)(對(duì)結(jié)果建立置信限度)，并且證明批內(nèi)和批間的一致性；模擬工藝試驗(yàn)；挑戰(zhàn)/最差狀況試驗(yàn)，來(lái)證明工藝的耐用性；對(duì)正常生產(chǎn)運(yùn)行過(guò)程中監(jiān)測(cè)到的工藝可靠性的信息的工藝參數(shù)進(jìn)行控制。驗(yàn)證范圍應(yīng)該有一套合適并有效的系統(tǒng)，這包括組織結(jié)構(gòu)和文件結(jié)構(gòu)，充足的人員和財(cái)政來(lái)源來(lái)及時(shí)的

11、執(zhí)行驗(yàn)證任務(wù)。要包含負(fù)責(zé)質(zhì)量保證的管理和人員。由具有資格和相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的人員負(fù)責(zé)執(zhí)行驗(yàn)證工作。根據(jù)要執(zhí)行的驗(yàn)證工作內(nèi)容，他們應(yīng)代表不同部門(mén)。在驗(yàn)證前應(yīng)該有合適的準(zhǔn)備和計(jì)劃。要為驗(yàn)證活動(dòng)制定一個(gè)特定的程序。驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)文件化的操作和規(guī)程以組織形式來(lái)執(zhí)行。執(zhí)行驗(yàn)證的情況新廠房、設(shè)備、公共設(shè)施和系統(tǒng)，工藝和規(guī)程；周期性間隔；當(dāng)發(fā)生重大改變。（周期性再驗(yàn)證或周期性再確認(rèn)是可以由周期性評(píng)估數(shù)據(jù)和信息代替以確定是否有必要進(jìn)行再驗(yàn)證或再確認(rèn)。）驗(yàn)證要按照書(shū)面方案執(zhí)行。而且要有關(guān)于驗(yàn)證結(jié)果的書(shū)面報(bào)告。驗(yàn)證要進(jìn)行一段時(shí)間，例如，至少應(yīng)該驗(yàn)證三個(gè)連續(xù)批（全部都是生產(chǎn)批規(guī)模），來(lái)證明其一致性。同時(shí)要考慮最差狀況情況。要對(duì)

12、過(guò)程控制和驗(yàn)證有個(gè)清楚的區(qū)別。過(guò)程測(cè)試是在每批的生產(chǎn)過(guò)程中根據(jù)研究階段制定的標(biāo)準(zhǔn)和方法執(zhí)行的。這些過(guò)程測(cè)試的目的就是監(jiān)測(cè)過(guò)程的連續(xù)性。當(dāng)采用新的生產(chǎn)處方或方法，要證明它適合常規(guī)工藝。使用特定原料和設(shè)備的已確定的工藝應(yīng)該證明能生產(chǎn)出質(zhì)量要求和產(chǎn)量都一致的產(chǎn)品。生產(chǎn)商應(yīng)識(shí)別什么驗(yàn)證工作需要提供他們操作的關(guān)鍵方面已被很好的控制。當(dāng)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施或設(shè)備，工藝發(fā)生重大改變時(shí)應(yīng)該要驗(yàn)證。利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定所需驗(yàn)證的范圍和程度。6確認(rèn)確認(rèn)應(yīng)該在工藝驗(yàn)證執(zhí)行前來(lái)完成。確認(rèn)的過(guò)程應(yīng)該是一個(gè)邏輯的、系統(tǒng)的過(guò)程，應(yīng)該從廠房、設(shè)備、公共設(shè)施的設(shè)計(jì)開(kāi)始。6.2根據(jù)設(shè)備、公共設(shè)施或系統(tǒng)的功能和運(yùn)行，只需要安裝確認(rèn)

13、（IQ）和運(yùn)行確認(rèn)（0Q），因?yàn)檎J(rèn)為設(shè)備、公共設(shè)施或系統(tǒng)的正確運(yùn)行是其性能的有效指示器（參見(jiàn)11章IQ、0Q和性能確認(rèn)（PQ）。（根據(jù)常規(guī)計(jì)劃要對(duì)設(shè)備、公共設(shè)施和系統(tǒng)進(jìn)行維護(hù)、監(jiān)視和校正）。6.3然而，重要設(shè)備和關(guān)鍵設(shè)施和系統(tǒng)需要IQ、0Q和PQ。7校準(zhǔn)和驗(yàn)證應(yīng)該定期對(duì)用于生產(chǎn)和質(zhì)量控制的設(shè)備、儀器和其它裝置進(jìn)行校準(zhǔn)和驗(yàn)證。執(zhí)行校準(zhǔn)和預(yù)防性維修的人員要有適合的資格并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。應(yīng)有校準(zhǔn)程序并提供以下信息，如校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)和限度，責(zé)任人，校準(zhǔn)間隔，記錄和當(dāng)問(wèn)題出現(xiàn)時(shí)要采取的行動(dòng)。應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)（例：國(guó)家的，地區(qū)的或國(guó)際的標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行描述。校準(zhǔn)的設(shè)備、儀器和其它裝置要標(biāo)記、編碼或其它方式的識(shí)別來(lái)指示出

14、校準(zhǔn)的狀態(tài)和重新校準(zhǔn)的日期。當(dāng)設(shè)備、儀器和其它裝置在某一時(shí)期一直未使用，則要驗(yàn)證它們的功能和校準(zhǔn)狀態(tài)，在使用前要顯示合格。8驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP）應(yīng)反映驗(yàn)證程序中的關(guān)鍵元素。應(yīng)簡(jiǎn)明清楚地包含以下內(nèi)容：一一份驗(yàn)證方針一驗(yàn)證活動(dòng)的組織結(jié)構(gòu)一概括驗(yàn)證過(guò)的設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝并驗(yàn)證一文件格式（例：條款和報(bào)告格式）計(jì)劃和安排一更改控制參考現(xiàn)存文件9確認(rèn)和驗(yàn)證方案應(yīng)有描述要執(zhí)行的確認(rèn)和驗(yàn)證研究的確認(rèn)和驗(yàn)證方案。條款至少要包括以下重要的背景信息：研究目的研究地點(diǎn)負(fù)責(zé)人遵循的SOPs的描述使用的設(shè)備；相關(guān)產(chǎn)品和工藝的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范驗(yàn)證的類(lèi)型進(jìn)程和/或參數(shù)取樣量，測(cè)試量和監(jiān)測(cè)量圖示結(jié)論的預(yù)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)要有對(duì)結(jié)

15、果分析方式的描述。在使用前本方案應(yīng)被認(rèn)可。方案中的任何改變應(yīng)在批準(zhǔn)后才可以執(zhí)行。10確認(rèn)和驗(yàn)證報(bào)告對(duì)執(zhí)行的確認(rèn)和驗(yàn)證要有書(shū)面報(bào)告。報(bào)告應(yīng)該反映所遵守的方案和至少包括研究標(biāo)題和目的；參考方案；使用的材料，設(shè)備，程序和周期的細(xì)節(jié)；操作和檢測(cè)方法。結(jié)果應(yīng)該評(píng)估、分析和與預(yù)確定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)比較。結(jié)果應(yīng)該符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；偏差和超出限度的結(jié)果應(yīng)該進(jìn)行研究。如果這些偏差是可接受的，還應(yīng)該加以論證。如果需要還要進(jìn)行進(jìn)一步研究。完成的報(bào)告需負(fù)責(zé)確認(rèn)和驗(yàn)證工作的部門(mén)批準(zhǔn)。報(bào)告的結(jié)論應(yīng)該陳述出是否確認(rèn)和/或驗(yàn)證的結(jié)果是成功的。經(jīng)過(guò)最后的審核后，報(bào)告需經(jīng)質(zhì)量保證部門(mén)批準(zhǔn)。批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該符合公司的質(zhì)量保證系統(tǒng)。驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)現(xiàn)

16、的任何偏差應(yīng)該遵照行事并且記錄?？赡苄枰Ｕ曰顒?dòng)。11確認(rèn)階段確認(rèn)分四個(gè)階段:一設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ);一安裝確認(rèn)(IQ);一運(yùn)行確認(rèn)(0Q)；一性能確認(rèn)(PQ)。11.2在確認(rèn)過(guò)程中應(yīng)準(zhǔn)備好關(guān)于操作、維護(hù)和校準(zhǔn)的所有SOPs。對(duì)操作者要提供培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄要保留。設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)該提供文件證明其符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)應(yīng)該提供文件證明安裝很好地完成。購(gòu)買(mǎi)明細(xì)表，圖紙，手冊(cè)，備件表和售貨商細(xì)節(jié)應(yīng)該在安裝確認(rèn)過(guò)程中進(jìn)行核實(shí)。應(yīng)該對(duì)控制和測(cè)量設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)。運(yùn)行確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)該提供文件證明設(shè)施，系統(tǒng)或設(shè)備及其所有組分的操作符合操作規(guī)程。設(shè)計(jì)檢測(cè)試驗(yàn)證明超出正常操作范圍的而又在操作條件限度內(nèi)(包括最

17、差狀況條件)的良好操作。應(yīng)檢測(cè)運(yùn)行調(diào)節(jié)裝置，警報(bào)器，開(kāi)關(guān)，顯示器和其它運(yùn)行成分。對(duì)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的測(cè)量結(jié)果要充分描述。運(yùn)行確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)文件證明公共設(shè)施，系統(tǒng)或設(shè)備及其所有成分在常規(guī)使用情況下依照規(guī)范可以保持始終一致的運(yùn)行。每一適當(dāng)階段收集檢測(cè)結(jié)果來(lái)證明一致性。再確認(rèn)再確認(rèn)應(yīng)該根據(jù)設(shè)定的時(shí)間安排來(lái)進(jìn)行。再確認(rèn)的頻率應(yīng)該根據(jù)例如和校準(zhǔn)、驗(yàn)證和維護(hù)相關(guān)的結(jié)果分析來(lái)確定的。應(yīng)該定期的進(jìn)行再確認(rèn)，發(fā)生變更后也要進(jìn)行再確認(rèn)（例如設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備變更；維修工作；運(yùn)轉(zhuǎn)）。（也可見(jiàn)上述5.2.5項(xiàng)和下面的12章）應(yīng)該把再確認(rèn)作為變更控制程序的一部分。再驗(yàn)證工藝和規(guī)程都應(yīng)該通過(guò)再驗(yàn)證來(lái)確保其仍有能力達(dá)到預(yù)期結(jié)果

18、。應(yīng)有定期再驗(yàn)證，變更后也要做再驗(yàn)證。（也可見(jiàn)上述5.2.5項(xiàng)和下面的11.21項(xiàng)及12章）根據(jù)確定的程序表進(jìn)行再驗(yàn)證。再驗(yàn)證的頻率和范圍應(yīng)該利用風(fēng)險(xiǎn)性方法并結(jié)合歷史數(shù)據(jù)的回顧來(lái)確定。定期再驗(yàn)證執(zhí)行定期再驗(yàn)證來(lái)評(píng)估由于經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，或由于設(shè)備的損耗可能逐漸發(fā)生的工藝變更。當(dāng)執(zhí)行定期再驗(yàn)證時(shí)要考慮以下內(nèi)容：主要規(guī)則和規(guī)程；一SOPs;記錄（例校準(zhǔn)，維修和清潔）；分析方法。變更后的再驗(yàn)證對(duì)影響工藝，程序，產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品特性的變更要進(jìn)行再驗(yàn)證。再驗(yàn)證可認(rèn)為是變更控制程序的一部分。再驗(yàn)證的范圍取決于變更的性質(zhì)和顯著性。變更不該對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或工藝特性有負(fù)面影響。需要再驗(yàn)證的變更應(yīng)該在驗(yàn)證計(jì)劃中確定，可能包

19、括：起始原料的變更（包括物理屬性，例如可能影響工藝或產(chǎn)品的密度，黏度或粒度分布）；起始原料制造商的變更；轉(zhuǎn)移到一個(gè)不同地方的操作（包括可影響操作的設(shè)施和裝置的變更）；內(nèi)包裝原料的變更（例，塑料替代玻璃）；生產(chǎn)工藝的變更（例，混和時(shí)間或干燥溫度）；設(shè)備的變更（例，附加的自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)，新設(shè)備的安裝，對(duì)機(jī)器或設(shè)備修改和故障）；生產(chǎn)區(qū)域和支持系統(tǒng)變更（例，區(qū)域的重排，或新的水處理方法）；出現(xiàn)不好的質(zhì)量趨勢(shì)；基于現(xiàn)有知識(shí)的新發(fā)現(xiàn)，例，新技術(shù)；支持系統(tǒng)變更。對(duì)根據(jù)同品質(zhì)替代原則替代設(shè)備的這種變更方式一般不需要再驗(yàn)證。例如，安裝一個(gè)新的離心泵來(lái)代替舊的型號(hào)就不必再驗(yàn)證。12變更控制對(duì)影響合格設(shè)施，系統(tǒng)或設(shè)備

20、，和已驗(yàn)證的工藝和/或規(guī)程的變更應(yīng)該根據(jù)SOP加以控制。規(guī)程要有對(duì)所采取行動(dòng)的描述，包括所需的確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍。變更在執(zhí)行前應(yīng)該正式的提出，文件化并通過(guò)批準(zhǔn)。并要有記錄。13人員人員應(yīng)該證明他們符合資格。人員需要的資格包括：實(shí)驗(yàn)室分析員關(guān)鍵操作人員數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)人員風(fēng)險(xiǎn)顧問(wèn)附錄1空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證1總則2試運(yùn)轉(zhuǎn)3確認(rèn)4參考資料1總則1.1空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)在保護(hù)產(chǎn)品、員工和環(huán)境上起重要作用。確定HVAC安裝的各個(gè)零件、子系統(tǒng)或要素的臨界參數(shù)和非臨界參數(shù)。一個(gè)典型的HVAC系統(tǒng)應(yīng)限定以下參數(shù)：一室內(nèi)溫度和濕度；一進(jìn)氣和出氣量；一室內(nèi)壓力、空氣更換率、流動(dòng)方式、微粒計(jì)數(shù)和清除率；一單向流動(dòng)

21、速率和HEPA濾過(guò)實(shí)驗(yàn)。2試運(yùn)轉(zhuǎn)試運(yùn)轉(zhuǎn)應(yīng)包括設(shè)置、配平、調(diào)整和測(cè)試整個(gè)HVAC系統(tǒng)，以保證系統(tǒng)符合所有的規(guī)定。應(yīng)滿(mǎn)足包括使用者需求說(shuō)明書(shū)中提出的要求，并不超出設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)人員對(duì)設(shè)計(jì)的系統(tǒng)的能力范圍。系統(tǒng)的安裝記錄中應(yīng)提供所測(cè)量的系統(tǒng)數(shù)據(jù)的文件證據(jù)。數(shù)據(jù)應(yīng)該包括以下條目的設(shè)計(jì)值和測(cè)量值：氣流、水流、系統(tǒng)壓力、電流強(qiáng)度。這些應(yīng)該包含在操作和維護(hù)指南中。(O&Mmanuals)操作維護(hù)指南著手進(jìn)行物理安裝前應(yīng)明確規(guī)定所有系統(tǒng)參數(shù)的可接受誤差。安裝后應(yīng)對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)，內(nèi)容包括怎樣操作和維護(hù)系統(tǒng)。操作維護(hù)指南、示意圖、規(guī)程和報(bào)告應(yīng)保存為相關(guān)文件以利于將來(lái)系統(tǒng)的調(diào)整和升級(jí)。試運(yùn)轉(zhuǎn)是系統(tǒng)確認(rèn)和驗(yàn)證的第一步。3確

22、認(rèn)生產(chǎn)廠商應(yīng)采用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法限定HVAC系統(tǒng)。圖一中展示了確認(rèn)的基本概念。應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃中對(duì)HVAC系統(tǒng)的確認(rèn)進(jìn)行描述。驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)的種類(lèi)和范圍進(jìn)行定義，并確定實(shí)驗(yàn)應(yīng)遵循的規(guī)程和步驟。HVAC系統(tǒng)的確認(rèn)應(yīng)包括設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)、安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(0Q)、性能確認(rèn)(PQ)。采用風(fēng)險(xiǎn)分析的方法對(duì)HVAC各安裝零件、子系統(tǒng)和控制器的臨界參數(shù)和非臨界參數(shù)進(jìn)行定義。所有可能影響藥物產(chǎn)品質(zhì)量的因素都應(yīng)該作為臨界參數(shù)對(duì)待。確認(rèn)過(guò)程應(yīng)包括所有的臨界參數(shù)。圖一確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分System1System2Equip1Equip2Equip3Equip4Eqcip5Equip5Eqcip7Proc

23、ess注意：應(yīng)該有切實(shí)可行的方法區(qū)分臨界和非臨界參數(shù)，以避免把驗(yàn)證過(guò)程不必要的復(fù)雜化。例如：在對(duì)濕度敏感的藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，產(chǎn)品處于暴露狀態(tài)的的房間里，室內(nèi)濕度應(yīng)該作為臨界參數(shù)。因此應(yīng)對(duì)濕度傳感器和監(jiān)視器進(jìn)行確認(rèn)。用來(lái)控制空氣濕度的熱傳遞系統(tǒng)化學(xué)干燥劑或蒸汽加濕器應(yīng)遠(yuǎn)離產(chǎn)品，它們無(wú)須進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)。房間的潔凈等級(jí)是臨界參數(shù)，因此房間空氣交換率、高效空氣微粒過(guò)濾器（HEPA）都屬于臨界參數(shù)，需要進(jìn)行確認(rèn)。類(lèi)似產(chǎn)生氣流的風(fēng)扇，主要和次要過(guò)濾器屬于非臨界參數(shù)，無(wú)須進(jìn)行操作確認(rèn)。3.8非臨界參數(shù)和組成部分屬于GEP（良好的工程實(shí)施）的內(nèi)容，無(wú)須進(jìn)行全部確認(rèn)。當(dāng)有計(jì)劃對(duì)可能影響臨界參數(shù)的HVAC系統(tǒng)、它的

24、組成部分和控制進(jìn)行改變時(shí)，要遵循更改控制規(guī)程。可接受的標(biāo)準(zhǔn)和限制應(yīng)在設(shè)計(jì)階段進(jìn)行確定。3.11生產(chǎn)者應(yīng)制定設(shè)計(jì)條件、常規(guī)操作范圍、操作范圍、警報(bào)和處置界限。設(shè)計(jì)條件和常規(guī)操作范圍應(yīng)規(guī)定成現(xiàn)實(shí)中可獲得的參數(shù)。在系統(tǒng)確認(rèn)過(guò)程中，所有的參數(shù)應(yīng)該符合設(shè)計(jì)條件的范圍。在操作確認(rèn)中，現(xiàn)實(shí)條件可能會(huì)與設(shè)計(jì)條件不同，但此時(shí)他們?nèi)詰?yīng)保持在操作范圍內(nèi)。超出范圍的結(jié)果（例如：處置界限偏差），應(yīng)記錄并匯總作為生產(chǎn)文件的一部分。圖2給出了設(shè)計(jì)條件、操作范圍和確認(rèn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系。一個(gè)狹窄的相對(duì)濕度范圍如果與一個(gè)寬泛的溫度范圍關(guān)聯(lián)，是無(wú)法接受的，因?yàn)闇囟鹊母淖儠?huì)自動(dòng)的引起相對(duì)濕度的變化。圖2系統(tǒng)操作范圍Figure2Sy

25、stemoperatingrangesActionlimitAclionlimitUQsignconditionNormaloperaiinardnae_hQptrdlinurariyt?-皿Idccepldiicti；iityiciActionlimit處置界限Alertlimit警報(bào)界限D(zhuǎn)esigncondition設(shè)計(jì)條件Normaloperatingrange常規(guī)操作范圍Operatingrange-validatedacceptancecriteria有效操作可接受標(biāo)準(zhǔn)制藥設(shè)備中典型的需要確認(rèn)的HVAC系統(tǒng)參數(shù)包括：溫度相對(duì)濕度所有擴(kuò)散器的氣體供應(yīng)總量氣體回路或消耗氣體總量房間空氣更

26、換率室內(nèi)壓力（壓力差）室內(nèi)氣流方式單向流動(dòng)速率防泄露系統(tǒng)速率HEPA濾過(guò)測(cè)試房間微粒記數(shù)房間清除率何處進(jìn)行空氣和表面微生物記數(shù)除塵操作何處適用警報(bào)系統(tǒng)生產(chǎn)者應(yīng)確定2次測(cè)試間的最大時(shí)間間隔。應(yīng)考慮經(jīng)受測(cè)試的設(shè)備的類(lèi)型和對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)水平。周期性地對(duì)參數(shù)進(jìn)行重確認(rèn)，比如每年一次。當(dāng)有能夠影響系統(tǒng)表現(xiàn)的變化發(fā)生時(shí)，也需要對(duì)參數(shù)重新確認(rèn)。清潔時(shí)間通常與房間從一個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)化到另一個(gè)狀態(tài)所用的時(shí)間相關(guān)聯(lián)，例如：從休息狀態(tài)轉(zhuǎn)變到操作狀態(tài)，在潔凈區(qū)可作為清潔測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)。因此清潔時(shí)間可以描述為從操作狀態(tài)到休息狀態(tài)的轉(zhuǎn)變時(shí)間。表1重要測(cè)試（僅供參考）持續(xù)性證明測(cè)試表測(cè)試參數(shù)區(qū)域清潔級(jí)別最大時(shí)間間隔測(cè)試程序微粒記數(shù)實(shí)驗(yàn)

27、（清潔驗(yàn)證）所有級(jí)別6個(gè)月進(jìn)行塵埃微粒記數(shù)并打印結(jié)果。印刷物編號(hào)和實(shí)驗(yàn)位置應(yīng)該符合ISO146441附件B。氣體壓力差（用來(lái)清查父叉污染）所有級(jí)別12個(gè)月記錄壓力差數(shù)據(jù)，重要設(shè)備需要每天記錄，最好是不間斷記錄，推薦不同區(qū)域間的壓力差為15Pa,與ISO14644-3附件B5相符氣體流量（檢測(cè)空氣父換率）所有級(jí)別12個(gè)月氣體流動(dòng)文件中分別記錄測(cè)量的氣體進(jìn)入和氣體回流值并計(jì)算空氣交換速率。與ISO14644-3附錄B13相符合氣流速率（檢測(cè)單向流速或密封狀態(tài)）所有級(jí)別12個(gè)月測(cè)量圭寸閉系統(tǒng)的氣流速率和單向流動(dòng)保護(hù)系統(tǒng)。與ISO14644-3附錄B4相符4參考文獻(xiàn)Supplementaryguide

28、linesongoodmanufacturingpracticesforheating,ventilationandair-conditioningsystemsfornon-sterilepharmaceuticaldosageforms.WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Fortiethreport.Geneva,WorldHealthOrganization,2006(WHOTechnicalReportSeries,No.937),Annex2.附錄2制藥用水系統(tǒng)的驗(yàn)證1總則2水系統(tǒng)的啟動(dòng)和試

29、運(yùn)轉(zhuǎn)3確認(rèn)4參考文獻(xiàn)1總則應(yīng)對(duì)所有的水系統(tǒng)進(jìn)行有計(jì)劃的維護(hù)、驗(yàn)證和監(jiān)控。對(duì)水系統(tǒng)的驗(yàn)證至少包括三個(gè)階段：第一階段：調(diào)查階段；第二階段：短期控制階段；第三階段：長(zhǎng)期控制階段。第三階段（通常為一年）的目標(biāo)是證明系統(tǒng)長(zhǎng)期受到良好的控制。取樣可以減少到每周或者每天。驗(yàn)證執(zhí)行和再驗(yàn)證的要求應(yīng)該包含在“水質(zhì)量手冊(cè)”中。2水系統(tǒng)的啟動(dòng)和試運(yùn)轉(zhuǎn)有計(jì)劃、定義明確、成功且備有文件證明的試運(yùn)轉(zhuǎn)是水系統(tǒng)成功驗(yàn)證必不可少的先決條件。試運(yùn)轉(zhuǎn)應(yīng)包括：系統(tǒng)安裝、設(shè)定、控制、回路調(diào)整和記錄所有的試運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)參數(shù)。如果要引用或使用驗(yàn)證工作中的試運(yùn)轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)，試運(yùn)轉(zhuǎn)工作的質(zhì)量和相關(guān)的數(shù)據(jù)文件就必須相適應(yīng)。3確認(rèn)3.1制藥用水（WPU）,

30、純化水（PW）、高純水（HPW）和注射用水（WFI）系統(tǒng)都要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。他們對(duì)質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)有直接影響。驗(yàn)證應(yīng)遵循以下驗(yàn)證的驗(yàn)證協(xié)定：協(xié)定設(shè)計(jì)回顧或者設(shè)計(jì)驗(yàn)證（DQ）、安裝驗(yàn)證（IQ）、運(yùn)行驗(yàn)證（0Q）、性能驗(yàn)證（PQ）.本說(shuō)明不對(duì)常規(guī)的DQ，IQ和OQ三個(gè)階段的驗(yàn)證做出標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范，但注重用于證明WPS系統(tǒng)協(xié)調(diào)和穩(wěn)定可靠的，特定的PQ方法。采用三階段的方法確保系統(tǒng)在長(zhǎng)期工作中的可靠性和高效性。階段1：用2-4周的時(shí)間密切檢測(cè)系統(tǒng)。在此期間系統(tǒng)應(yīng)在無(wú)失敗和反常的連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)。下列步驟應(yīng)該包含在測(cè)試方法中。按計(jì)劃進(jìn)行化學(xué)和微生物測(cè)試水源取樣以檢測(cè)水的質(zhì)量每天在每個(gè)純化步驟后取樣每天在每個(gè)使用點(diǎn)和定義的取樣

31、點(diǎn)取樣制定合適的操作范圍制定并完成操作、清潔、消毒和維護(hù)保養(yǎng)程序。確保水的生產(chǎn)和傳輸達(dá)到要求的質(zhì)量和數(shù)量在操作、維護(hù)、消毒和修理鼓掌的過(guò)程中使用并完善標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）改變臨時(shí)警報(bào)和操作水平制定并完善測(cè)試失敗程序階段2：滿(mǎn)意的完成階段1后，在使用經(jīng)過(guò)完善的SOPs的同時(shí)，用2-4周的時(shí)間進(jìn)一步密切監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。取樣時(shí)間表應(yīng)與階段1大致相同。這個(gè)階段的水可以用來(lái)生產(chǎn)，步驟仍然是：確保運(yùn)轉(zhuǎn)與已建立的范圍相協(xié)調(diào)證明系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)對(duì)水的生產(chǎn)和運(yùn)輸在質(zhì)量和數(shù)量上與SOPs相一致階段3階段3通常在完成階段2以后一年的時(shí)間里進(jìn)行，這個(gè)階段的水可以用來(lái)生產(chǎn)并有如下的目標(biāo)和特點(diǎn)：證明長(zhǎng)期穩(wěn)定的表現(xiàn)確保季節(jié)的變化被考

32、慮近來(lái)基于由階段1、階段2確定的程序，把取樣點(diǎn)、取樣頻率和測(cè)試應(yīng)減少到正常水平參考文獻(xiàn)WHOgoodmanufacturingpractices:waterforpharmaceutiGcaelneuvsae,.WorldHealthOrganization2005(WHOTechnicalReportSeries,No.929),Annex3.附錄3清潔驗(yàn)證1.原則范圍總則清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告4.1清潔驗(yàn)證方案4.2清潔驗(yàn)證報(bào)告人員設(shè)備去污劑微生物取樣9.1通則直接表面取樣（直接方法）漂洗樣品（間接方法）Batchplacebomethod批安慰劑方法分析方法建立可接受限度1.原則GMP的目的

33、是預(yù)防可能的污染和防止起始原料和產(chǎn)品交叉污染。藥品可被很多物質(zhì)污染，例如微生物污染物，早期產(chǎn)品（原料藥和殘余輔料），清潔劑的殘余物，空氣傳播物質(zhì)，例如灰塵和顆粒物，潤(rùn)滑劑及附屬原料，例如消毒劑，和來(lái)自下面的分解物：由于在清潔過(guò)程中使用了強(qiáng)酸和堿洗滌劑而引起了產(chǎn)品殘余物的分解；一清潔過(guò)程中使用的去污劑，酸堿洗滌劑的分解產(chǎn)物。合適的清潔程序可以預(yù)防污染和交叉污染。清潔方法的驗(yàn)證提供了文件證明，已批準(zhǔn)的清潔程序?qū)⑻峁┣鍧嵉脑O(shè)備，符合預(yù)期使用要求。清潔驗(yàn)證的目的是證明設(shè)備可始終如一的生產(chǎn)清潔的產(chǎn)品，存在的去污劑和微生物殘留物在可接受的水平上，防止污染和交叉污染的可能性。非關(guān)鍵清潔不需要清潔驗(yàn)證，例如在

34、同一產(chǎn)品的不同批間的清潔，或者是地板、墻壁、管道外壁。生產(chǎn)多種產(chǎn)品的設(shè)備的清潔驗(yàn)證很重要，在如儀器、清潔衛(wèi)生處理程序和衣服洗燙方面也要執(zhí)行清潔驗(yàn)證。范圍本指南描述了清潔驗(yàn)證的一般方面，而不包括專(zhuān)業(yè)清潔或生物制藥企業(yè)需要除病毒或支原體污染物等的滅活。2.2通常清潔驗(yàn)證適用于關(guān)鍵性的清潔，例如對(duì)直接與藥品和API接觸的表面的清潔?？倓t3.1應(yīng)有詳述對(duì)設(shè)備和裝置清潔過(guò)程的書(shū)面SOPs。要對(duì)清潔程序作驗(yàn)證。制造商應(yīng)設(shè)定一個(gè)清潔方針，并有合適的清潔驗(yàn)證程序，包括：直接與產(chǎn)品接觸的表面；產(chǎn)品變更后清潔（當(dāng)藥物處方變更為另一種完全不同的處方時(shí)）；生產(chǎn)的批之間（當(dāng)一段時(shí)間里生產(chǎn)相同的處方，在不同的日期）加括號(hào)

35、的產(chǎn)品要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。（這種情況經(jīng)常出現(xiàn)在當(dāng)產(chǎn)品含有的原料具有相似的特性（例如溶解度）或者具有不同濃度但原料相同的產(chǎn)品。一種可接受的方法就是首先生產(chǎn)較稀的劑量（沒(méi)必要是最低的劑量），然后再生產(chǎn)最濃的劑量。有時(shí)有些只在活性或輔料上有少許區(qū)別的同類(lèi)藥品）；清潔驗(yàn)證中的生產(chǎn)的批的定期評(píng)估和再驗(yàn)證。清潔程序要至少連續(xù)執(zhí)行三次，并顯示出成功證明了方法已驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告4.1清潔驗(yàn)證方案在清潔驗(yàn)證方案中要對(duì)清潔驗(yàn)證進(jìn)行描述，而這一方案應(yīng)由質(zhì)量保證或質(zhì)量控制部門(mén)正式批準(zhǔn)才可生效。在準(zhǔn)備清潔驗(yàn)證方案中，要考慮一下：一系統(tǒng)的分解；預(yù)清潔；一清潔劑，濃度，溶液體積，水質(zhì)；一流速，壓力和淋洗；一設(shè)備的復(fù)雜性

36、和設(shè)計(jì)；一操作者的培訓(xùn)；一系統(tǒng)大小。4.1.3清潔驗(yàn)證方案應(yīng)包括：驗(yàn)證過(guò)程的目的；負(fù)責(zé)執(zhí)行和批準(zhǔn)驗(yàn)證項(xiàng)目的人；對(duì)所使用的設(shè)備的描述，包括設(shè)備列表，制造，型，序列號(hào)或者其它唯一編號(hào)；生產(chǎn)結(jié)束和清潔程序開(kāi)始間的間隔（間隔可能是驗(yàn)證挑戰(zhàn)研究的一部分）一設(shè)備在清潔前可保持臟狀態(tài)的最長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)該在清潔后使用前刪除；微生物水平（生物負(fù)載）；用于各產(chǎn)品、各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備的清潔程序（在現(xiàn)有SOP中記載的，包括確定任何自動(dòng)操作）；常規(guī)檢測(cè)的所有設(shè)備，例，電子導(dǎo)儀，PH計(jì)和總有機(jī)碳分析儀；連續(xù)執(zhí)行的清潔循環(huán)數(shù)；使用的取樣程序（直接取樣，淋洗取樣，操作監(jiān)測(cè)和取樣地點(diǎn)）及其使用原理；回收率研究的數(shù)據(jù)（應(yīng)確定取樣技術(shù)的

37、回收率的效率）；包括檢測(cè)限度和定量限度的分析方法（專(zhuān)一性和靈敏性）；包含誤差限度和抽樣效率限度的可接受標(biāo)準(zhǔn)（及確定的理由）；清潔劑的選擇應(yīng)該歸檔，并由質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn)，根據(jù)以下幾出來(lái)科學(xué)地證明：一要除去的原料的溶解度；一設(shè)備的設(shè)計(jì)和構(gòu)造，及要清潔的表面物質(zhì)；一清潔劑的安全性；除去和檢測(cè)的熟練性；一最低溫度和清潔劑體積和淋洗液體積；制造商的推薦；再驗(yàn)證要求。對(duì)于相似的產(chǎn)品和工藝沒(méi)有必要逐個(gè)做清潔程序的驗(yàn)證?！白畈顮顩r”的驗(yàn)證研究認(rèn)為是可接受的。對(duì)于涉及“括號(hào)”的需要有一個(gè)已證的驗(yàn)證程序，并附上與選擇的產(chǎn)品、設(shè)備或工藝相關(guān)的關(guān)鍵問(wèn)題。在生產(chǎn)括號(hào)中的產(chǎn)品時(shí)，要考慮產(chǎn)品和設(shè)備的類(lèi)型。括號(hào)中的產(chǎn)品只有當(dāng)與相

38、關(guān)的在性狀或特性方面相似時(shí)并且可以使用相同設(shè)備生產(chǎn)時(shí)才可以。這些產(chǎn)品中都可應(yīng)用這些相同的清潔程序。當(dāng)選擇一個(gè)代表性的產(chǎn)品，那么它就應(yīng)該是最難清洗的。只有當(dāng)括號(hào)中的設(shè)備是相似的設(shè)備或具有不同型號(hào)的相同設(shè)備（例，300-1,500-1和1000-1）就應(yīng)該做清潔驗(yàn)證方案。另一種方法就是分別驗(yàn)證最小和最大型號(hào)的設(shè)備。4.2清潔驗(yàn)證報(bào)告要有相關(guān)清潔記錄（由操作者簽字，由生產(chǎn)者檢查，由質(zhì)量保證復(fù)查）和源數(shù)據(jù)（原始結(jié)果）。清潔驗(yàn)證的結(jié)果要呈現(xiàn)在陳述結(jié)果和結(jié)論的清潔驗(yàn)證報(bào)告中。5人員應(yīng)對(duì)日常執(zhí)行清潔的人員或操作者進(jìn)行培訓(xùn)，并且對(duì)其進(jìn)行有效的監(jiān)督。6設(shè)備通常只有直接與藥品接觸的設(shè)備表面的清潔程序需要進(jìn)行驗(yàn)證。

39、同時(shí)要考慮產(chǎn)品或任何原料可能移動(dòng)到的設(shè)備部分。關(guān)鍵區(qū)域要進(jìn)行鑒別（不同于清潔方法，有時(shí)是在涉及辦自動(dòng)或全自動(dòng)的就地清洗系統(tǒng)的大型系統(tǒng)中。專(zhuān)用設(shè)備應(yīng)該用于那些產(chǎn)品很難清洗，設(shè)備很難清洗，或產(chǎn)品具有高安全風(fēng)險(xiǎn)，利用已驗(yàn)證的清潔程序不可能達(dá)到所需的清潔認(rèn)可限度。理想的話(huà)，清潔一種設(shè)備或系統(tǒng)應(yīng)該有一個(gè)程序。這將取決于正在生產(chǎn)的產(chǎn)品，是否是在相同產(chǎn)品的批之間進(jìn)行清潔還是在不同產(chǎn)品的批之間進(jìn)行清潔。設(shè)備的設(shè)計(jì)可能會(huì)影響清潔過(guò)程的效率。當(dāng)準(zhǔn)備清潔驗(yàn)證方案時(shí)要考慮到設(shè)備的設(shè)計(jì)，例如V-攪拌器，輸送泵或填充輸送管。7去污劑使用的去污劑應(yīng)該方便清潔過(guò)程并且容易除去。要避免使用易殘留的去污劑，例如陽(yáng)離子去污劑，極易

40、吸附在玻璃瓶上并且很難除去。藥品制造商要了解去污劑的成分，并證明在沖洗過(guò)程中可除去。應(yīng)該確定清潔后去污劑殘留的認(rèn)可限度。當(dāng)驗(yàn)證清潔程序時(shí)要考慮去污劑分解的可能性。去污劑由質(zhì)量控制來(lái)釋放，并應(yīng)該符合當(dāng)?shù)厥称窐?biāo)準(zhǔn)或法規(guī)。8微生物需要考慮的問(wèn)題有預(yù)防微生物生長(zhǎng)和除污染物的措施。文件證明日常清潔和設(shè)備貯存不會(huì)引起微生物增殖。清潔前未清潔設(shè)備儲(chǔ)存的周期和時(shí)間，及從清潔到設(shè)備再使用之間的時(shí)間都應(yīng)作為清潔程序驗(yàn)證的一部分。清潔后設(shè)備應(yīng)該儲(chǔ)存在干燥條件下，并且設(shè)備上不允許殘留水。通過(guò)適當(dāng)?shù)那鍧嵑秃线m的設(shè)備貯存來(lái)對(duì)生物負(fù)載的控制是很重要的，可以確保隨后的滅菌或清潔衛(wèi)生處理程序可達(dá)到無(wú)菌的必要保證，和在無(wú)菌加工中

41、熱原的控制。設(shè)備滅菌過(guò)程可能不能顯著滅活或除去熱原。9抽樣9.1總則通常設(shè)備應(yīng)該使用完就立即清潔。這對(duì)于外用藥品、混懸劑和大體機(jī)制劑的操作極其重要，殘液干燥會(huì)直接影響清潔程序的效率。由兩種抽樣方法認(rèn)為是可接受的。分別是直接表面抽樣和淋洗抽樣。一般這兩種方法結(jié)合起來(lái)是最理想的。在清潔和操作前或過(guò)程中不能重新取樣，只在很少時(shí)候是可別接受的。不變的再檢驗(yàn)和再抽樣顯示出清潔過(guò)程沒(méi)驗(yàn)證，因?yàn)檫@些再檢測(cè)證明了由于無(wú)效清潔過(guò)程而導(dǎo)致不可接受的殘留和污染物的存在。直接表面抽樣（直接方法）注意：這種抽樣方法是最普遍的使用方法，并且涉及在探針（指的是“拭子”）末端有一個(gè)惰性物質(zhì)（例脫脂棉），在表面系統(tǒng)的擦拭。使用

42、的抽樣物質(zhì)的類(lèi)型和它對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的潛在影響是很重要的，因?yàn)槌闃游镔|(zhì)可能會(huì)干擾檢測(cè)。（例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)拭子上的粘合劑干擾樣品分析）需要考慮的因素包括拭子供應(yīng)商，擦拭的區(qū)域，使用的拭子數(shù)，拭子是干的或是濕的，拭子處理和擦拭技術(shù)。抽樣的位置要考慮到設(shè)備的組成（例，玻璃或鋼）和位置（例，葉片，管壁或配件）。也要考慮最差狀況位置。方案中應(yīng)該辨別抽樣位置。關(guān)鍵區(qū)域，例如最難清潔的地方，應(yīng)標(biāo)示，尤其是較大的應(yīng)用半自動(dòng)或全自動(dòng)就地清潔系統(tǒng)。使用的抽樣工具和溶劑應(yīng)該適合工作。9.3淋洗抽樣（間接方法）注意：可對(duì)大面積、難達(dá)到的系統(tǒng)或不能拆卸的部分進(jìn)行取樣。淋洗樣品應(yīng)該提供細(xì)節(jié)證明清潔的有效性，設(shè)備部分的可及性可以預(yù)

43、防直接表面抽樣，對(duì)檢查清潔試劑（例去污劑）殘留也是有幫助的。淋洗抽樣應(yīng)該與其它抽樣方法相結(jié)合，例如表面抽樣。9.3.2應(yīng)該證明樣品被精確回收。例如，回收率80%是好，50%是合理，50%是可疑的。9.4批對(duì)照劑方法注意：這種方法是依據(jù)用于檢查以前產(chǎn)品的遺留的對(duì)照劑批的生產(chǎn)。這是花錢(qián)的并且辛苦的過(guò)程。很難保證設(shè)備表面的污染物都被除去。另外，如果污染物或殘留物顆粒很大，那么在對(duì)照劑批中則不能均一的將它們除去。批對(duì)照劑方法應(yīng)該與淋洗和/或表面抽樣方法相結(jié)合使用。生產(chǎn)過(guò)程始末都要進(jìn)行抽樣。在這些樣品應(yīng)該可以找到以前的產(chǎn)品（注意：檢測(cè)的敏感性會(huì)由于稀釋的污染而大大降低）10分析方法在執(zhí)行清潔驗(yàn)證之前要對(duì)

44、分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)該選擇可以敏感檢測(cè)到針對(duì)檢測(cè)物質(zhì)的殘留或污染物的方法。分析方法的驗(yàn)證應(yīng)包括：精密度，線(xiàn)性和選擇性(如果是特異性分析物，那么后者則被定為指標(biāo));一檢出限度；檢測(cè)限；回收率，通過(guò)摻假分析物；重復(fù)性。每種分析方法的檢出限度應(yīng)該十分敏感的檢測(cè)出已制定的殘留或污染物的認(rèn)可水平。使用敏感和特異性的合適方法，可能包括色譜方法(例高壓液相色譜法(HPLC),氣象色譜法(GC),高壓薄層色譜法(HPTLC)。其它方法包括(單獨(dú)或相結(jié)合使用)總有機(jī)碳量(TOC)測(cè)量，pH，或傳導(dǎo)率；紫外(UV)光譜法；酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)。11建立認(rèn)可限度注意：不能保證污染物的均勻分布。樣品中污染

45、物水平已建立的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是實(shí)用的，可達(dá)到的并且能證實(shí)的。確定的殘留限度的原理應(yīng)該是符合邏輯的，并且以相關(guān)物質(zhì)的了解為基礎(chǔ)。每種情況應(yīng)該逐個(gè)評(píng)估。制定限度的方式應(yīng)該仔細(xì)考慮。在制定殘余限度時(shí)，不僅集中在主要反應(yīng)物上，因?yàn)槠渌瘜W(xué)變異物可能更難除去。如果必要，除了化學(xué)分析還應(yīng)該利用薄層色譜法來(lái)進(jìn)行篩選。不應(yīng)該有來(lái)自以前產(chǎn)品，來(lái)自副產(chǎn)物和降解物，或來(lái)自清潔過(guò)程本身(例去污劑或溶劑)的殘余物。制定限度方法可以：是產(chǎn)品特異性；將產(chǎn)品分成各屬性，并選擇最差狀況產(chǎn)品；根據(jù)危險(xiǎn)度將產(chǎn)品分組，例如極易溶產(chǎn)品，具有相似效價(jià)產(chǎn)品，巨毒或很難檢測(cè)的產(chǎn)品；根據(jù)生理學(xué)反應(yīng)，對(duì)不同劑型使用不同安全系數(shù)(這種方法對(duì)于具有生

46、物活性的原料很重要)。11.6在隨后產(chǎn)品中可能用濃度表示為限度（ppm），每表面積的限度（mcg/cm2），或者在清洗水中用ppm。應(yīng)該制定靈敏的分析方法來(lái)確保設(shè)定合理的限度。產(chǎn)品殘留物的遺留的選擇限度的原理應(yīng)該符合確定的標(biāo)準(zhǔn)。三個(gè)較常用的標(biāo)準(zhǔn)：目測(cè)清潔（清潔后在設(shè)備上不能有可見(jiàn)的殘留物）。利用摻加示蹤跡研究來(lái)確定可見(jiàn)的活性成分的濃度。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于高效能，低劑量的藥物不適用。一種產(chǎn)品出現(xiàn)在另一產(chǎn)品中的量小于1Oppm（根據(jù)原料中重金屬標(biāo)準(zhǔn)）；一種產(chǎn)品出現(xiàn)在隨后產(chǎn)品的最大日劑量中的量小于其日常治療劑量的O.1%。應(yīng)該使用三個(gè)選項(xiàng)中最嚴(yán)格的。某些引起過(guò)敏癥的成分（例：青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)）和高效價(jià)

47、原料（例避孕類(lèi)固醇，烈性類(lèi)固醇和細(xì)胞毒素）利用最有效的分析方法也不能檢測(cè)到。（事實(shí)上這意味著生產(chǎn)和加工這類(lèi)產(chǎn)品時(shí)應(yīng)該使用專(zhuān)用生產(chǎn)設(shè)施）123456781234附錄7非無(wú)菌工藝驗(yàn)證原則范圍總則前驗(yàn)證同步驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證再驗(yàn)證更改控制原則工藝驗(yàn)證提供文件證明該工藝是可靠的并且可以重復(fù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。計(jì)劃、組織和執(zhí)行工藝驗(yàn)證的原則與確認(rèn)的原則是相似的。應(yīng)該與工藝驗(yàn)證方案相一致，收集數(shù)據(jù)，并且與預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)比較，并在工藝驗(yàn)證報(bào)告中有所反應(yīng)。范圍這些指導(dǎo)方針描述了非無(wú)菌成品生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證的一般方面。一般工藝驗(yàn)證應(yīng)該至少包括藥品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵步驟和參數(shù)（對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的步驟和參數(shù)）?？倓t工藝驗(yàn)證的方針和方法應(yīng)該歸檔，例如驗(yàn)證總計(jì)劃，并且應(yīng)該包括關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)。一般只有當(dāng)支持系統(tǒng)和設(shè)備確認(rèn)完成后才能開(kāi)始工藝驗(yàn)證。在一些例子中，工藝驗(yàn)證可以和性能確認(rèn)同時(shí)開(kāi)展。工藝驗(yàn)證一般應(yīng)該在預(yù)售產(chǎn)品生產(chǎn)之前完成（前驗(yàn)證）。常規(guī)生產(chǎn)期間的工藝驗(yàn)證也是可接受的（同步驗(yàn)證）。前驗(yàn)證在藥品研制過(guò)程中應(yīng)確定可能會(huì)影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵因素或參數(shù)。為了達(dá)到這一目的，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)該分成一個(gè)個(gè)單獨(dú)的步驟，每個(gè)步驟都應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估（根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或理論思考）。這些因素的關(guān)鍵程度應(yīng)該通過(guò)“最差狀況”挑