2015年1月31日《藥物化學(xué)》簡(jiǎn)答題

1、為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類(lèi)抗腫瘤藥物的毒性?。看穑涵h(huán)磷酰胺是利用潛效化原理設(shè)計(jì)出來(lái)的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷酰基，降低了氮原子的親核性，因此在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)效。進(jìn)入體內(nèi)后，由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶的不同，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同。在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無(wú)毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經(jīng)非酶促反應(yīng)B-消除（逆Michael加成反應(yīng)）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者經(jīng)非酶水解生成去甲氮芥，這三個(gè)代謝產(chǎn)物都是較強(qiáng)的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對(duì)正常組織的影響較小，其毒性比其他氮芥類(lèi)藥物小。2.6-APA發(fā)現(xiàn)的意義？磺胺類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)的意義？磺胺類(lèi)

2、藥物及抗菌增效劑的作用機(jī)制？簡(jiǎn)述代謝拮抗原理（抗代謝作用）。答：所謂代謝拮抗就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競(jìng)爭(zhēng)性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。例如：尿嘧啶是體內(nèi)正常的嘧啶堿基，其摻入腫瘤組織的速度比其它嘧啶快，利用生物電子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氫原子，得到氟尿嘧啶。由于氟尿嘧啶和尿嘧啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，在代謝過(guò)程中能在分子水6平.什代替么正是常先代導(dǎo)謝化物合尿物嘧？啶，抑制了胸腺嘧啶合成酶，從而干擾了DNA的合成，

3、導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。答：先導(dǎo)化合物（LeadCompound）是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的具有一定活性的化合物。即可以用來(lái)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的藥物。亦稱(chēng)模型化合物。簡(jiǎn)稱(chēng)先導(dǎo)物，又稱(chēng)原型物，是通過(guò)各種途徑得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起7始.什點(diǎn)。么先是導(dǎo)藥化物合的物化的學(xué)發(fā)結(jié)現(xiàn)有構(gòu)多改種造途？徑什和么方是法。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾？答：化學(xué)結(jié)構(gòu)改造利用各種化學(xué)原理，將藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)加以衍化或顯著改變，以尋求新藥的方法。8化.藥學(xué)結(jié)物構(gòu)化修學(xué)飾結(jié)構(gòu)修保飾持的藥物目的的基（本前結(jié)藥構(gòu)作，用僅在）某是些什功么能？基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變答：改善藥物的吸收性、

4、延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間、提高藥物的選擇性、提高藥物的穩(wěn)定性、提何謂物的體水藥溶性？何謂母藥藥的刺激性、消除藥物的的不良味覺(jué)、發(fā)揮藥物的配伍作用答:如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒(méi)有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過(guò)酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，稱(chēng)原來(lái)的藥物為母體藥物，修飾后得到的化合物為前體藥物簡(jiǎn)稱(chēng)前藥。又稱(chēng)為藥物潛伏化。1包0括.簡(jiǎn)載述體前前藥藥原和生理物。前體答：藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物常無(wú)生物活性，給藥后，可在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的作用以轉(zhuǎn)化為原來(lái)的化合物：某些在體外無(wú)活性或活性較低的藥物，在體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化成有活性或活性較大的藥物而起治療作用。該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后起作

5、用的形式，采用這種方法來(lái)改進(jìn)藥物缺點(diǎn)以獲得更好藥效的理論何謂硬藥、軟藥？答：硬藥是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，但該化合物不發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生不必要的毒性代謝產(chǎn)物，以增加藥物的活性。由于硬藥不能發(fā)生代謝失活，因此很難從生物體內(nèi)消除。軟藥是本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物。何謂生物電子等排體？答：（1）經(jīng)典的生物電子等排體：具有相同總數(shù)“外層電子”（同價(jià)）原子或原子團(tuán)。是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)。從周期表中第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)與其鄰近的較高族元素相似，互

6、為電子等排體。一價(jià)電子等排體：鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、0、S二價(jià)電子等排體：R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R三價(jià)電子等排體：-N=、-CH=四價(jià)電子等排體：=C=、=N=、=P=（2）非經(jīng)典的生物電子等排體：體積、電負(fù)性和立體化學(xué)等相近似的原子或原子團(tuán)。一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同樣可產(chǎn)生相似或拮抗的活性。最常見(jiàn)的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基團(tuán)：-CH=CH-、-S-、-0-、-NH-、-CH2-（2）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代：苯環(huán)、吡啶、噻吩、呋喃、羧基、磺酸基、磺酰胺基等名詞解釋?zhuān)簶?gòu)效關(guān)系(structure-acti

7、vityrelationship,SAR)：在同一基本結(jié)構(gòu)的一系列藥物中，藥物結(jié)構(gòu)的變化，引起藥物活性的變化的規(guī)律稱(chēng)該類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系。其研究對(duì)揭示該類(lèi)藥物的作用機(jī)制、尋找新藥等有重要意義。生物電子等排體(bioisosteres)：是指外層電子數(shù)目相等或排列相似，且具有類(lèi)似物理化學(xué)性質(zhì)，因而能夠產(chǎn)生相似或相反生物活性的一組原子或基團(tuán)。先導(dǎo)化合物(leadcompound)：簡(jiǎn)稱(chēng)先導(dǎo)物，是通過(guò)各種途徑和手段得到的具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，用于進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造和修飾，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。前體藥物(prodrug)：將一個(gè)藥物分子經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后，使其在體外活性較小或無(wú)活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)

8、酶或非酶作用，釋放出原藥物分子發(fā)揮作用，這種結(jié)構(gòu)修飾后的藥物稱(chēng)作前體藥物，簡(jiǎn)稱(chēng)前藥。拼合原理(principleofhybridization)：把兩個(gè)具有生物活性的化合物利用共價(jià)鍵連接起來(lái)，待進(jìn)入體內(nèi)后緩慢水解成原來(lái)的兩個(gè)化合物，以協(xié)同加強(qiáng)藥效，降低毒副作用。分類(lèi)簡(jiǎn)答題：生物烷化劑(biologicalalkylatingagent)的分類(lèi)及代表藥?答：1、氮芥類(lèi)鹽酸氮芥、苯丁酸氮芥、氨基酸氮芥；2、乙撐亞胺類(lèi)塞替派；3、亞硝基脲類(lèi)卡莫司丁4、甲磺酸酯及多元醇類(lèi)白消安；5、金屬鉑類(lèi)配合物順鉑。非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型及其代表藥?答：1、吡唑酮類(lèi)2、吲哚乙酸類(lèi)3、鄰氨基苯甲酸類(lèi)4、1,2-苯并噻

9、嗪類(lèi)5、苯乙酸類(lèi)6、芳基丙酸類(lèi)羥布宗；吲哚美辛；甲芬那酸；吡羅昔康；雙氯芬酸鈉；布洛芬、萘普生。組胺H受體拮抗劑分類(lèi)及其代表藥物?答：1、乙二胺類(lèi)曲吡那敏；2、哌嗪類(lèi)鹽酸西替利嗪；3、氨基醚類(lèi)苯海拉明；4、丙胺類(lèi)馬來(lái)酸氯苯那敏5、哌啶類(lèi)阿司咪唑；6、三環(huán)類(lèi)鹽酸賽庚啶。26、為什么說(shuō)“藥物化學(xué)”是藥學(xué)領(lǐng)域的帶頭學(xué)科？答：“藥物化學(xué)”是一門(mén)歷史悠久的經(jīng)典科學(xué)，他的研究?jī)?nèi)容既包括著化學(xué)，又涉及生命學(xué)科，它既要研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、與此相聯(lián)系的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性狀，同時(shí)又要了解藥物進(jìn)入體內(nèi)后的生物效應(yīng)、毒副作用及藥物進(jìn)入體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化等化學(xué)-生物學(xué)內(nèi)容。最重要的是，“藥物化學(xué)”是藥學(xué)及其它學(xué)科的物

10、質(zhì)基礎(chǔ)，只有藥物化學(xué)發(fā)現(xiàn)或發(fā)明了新的具有生物活性的物質(zhì)，才能進(jìn)行藥理、藥動(dòng)學(xué)及藥劑學(xué)等的研究。所以說(shuō)，藥物化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域中的帶頭學(xué)科。27、藥物的化學(xué)命名能否把英文化學(xué)名直譯過(guò)來(lái)？為什么？答：不能。因?yàn)橛⒄Z(yǔ)基團(tuán)的排列次序是按字母順序排列的，而中文化學(xué)名母核前的基團(tuán)次序應(yīng)按立體化學(xué)中的次序規(guī)則進(jìn)行命名，小的原子或基團(tuán)在先，大的在后。28、為什么說(shuō)抗生素的發(fā)現(xiàn)是個(gè)劃時(shí)代的成就？答：抗生素的價(jià)值是不可估量的，尤其是把這種全新的發(fā)現(xiàn)逐漸發(fā)展成為一種能夠大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品，能具有實(shí)用價(jià)值并開(kāi)拓出抗生素類(lèi)藥物一套完善的體系研究生產(chǎn)方法,確實(shí)是一個(gè)劃時(shí)代的成就。29、簡(jiǎn)述現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)與研究的內(nèi)容。答：從分子水

11、平上揭示藥物及具有生理活性物質(zhì)的作用機(jī)制，闡明藥物與受體的相互作用，探討藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系，研究藥物及生理活性物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布及代謝過(guò)程。30、簡(jiǎn)述藥物的分類(lèi)。答：藥物可分為天然藥物、半合成藥物、合成藥物及基因工程藥物四大類(lèi)，其中，天然藥物又可分為植物藥、抗生素和生化藥物。31、“優(yōu)降糖”作為藥物的商品名是否合宜？答：“優(yōu)降糖”是藥物格列本脲的俗名。但該名稱(chēng)暗示了藥物的降血糖療效，會(huì)導(dǎo)致醫(yī)生和患者的聯(lián)想，不符合相關(guān)法規(guī)，故是不合宜的。46、巴比妥類(lèi)藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的氫時(shí)，當(dāng)兩個(gè)取代基大小不同時(shí)，一般應(yīng)先引入大基團(tuán)，還是小基團(tuán)？為什么？答：當(dāng)引入的

12、兩個(gè)烴基不同時(shí)，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團(tuán)。這是因?yàn)?，?dāng)引入一個(gè)大基團(tuán)后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個(gè)基團(tuán)，成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時(shí)當(dāng)引入一個(gè)大基團(tuán)后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。47、巴比妥藥物具有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？答：呈弱酸性，巴比妥類(lèi)藥物因能形成內(nèi)酰亞氨醇一內(nèi)酰胺互變異構(gòu)，故呈弱酸性。水解性，巴比妥類(lèi)藥物因含環(huán)酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液，不夠穩(wěn)定，甚至在吸濕情況下，也能水解。與銀鹽的反應(yīng)，這類(lèi)藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，繼而則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。與銅吡啶試液的反應(yīng)，這類(lèi)藥物分

13、子中含有-C0NHC0NHC0-的結(jié)構(gòu)，能與重金屬形成不溶性的絡(luò)合物，可供鑒別。48、為什么巴比妥C5位次甲基上的兩個(gè)氫原子必須全被取代，才有鎮(zhèn)靜催眠作用？答：未解離的巴比妥類(lèi)藥物分子較其離子易于透過(guò)細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值較小，酸性較強(qiáng)，在生理pH時(shí)，幾乎全部解離，均無(wú)療效。如5位上引入兩個(gè)基團(tuán)，生成的5,5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH時(shí)，未解離的藥物分子比例較大，這些分子能透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。49、如何用化學(xué)方法區(qū)別嗎啡和可待因？答：利用兩者還原性的差的差別可區(qū)別。區(qū)別方法是將樣品分別溶于稀硫酸，加入碘化鉀溶液，由于嗎啡的還原性，

14、析出游離碘呈棕色，再加氨水，則顏色轉(zhuǎn)深，幾乎呈黑色?？纱驘o(wú)此反應(yīng)。50、合成類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的按結(jié)構(gòu)可以分成幾類(lèi)？這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型不同，但為什么都具有類(lèi)似嗎啡的作用？答：合成類(lèi)鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)可分為：哌啶類(lèi)、氨基酮類(lèi)和苯嗎喃類(lèi)。它們雖然無(wú)嗎啡的五環(huán)的結(jié)構(gòu)，但都具嗎啡鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)，即:(1)分子中具有一平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。(2)有一個(gè)堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面。(3)含有哌啶或類(lèi)似哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方。故合成類(lèi)鎮(zhèn)痛藥能具有類(lèi)似嗎啡的作用。51、根據(jù)嗎啡與可待因的結(jié)構(gòu)，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應(yīng)，而可待因不反應(yīng)，

15、以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又可以與三氯化鐵發(fā)生顯色反應(yīng)的原因？答：從結(jié)構(gòu)可以看出：?jiǎn)岱确肿又写嬖诜恿u基，而可待因分子中的酚羥基已轉(zhuǎn)化為醚鍵。因?yàn)榉涌膳c中性三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色，而醚在同樣條件下卻不反應(yīng)。但醚在濃硫酸存在下，加熱，醚鍵可斷裂重新生成酚羥基，生成的酚羥基可與三氯化鐵反應(yīng)顯藍(lán)紫色。2-52、試說(shuō)明異戊巴比妥的化學(xué)命名。答：異戊巴比妥的化學(xué)命名采用芳雜環(huán)嘧啶作母體。按照命名規(guī)則，應(yīng)把最能表明結(jié)構(gòu)性質(zhì)的官能團(tuán)酮基放在母體上。為了表示酮基(=0)的結(jié)構(gòu)，在環(huán)上碳2,4,6均應(yīng)有連接兩個(gè)鍵的位置，故采用添加氫(AddedHydrogen)的表示方法。所謂添加氫，實(shí)際上是在原母核上增加一對(duì)

16、氫(即減少一個(gè)雙鍵)，表示方法是在結(jié)構(gòu)特征位置的鄰位用帶括號(hào)的H表示。本例的結(jié)構(gòu)特征為酮基，因有三個(gè)，即表示為2,4,6-(lH,3H,5H)嘧啶三酮。2,4,6是三個(gè)酮基的位置，1,3,5是酮基的鄰位。該環(huán)的編號(hào)依雜環(huán)的編號(hào)，使雜原子最小，則第五位為兩個(gè)取代基的位置，取代基從小排到大，故命名為5-乙基-5(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮。2-53、試說(shuō)明地西泮的化學(xué)命名。答：含稠環(huán)的化合物，在命名時(shí)應(yīng)選具有最多累計(jì)雙鍵的環(huán)系作母體，再把最能表明結(jié)構(gòu)性質(zhì)的官能團(tuán)放在母體上。地西泮的母體為苯并二氮雜卓，計(jì)有5個(gè)雙鍵，環(huán)上還有一個(gè)飽和位置。應(yīng)用額外氫(IndicatedHy

17、drogen指示氫)表示飽和位置，以避免出現(xiàn)歧義。表示的方法為位置上加H,這樣來(lái)區(qū)別可能的異構(gòu)體。此外地西泮的母環(huán)上只有4個(gè)雙鍵，除用額外氫表示的一個(gè)外，還有兩個(gè)飽和位置采用加氫碳原子來(lái)表示。根據(jù)命名原則，優(yōu)先用額外氫表示結(jié)構(gòu)特征的位置，在本例中為2位酮基的位置，其余兩個(gè)飽和位置1、3位用氫(化)表示。2-54、試分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。答：鎮(zhèn)靜催眠藥在上個(gè)世紀(jì)60年代前，主要使用巴比妥類(lèi)藥物，因其有成癮性、耐受性和蓄積中毒，在60年代苯并氮卓類(lèi)藥物問(wèn)世后，使用開(kāi)始減少。苯并氮革類(lèi)藥物比巴比妥類(lèi)的選擇性高、安全范圍大，對(duì)呼吸抑制小，在60年代后逐漸占主導(dǎo)。唑吡坦的作用類(lèi)似

18、苯并氮卓，但可選擇性的與苯并氮卓31型受體結(jié)合，具有強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，沒(méi)有肌肉松弛和抗驚厥作用，不會(huì)引起反跳和戒斷綜合癥，被濫用的可能性比苯并氮卓小，故問(wèn)世后使用人群迅速增大。2-55、請(qǐng)敘述說(shuō)鹵加比(pragabide)作為前藥的意義。答：鹵加比在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成Y氨基丁酰胺，成GABA(y一氨基丁酸)受體的激動(dòng)劑，對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)有良好的治療效果。由于Y氨基丁酰胺的極性太大，直接作為藥物使用，因不能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，即不能達(dá)到作用部位，起到藥物的作用。為此作成希夫堿前藥，使極性減小，可以進(jìn)入血腦屏。56、試分析選擇性的5-HT重?cái)z取抑制劑類(lèi)藥物并無(wú)相似結(jié)構(gòu)的原因。答：一般與特定的受體結(jié)合

19、或與酶結(jié)合的藥物，因需與受體和酶在空間上適應(yīng)，在典型效應(yīng)上互補(bǔ)，同類(lèi)藥物大都有一些共同的結(jié)構(gòu)。但重?cái)z取抑制劑不需與受體或酶結(jié)合，有多個(gè)作用環(huán)節(jié)的可能：如阻礙吸收的路徑，或與5-羥色胺復(fù)合，影響吸收這在藥物結(jié)構(gòu)上無(wú)特異性要求。故該類(lèi)藥無(wú)相似性要求。71、合成M受體激動(dòng)劑和拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有哪些異同點(diǎn)？答：相同點(diǎn)：合成M膽堿受體激動(dòng)劑與大部分合成M膽堿受體拮抗劑都具有與乙酰膽堿相似的氨基部分和酯基部分；這兩部分相隔2個(gè)碳的長(zhǎng)度為最好。不同點(diǎn)：在這個(gè)乙基橋上，激動(dòng)劑可有甲基取代，拮抗劑通常無(wú)取代；酯基的?；糠郑?dòng)劑應(yīng)為較小的乙?；虬奔柞；卓箘﹦t為較大的碳環(huán)、芳環(huán)或雜環(huán)；氨基部分，激動(dòng)劑為

20、季銨離子，拮抗劑可為季銨離子或叔胺；大部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯基的酰基a碳上帶有羥基，激動(dòng)劑沒(méi)有；一部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯鍵可被-0-代替或去掉，激動(dòng)劑不行?？傊?，合成M膽堿受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)專(zhuān)屬性要大大高于拮抗劑。72、敘述從生物堿類(lèi)肌松藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)出發(fā)，尋找毒性較低的異喹啉類(lèi)N受體拮抗劑的設(shè)計(jì)思路。答：生物堿類(lèi)肌松藥具有非去極化型肌松藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，即雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季銨氮原子相隔1012個(gè)原子，季銨氮原子上有較大取代基團(tuán)，另外多數(shù)還都含有芐基四氫異喹啉的結(jié)構(gòu)。以此結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)人們從加速藥物代謝的角度，設(shè)計(jì)合成了苯磺阿曲庫(kù)銨(AtracuriumBesylate)為代表的一系列異喹啉類(lèi)

21、神經(jīng)肌肉阻斷劑。AtracuriumBesilate具有分子內(nèi)對(duì)稱(chēng)的雙季銨結(jié)構(gòu)，在其季銨氮原子的B位上有吸電子基團(tuán)取代，使其在體內(nèi)生理?xiàng)l件下可以發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)，以及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)，迅速代謝為無(wú)活性的代謝物，避免了對(duì)肝、腎酶催化代謝的依賴(lài)性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷一一蓄積中毒問(wèn)題。在體內(nèi)生理?xiàng)l件下Hofmann消除反應(yīng)可簡(jiǎn)示如下：X=H：pH12-14,100C*HhO+XCH=CH2+NRs或冥二吸電孑基團(tuán):pH7.4,37-CHofiiiann消除:反應(yīng)機(jī)理73、結(jié)構(gòu)如下的化合物將具有什么臨床用途和可能的不良反應(yīng)？若將氮上取代的甲基換成異

22、丙基，又將如何？答：氮上取代基的變化主要影響擬腎上腺素藥物對(duì)a受體和B受體作用的選擇性。當(dāng)?shù)霞谆〈鷷r(shí)，即腎上腺素，對(duì)a受體和B受體均有激動(dòng)作用，作用廣泛而復(fù)雜，當(dāng)某種作用成為治療作用時(shí)，其他作用就可能成為輔助作用或毒副作用。腎上腺素具有興奮心臟，使心收縮力加強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加，收縮血管，升高血壓，舒張支氣管平滑肌等主要作用。臨床主要用于過(guò)敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。不良反應(yīng)一般有心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。將甲基換作異丙基即為異丙腎上腺素，為非選擇性B受體激動(dòng)劑，對(duì)a受體幾無(wú)作用，對(duì)心臟的B1受體和血管、支氣管、胃腸道等平滑肌的B2受體均有激動(dòng)作用。臨床用于支氣管

23、哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、休克、心搏驟停。常見(jiàn)不良反應(yīng)有心悸、頭痛、皮膚潮紅等。74、苯乙醇胺類(lèi)腎上腺素受體激動(dòng)劑的碳是手性碳原子，其R構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于S構(gòu)型體，試解釋之。答：苯乙醇胺類(lèi)與腎上腺素受體相互結(jié)合時(shí)，通過(guò)其分子中的氨基、苯環(huán)及其上酚羥基、B羥基三個(gè)部分與受體發(fā)生三點(diǎn)結(jié)合。這三個(gè)部分的空間相對(duì)位置能否與受體匹配，對(duì)藥物作用強(qiáng)度影響很大。只有B碳是R構(gòu)型的異構(gòu)體可滿(mǎn)足受體的空間要求，實(shí)現(xiàn)上述三點(diǎn)結(jié)合，而其S構(gòu)型異構(gòu)體因其B羥基的位置發(fā)生改變，與受體只能有兩點(diǎn)結(jié)合，即氨基、苯環(huán)及其上酚羥基，因而對(duì)受體的激動(dòng)作用較弱。75、經(jīng)典叫受體拮抗劑有何突出的不良反應(yīng)？為什么？第二代叫受體拮抗劑如

24、何克服這一缺點(diǎn)？答：經(jīng)典H1-受體拮抗劑最突出的毒副反應(yīng)是中樞抑制作用，可引起明顯的鎮(zhèn)靜、嗜睡。產(chǎn)生這種作用的機(jī)制尚不十分清楚，有人認(rèn)為這些藥物易通過(guò)血腦屏障，并與腦內(nèi)H1受體有高度親和力，由此拮抗腦內(nèi)的內(nèi)源性組胺引起的覺(jué)醒反應(yīng)而致中樞抑制。第二代H1受體拮抗劑通過(guò)限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)外周H1受體的選擇性來(lái)發(fā)展新型非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。如AcriVastine和Cetirizine就是通過(guò)引入極性或易電離基團(tuán)使藥物難以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Mizolastine、Clemastine和Loratadine則是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。76、經(jīng)典受體拮抗

25、劑的幾種結(jié)構(gòu)類(lèi)型具有一定的聯(lián)系。試分析由乙二胺類(lèi)到氨基醚類(lèi)、丙胺類(lèi)、三環(huán)類(lèi)、哌嗪類(lèi)的結(jié)構(gòu)變化。答：若以ArCH2(Ar)NCH2CH2NRR表示乙二胺類(lèi)的基本結(jié)構(gòu)，則其ArCH2(Ar)N部分用Ar(Ar)CH0代替就成為氨基醚類(lèi)；用Ar(Ar)CH代替就成為丙胺類(lèi)，或?qū)被杨?lèi)中的一0去掉，也成為丙胺類(lèi)；將乙二胺類(lèi)、氨基醚類(lèi)、丙胺類(lèi)各自結(jié)構(gòu)中同原子上的兩個(gè)芳環(huán)Ar(Ar)的鄰位通過(guò)一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子相互連接，即構(gòu)成三環(huán)類(lèi);用Ar(ArCHN代替乙二胺類(lèi)的ArCH2(ArN一，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類(lèi)。3-77、從procaine的結(jié)構(gòu)分析其化學(xué)穩(wěn)定性，說(shuō)明配制注射液時(shí)

26、的注意事項(xiàng)及藥典規(guī)定雜質(zhì)檢査的原因。答：Procaine的化學(xué)穩(wěn)定性較低，原因有二。其一，結(jié)構(gòu)中含有酯基，易被水解失活，酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解，溫度升高也加速水解。其二，結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基，易被氧化變色，PH即溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。所以注射劑制備中要控制到穩(wěn)定的PH范圍3.55.0，低溫滅菌(100C,30min)通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。Procaine水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中國(guó)藥典規(guī)定要檢查對(duì)氨基苯甲酸的含量。3-78、簡(jiǎn)述atropine的立體化學(xué)。答：阿托品(Atropine)為托品(Tropine,莨菪醇)與

27、消旋托品酸的酯。托品為3a-羥基托烷，有兩種處于平衡的穩(wěn)定構(gòu)象，分別為哌啶環(huán)呈椅式或船式構(gòu)象，通常采用能量較低的椅式構(gòu)象表達(dá)。托品結(jié)構(gòu)中CT、C-3、C-5為手性碳原子，但由于內(nèi)消旋，故無(wú)旋光性。托品酸(Tropicacid)為a-羥甲基苯乙酸，具有一個(gè)手性碳原子，天然的-Tropicacid具有S構(gòu)型，其與托品形成的酯為(-)-莨菪堿。Atropine為(-)-莨菪堿的外消旋體，無(wú)旋光活性。第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物第四章：以propranolol為例分析芳氧丙醇類(lèi)B-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系。Propranolol是在對(duì)異丙腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的非選擇性B受體阻滯劑，結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)氨

28、基丙醇側(cè)鏈，屬于芳氧丙醇胺類(lèi)化合物，1位是異丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2為手性碳，由此而產(chǎn)生的兩個(gè)對(duì)映體活性不一樣，左旋體活性大于右旋體，但藥用其外消旋體。為了克服Propranolol用于治療心律失常和高血壓時(shí)引起的心臟抑制、發(fā)生支氣管痙攣、延緩低血糖的恢復(fù)等副作用，以Propranolol為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)并合成了許多類(lèi)似物，其中大多數(shù)為芳氧丙醇胺類(lèi)化合物，少數(shù)為芳基乙醇胺類(lèi)化合物，這兩類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)都是由三個(gè)部分組成：芳環(huán)、仲醇胺側(cè)鏈和N取代基，并具有相似的構(gòu)效關(guān)系：1.芳環(huán)部分可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)，環(huán)上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4一或2，3，6同

29、時(shí)取代時(shí)活性最佳。2氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3.C2為S構(gòu)型，活性強(qiáng)，R構(gòu)型活性降低或消失。4.N取代基部分以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或N，N雙取代活性下降。簡(jiǎn)述鈣通道阻滯劑的概念及其分類(lèi)。鈣通道阻滯劑是一類(lèi)能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。根據(jù)WTO對(duì)鈣通道阻滯劑的劃分，鈣通道阻滯劑可分為兩大類(lèi)：一、選擇性鈣通道阻滯劑，包括：1苯烷胺類(lèi)，如Verapam訂。2二氫吡啶類(lèi)，如Nifedipine。3苯并硫氮卓類(lèi)，如D訂tiazem。二、非選擇性鈣通

30、道阻滯劑，包括：4氟桂利嗪類(lèi)，如Cinnarizine。5普尼拉明類(lèi)，如Prenylamine。從鹽酸胺碘酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)，簡(jiǎn)述其理化性質(zhì)、代謝特點(diǎn)及臨床用途。鹽酸胺碘酮是苯并呋喃類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)中的各取代基相對(duì)較穩(wěn)定，但由于羰基與取代苯環(huán)及苯并呋喃環(huán)形成共軛體系，故固態(tài)的鹽酸胺碘酮仍應(yīng)避光保存;其鹽酸鹽與一般的鹽不同，在有機(jī)溶劑中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中幾乎不溶，且鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中穩(wěn)定性比在水中好;結(jié)構(gòu)中含碘，加硫酸加熱就分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣;結(jié)構(gòu)中含羰基，能與2，4一二硝基苯肼形成黃色的胺碘酮2，4一二硝基苯腙沉淀。鹽酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效極慢，要一周左右才起作用

31、，半衰期長(zhǎng)達(dá)9.3344天，分布廣泛，可蓄積在多種組織和器官，代謝也慢，容易引起蓄積中毒。其主要代謝物N去乙基衍生物仍有相似的活性。鹽酸胺碘酮雖是鉀通道阻滯劑，但對(duì)鈉、鈣通道也有阻滯作用，對(duì)a、B受體也有非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥，長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生角膜上皮褐色微粒沉積、甲狀腺功能紊亂等副作用，臨床用于其他藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重心律失常。以captopril為例，簡(jiǎn)要說(shuō)明ACEI類(lèi)抗高血壓藥的作用機(jī)制及為克服captopril的缺點(diǎn)及對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的方法。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類(lèi)抗高血壓藥主要是通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性、，使血管緊張素I(Angl)不能轉(zhuǎn)化為血管

32、緊張素II(Angll),導(dǎo)致血漿中Angll數(shù)量下降，無(wú)法發(fā)揮其收縮血管的作用及促進(jìn)醛固酮分泌作用，ACEI還能抑制緩激肽的降解，上述這些作用結(jié)果均使血壓下降?？ㄍ衅绽?Captopril)是根據(jù)ACE的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出來(lái)的第一個(gè)上市的ACEI，為脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上連一個(gè)有甲基和巰基取代的丙?；鶄?cè)鏈，使Captopril具有良好的抗高血壓作用，但用藥后易產(chǎn)生皮疹、干咳、嗜酸性粒細(xì)胞增高、味覺(jué)喪失和蛋白尿的副作用，味覺(jué)喪失可能與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)，考慮到脯氨酸的吡咯環(huán)及環(huán)上的羧基陰離子對(duì)結(jié)合酶部位起到重要的作用，故在盡可能保留該部分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的同時(shí)，用a羧基苯丙胺代替巰基如依那普利(Enal

33、april),或用含次膦酸基的苯丁基代替巰基福辛普利(Fosinpril)，再將羧基或次膦酸基成酯，則可得到一類(lèi)長(zhǎng)效的ACEI,上述不良反應(yīng)也減少。將脯氨酸的吡咯環(huán)變成帶有L型氨基酸結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)或雙環(huán)等，再酯化側(cè)鏈的羧基如雷米普利(Ramipril)，也可得到一類(lèi)長(zhǎng)效的ACEI。寫(xiě)出以愈創(chuàng)木酚為原料合成鹽酸維拉帕米的合成路線。VerapamilHydrochloride的合成是以愈創(chuàng)木酚為原料，經(jīng)甲基化、氯甲基化、氰化得到3，4一二甲氧基苯乙腈，再與溴代異丙烷進(jìn)行烴化反應(yīng)，烴化位置在芐位，得a一異丙基一3,4一二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后與3，4二甲氧基苯乙胺縮合，用甲

34、醛、甲酸甲基化，最后與鹽酸生成VerapamilHydrochloride。簡(jiǎn)述NOdonordrug擴(kuò)血管的作用機(jī)制。N0DonorDrug的作用機(jī)制：NOdonordrug首先和細(xì)胞中的巰基形成不穩(wěn)定的S-亞硝基硫化合物，進(jìn)而分解成不穩(wěn)定的有一定脂溶性的NO分子。NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依賴(lài)型蛋白激酶。這些激酶活化后，即能改變?cè)S多種蛋白的磷酸化狀態(tài)，包括對(duì)心肌凝蛋白輕鏈(thelightchainofmyosin)的去磷酸化作用，改變狀態(tài)后的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過(guò)程中起到正常的收縮作用，導(dǎo)致了血管平滑肌的松弛，血管的擴(kuò)張。Lo

35、vartatin為何稱(chēng)為前藥？說(shuō)明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn).Lovastatin為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在體外無(wú)活性，需在體內(nèi)將結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯環(huán)水解為開(kāi)環(huán)的B羥基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin為一前藥。此開(kāi)環(huán)的B羥基酸的結(jié)構(gòu)正好與羥甲戊二酰輔酶A還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，由于酶的識(shí)別錯(cuò)誤，與其結(jié)合而失去催化活性，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻，結(jié)果能有效地降低血漿中內(nèi)源性膽固醇水平，臨床可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病。Lovastatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上，內(nèi)酯環(huán)水解成開(kāi)環(huán)的B一羥基酸衍生物，而萘環(huán)3位則可發(fā)生羥化或3位甲基氧化、脫氫成亞甲基、羥甲

36、基、羧基等，3一羥基衍生物、3一亞甲基衍生物、3一羥基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3羥基衍生物進(jìn)一步重排為6羥基衍生物，則失去了活性。第五章消化系統(tǒng)藥物1、為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)，選擇性好？胃酸分泌的過(guò)程有三步。第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細(xì)胞底一邊膜上相應(yīng)的受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加；第二步，經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞；第三步，在刺激下細(xì)胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵一H/KATP酶移至分泌性胃管，將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的鉀離子交換，氫離子與頂膜

37、轉(zhuǎn)運(yùn)至胃腔的氯離子形成鹽酸(即胃酸的主要成分)分泌。質(zhì)子泵抑制劑是胃酸分泌必經(jīng)的最后一步，可完全阻斷各種刺激引起的胃酸分泌。且因質(zhì)子泵抑制劑是以共價(jià)鍵的方式與酶結(jié)合，故抑制胃酸分泌的作用很強(qiáng)。而且質(zhì)子泵僅存在于胃壁細(xì)胞表面，質(zhì)子泵抑制劑如Omeprazole在口服后，經(jīng)十二指腸吸收，可選擇性地濃縮在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中，在壁細(xì)胞中可存留24小時(shí)，因而其作用持久。即使血藥濃度水平低到不能被檢出，仍能發(fā)揮作用。故質(zhì)子泵抑制劑的作用專(zhuān)一，選擇性高，副作用較小。2、請(qǐng)簡(jiǎn)述鎮(zhèn)吐藥的分類(lèi)和作用機(jī)制。止吐藥物可阻斷嘔吐神經(jīng)反射環(huán)的傳導(dǎo)，達(dá)到止吐的臨床治療效果。該反射環(huán)受多種神經(jīng)遞質(zhì)影響，如組胺、乙酰膽堿、多

38、巴胺和5一羥色胺。止吐藥，現(xiàn)以其作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制(即拮抗的受體)分為抗組胺受體止吐藥、抗乙酰膽堿受體止吐藥、抗多巴胺受體止吐藥和抗5一HT3受體的5一HT3受體拮抗劑。3、試從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分析多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞副作用的原因。作為促動(dòng)力藥物的多潘立酮和甲氧氯普胺，是希望作用于消化系統(tǒng)的多巴胺D2受體，如促進(jìn)胃腸道的蠕動(dòng)等起作用。但這兩個(gè)藥物都能進(jìn)入中樞，影響中樞的多巴胺D2受體，導(dǎo)致中樞神經(jīng)的副作用。從結(jié)構(gòu)上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有較多的極性基團(tuán)，極性較甲氧氯普胺大，不易透過(guò)血腦屏障。即相比之下，進(jìn)人中樞的多潘立酮的量較少，故多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞的副作用。4、以聯(lián)苯雙酯的發(fā)現(xiàn)

39、為例，敘述如何從傳統(tǒng)藥物(中藥)中發(fā)現(xiàn)新藥？從臨床實(shí)踐中的傳統(tǒng)藥物中，分離提取有效成分，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定；將這一有效的成分作為藥物，或以此為先導(dǎo)物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，得到可以使用的較優(yōu)的藥物，是用現(xiàn)代藥物化學(xué)方法研究、開(kāi)發(fā)新藥的經(jīng)典方法，傳統(tǒng)藥物是現(xiàn)代藥物的一個(gè)來(lái)源。本例是因?yàn)榉蛛x得到的活性成分量太少，不足以進(jìn)行臨床研究，轉(zhuǎn)而用有效成分全合成研究中得到的中間體進(jìn)行研究。考慮到制備容易，又符合藥用的要求，而成功地開(kāi)發(fā)出肝病治療輔助藥物聯(lián)苯雙酯。第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥1、根據(jù)環(huán)氧酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，如何能更好的設(shè)計(jì)出理想的非甾體抗炎藥物？依據(jù)COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)，選擇具有與塞利西布類(lèi)似的分

40、子結(jié)構(gòu)，即其分子由三部分組成，五元環(huán)以及由五元環(huán)所連接的兩個(gè)芳核。分子中的兩個(gè)苯核較為重要，特別是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最強(qiáng)，若其他取代基時(shí)，其活性較低。在另一個(gè)苯核的對(duì)位應(yīng)有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最強(qiáng)。在分子中易變部位為其五元環(huán)。五元環(huán)可以為噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、環(huán)戊烯等，當(dāng)在五元環(huán)上存在與其共平面的取代基時(shí)，活性較強(qiáng)，尤其是三氟甲基。2、為什么將含苯胺類(lèi)的非那西汀淘汰，而保留了對(duì)乙酰氨基酚？為苯胺類(lèi)藥物代謝規(guī)律所決定，非那西汀的代謝物具有毒性，不易被排除而產(chǎn)生毒性，對(duì)乙酰氨基酚的代謝物較非那西汀易于排出體外。3、為什么臨床上使用

41、的布洛芬為消旋體？布洛芬S(+)為活性體，但R(-)在體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化為S(+)構(gòu)型，所以布洛芬使用外消旋體。4、從現(xiàn)代科學(xué)的角度分析將阿司匹林制成鈣鹽，是否能降低胃腸道的副作用？阿司匹林的作用靶點(diǎn)為環(huán)氧酶，其鈣鹽不改變其作用靶點(diǎn)，只能改變其溶解度，副作用產(chǎn)生的本質(zhì)是抑制胃壁的前列腺素合成。5、從雙氯芬酸鈉合成工藝的研究結(jié)果，分析藥物合成工藝的進(jìn)展應(yīng)向哪個(gè)方向發(fā)展？雙氯酚酸鈉的合成有多種路線，但本書(shū)的方法為最簡(jiǎn)潔，具有較高的使用價(jià)值。從雙氯酚酸鈉的合成路線改進(jìn)看，取得合成工藝的突破在于合成路線的巧妙設(shè)計(jì)和新試劑、新反應(yīng)的使用及對(duì)反應(yīng)機(jī)制的深刻理解。6、從保泰松的代謝過(guò)程的研究中，說(shuō)明如何從藥物代

42、謝過(guò)程發(fā)現(xiàn)新藥？在保泰松代謝過(guò)程的許多產(chǎn)物具有抗炎活性和抗痛風(fēng)活性，從藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥是新藥開(kāi)發(fā)的常見(jiàn)方法。因此依據(jù)藥物的代謝規(guī)律，觀察代謝的生物活性變化，將有苗頭的代謝物進(jìn)行研究，即有可能發(fā)現(xiàn)新藥。第七章抗腫瘤藥2抗代謝抗腫瘤藥物是如何設(shè)計(jì)出來(lái)的？試舉一例藥物說(shuō)明。抗代謝抗腫瘤藥物是根據(jù)代謝拮抗原理設(shè)計(jì)出來(lái)的，其結(jié)構(gòu)與體內(nèi)正常代謝物很相似，多是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。例如利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替0、NH2或SH代替0H等。試從作用機(jī)理解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類(lèi)抗腫瘤藥物的活性和毒性的差異。用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半徑和

43、H原子半徑相近，氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶幾乎相等，而且CF鍵特別穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代謝物，從而抑制DNA的合成，最后腫瘤細(xì)胞死亡。試說(shuō)明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用。順鉑為金屬配合物抗腫瘤藥物，順式有效，反式無(wú)效，通常以靜脈注射給藥。其水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步水解生成無(wú)抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物，而低聚物在0.9氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速完全轉(zhuǎn)化為順鉑，因此在順鉑的注射劑中加入氯化鈉，臨床上不會(huì)導(dǎo)致中毒危險(xiǎn)。氮芥類(lèi)抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來(lái)的？其結(jié)構(gòu)是由哪兩部分組成的？并簡(jiǎn)述各部分的主要作用。氮芥類(lèi)抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)源于芥子

44、氣。芥子氣是第一次世界大戰(zhàn)期間使用過(guò)的一種毒氣，實(shí)際上是一種烷化劑。后來(lái)發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有一定的治療作用，但由于其毒性太大，不能直接作為藥用，在此基礎(chǔ)上發(fā)展出氮芥類(lèi)抗腫瘤藥。氮芥類(lèi)藥物分子是由兩部分組成：烷基化部分及載體部分。烷基化部分（雙-B-氯乙氨基）是抗腫瘤活性的功能基，載體部分主要影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，也會(huì)影響藥物的選擇性、抗腫瘤活性及毒性。第八章抗生素1天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。1）天然青霉素G的缺點(diǎn)為對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的效果好；細(xì)菌易對(duì)其產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過(guò)敏性反應(yīng)。在青霉素的側(cè)

45、鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向B內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對(duì)酶的穩(wěn)定性增加。在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），擴(kuò)大了抗菌譜，不僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌也有效。2試述紅霉素對(duì)酸的不穩(wěn)定性，舉例說(shuō)明半合成紅霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。2）由于紅霉素分子中多個(gè)羥基及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，先發(fā)生C-9羰基和C-6羥基脫水環(huán)合，進(jìn)一步反應(yīng)生成紅霉胺

46、和克拉定糖而失活。-近年來(lái)在研究紅霉素半合成衍生物時(shí)，均考慮將C-6羥基和C-9羰基進(jìn)行保護(hù)，開(kāi)發(fā)出一系列藥物。（1）將9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到羅紅霉素；（2）將C-9上的肟還原后，再和2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛進(jìn)行反應(yīng)，形成噁嗪環(huán)，得到地紅霉素；（3）將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的阿奇霉素；（4）在9位羰基的a位即8位引入電負(fù)性較強(qiáng)的氟原子，即得氟紅霉素；（5）將C-6位羥基甲基化，得到克拉霉素。奧格門(mén)汀是由克拉維酸和阿莫西林所組成的復(fù)方制劑。阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)

47、胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，但會(huì)被細(xì)菌所產(chǎn)生的B-內(nèi)酰胺酶水解而失活?？死S酸是有效的B-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可與多數(shù)B-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，可使阿莫西林免受B-內(nèi)酰胺酶的鈍化，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。由于青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生重排而失活，因此不能口服。通常將其做成鈉鹽或鉀鹽注射使用。但其鈉鹽或鉀鹽水溶液的堿性較強(qiáng)，B-內(nèi)酰胺環(huán)會(huì)開(kāi)環(huán)，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑，使用前新鮮配制。氯霉素的結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性碳原子，臨床使用的是哪一種光學(xué)異構(gòu)體？在全合成過(guò)程中如何得到該光學(xué)異構(gòu)體？3）氯霉素的結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)旋光異構(gòu)體。其中僅1R，2

48、R（-）即D（-）蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成過(guò)程中，還原一步選擇立體選擇性還原劑異丙醇鋁得到（）蘇阿糖型-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙二醇（氨基物），再采用誘導(dǎo)結(jié)晶法進(jìn)行拆分，得到D（-）-蘇阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的構(gòu)型為lR，2R（-）即D（-）蘇阿糖型。4試說(shuō)明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并舉例。4）耐酸青霉素的側(cè)鏈上大都具有吸電子基團(tuán)，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大體積的基團(tuán)取代，如苯唑西林、甲氧西林等；廣譜青霉素的側(cè)鏈中都具有親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧芐西林等。5為什么四環(huán)素類(lèi)抗生素不能和牛奶等

49、富含金屬離子的食物一起使用？5）四環(huán)素類(lèi)藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物，如與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物等。因此，四環(huán)素類(lèi)抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用。第九章化學(xué)治療藥1喹諾酮類(lèi)藥物是否可以干擾骨骼的生長(zhǎng)？喹諾酮3位的羧基和4位的羰基可與金屬離子形成絡(luò)合物，影響鈣離子的吸收，因而造成對(duì)骨骼生長(zhǎng)的影響。所以此類(lèi)藥物的說(shuō)明書(shū)注明，16歲以下兒童不宜服用喹諾酮類(lèi)抗菌藥物。2、怎樣才能解決喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)中樞的毒副作用？喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的中樞毒性主要是由哌嗪基團(tuán)與GABA受體結(jié)合所

50、致，因此應(yīng)對(duì)此部分結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，使極性增大，藥物不能進(jìn)入血腦屏障。3、查找諾氟沙星的合成路線與環(huán)丙沙星比較，能得出那些有意義思考？諾氟沙星與環(huán)丙沙星在結(jié)構(gòu)上區(qū)別僅是1位上的取代基不同，但卻完全是采用不同的合成路線，其原因硫酸二乙酯可提供乙基正離子，但卻難以得到環(huán)丙基正離子，所以采用不同的合成路線。若以溴代環(huán)丙烷作為親電試劑，則由于在SN2親核反應(yīng)中形成的過(guò)渡狀態(tài)不穩(wěn)定導(dǎo)致環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)。4、磺胺類(lèi)抗菌藥物的作用機(jī)制的研究為藥物化學(xué)的發(fā)展起到何種貢獻(xiàn)磺胺類(lèi)抗菌藥物的作用機(jī)制的研究，建立抗代謝學(xué)說(shuō)，為化學(xué)治療藥物的發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，創(chuàng)建藥物化學(xué)的基礎(chǔ)理論，其代謝學(xué)說(shuō)至今仍是藥物設(shè)計(jì)的重要理論之一。5

51、、試以抗瘧藥物的研究概況，闡述從天然藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到新藥途徑與方法抗瘧藥物源于天然產(chǎn)物奎寧，通過(guò)對(duì)其研究改造得到一系列抗瘧藥物，特別是從其發(fā)現(xiàn)起易代謝部位，對(duì)此部位進(jìn)行封閉得到更好的抗瘧藥物。此外，簡(jiǎn)化天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)也得到較好抗瘧藥物，如青6、為何在化學(xué)治療藥物中，對(duì)細(xì)菌及真菌的藥物研究領(lǐng)先于對(duì)病毒藥物的研究，如何進(jìn)一步提高抗病毒藥物研究的速度抗菌藥物和抗真菌藥物的作用靶點(diǎn)都選擇細(xì)菌與人體細(xì)胞代謝的不同之處，因此對(duì)人體的毒性相對(duì)較小。而病毒是利用人體的宿主細(xì)胞，自身沒(méi)有其代謝復(fù)制途徑。因而發(fā)展速度較慢。抗病毒藥物的發(fā)展依賴(lài)于找到病毒與人體細(xì)胞的差異。7、從抗代謝角度敘述磺胺類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與活性

52、的關(guān)系？磺胺類(lèi)藥物作為抗代謝物替代對(duì)氨基苯甲酸參與細(xì)菌的四氫葉酸的合成，磺胺類(lèi)藥物在結(jié)構(gòu)和電性與對(duì)氨基苯甲酸相似。如果改變其相似性則抗菌活性降低，反之保持其相似性則保持抗菌活性。第十章利尿藥及合成降血糖藥物比較第一代和第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥的體內(nèi)代謝過(guò)程磺酰脲類(lèi)口服降糖藥具有苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)，不同藥物的苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基。這些取代基導(dǎo)致藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程不同。如第一代磺酰脲類(lèi)的苯環(huán)對(duì)位多帶有甲基、氯、乙?；然鶊F(tuán)，主要代謝方式是這些基團(tuán)的氧化。Tolbutamide分子中的對(duì)位甲基，易氧化失活，持續(xù)作用時(shí)間為612小時(shí)，屬短效磺酰脲類(lèi)降糖藥。Tolazamide也是二步氧化成羧酸

53、失活，但其代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，因此Tolazamide的作用時(shí)間較Tolbutamide長(zhǎng)，為618小時(shí)。Chlorpropamide的對(duì)位氯原子不易代謝失活，半衰期較長(zhǎng)，持效時(shí)間可達(dá)2460小時(shí)。Acetohexamide的代謝方式有所不同，其對(duì)位羰基首先在肝臟被還原成仲醇，使降糖作用增強(qiáng)2.5倍，作用時(shí)間也較Tolbutamide長(zhǎng)。而大部分第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)上磺?；膶?duì)位引入了較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)。這些藥物的體內(nèi)代謝方式與第一代有很大不同，其主要方式是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。以Glibenclamide為例，其主

54、要代謝產(chǎn)物是仍具有15活性的反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲。反式-4-羥基格列本脲格列本脲順式-3-羥基格列本脲根據(jù)磺酰脲類(lèi)口服降糖藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，設(shè)計(jì)簡(jiǎn)便方法對(duì)tolbutamide(mp.126C130C)和chlorpropamide(mp.126C129C)進(jìn)行鑒別2）將樣品與無(wú)水碳酸鈉強(qiáng)火加熱后，Chlorpropamide可生成氯化鈉，顯氯化物反應(yīng)。從spironolactone的結(jié)構(gòu)出發(fā),簡(jiǎn)述其理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝特點(diǎn)和副作用3）Spironolactone的結(jié)構(gòu)是以孕甾為母核，7a-位為乙酰巰基，21-位甲酸與17-B0H形成內(nèi)酯而產(chǎn)生螺環(huán)結(jié)構(gòu)。Spironolac

55、tone為略黃白色結(jié)晶粉末，有少許硫醇?xì)馕?，難溶于水，易溶于氯仿、乙醇；有旋光性。在空氣中穩(wěn)定。Spironolactone可被濃硫酸氧化，呈現(xiàn)紅色，并產(chǎn)生特臭氣體（H2S）。在甲酸中和鹽酸羥胺、三氯化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物（與乙酰巰基結(jié)構(gòu)有關(guān)）。Spironolactone口服后，大約有70%立即被吸收，但在肝臟易被代謝，脫去乙酰巰基，生成坎利酮和坎利酮酸?？怖獮榛钚源x物，而坎利酮酸為坎利酮的內(nèi)酯水解產(chǎn)物，無(wú)活性，但易酯化為坎利酮。Spironolactone為醛固酮的完全拮抗劑，有抑制排鉀和鈉離子重吸收的作用。因?yàn)槠湟种婆赔?，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生高血鉀癥（可與Hydrochlorothiazi

56、de合用）；并具有抗雄激素作用和微弱的孕激素作用。寫(xiě)出以間氯苯胺為原料合成氫氯噻嗪的合成路線4）間氯苯胺與過(guò)量的氯磺酸進(jìn)行氯磺化反應(yīng)，生成4-氯-6-氨基-間苯二磺酰氯，然后在氯化銨水溶液中，通入氨氣，至pH89左右，制得4-氯-6-氨基-間苯二磺酰胺，再與等克分子的甲醛縮合，即制備得到Hydrochlorothiazide。第二章2-1.巴比妥類(lèi)藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的a氫時(shí)，當(dāng)兩個(gè)取代基大小不同時(shí)，應(yīng)先引入大基團(tuán)，還是小基團(tuán)？為什么？并用化學(xué)反應(yīng)式寫(xiě)出異戊巴比妥的合成路線。答：當(dāng)引入的兩個(gè)烴基不同時(shí)，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團(tuán)。這是因?yàn)?/p>

57、，當(dāng)引入一個(gè)大基團(tuán)后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個(gè)基團(tuán)，成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時(shí)當(dāng)引入一個(gè)大基團(tuán)后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。2-2、巴比妥藥物具有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？答：1，呈弱酸性，巴比妥類(lèi)藥物因能形成內(nèi)酰亞氨醇一內(nèi)酰胺互變異構(gòu)，故呈弱酸性。2，水解性，巴比妥類(lèi)藥物因含環(huán)酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液，不夠穩(wěn)定，甚至在吸濕情況下，也能水解。3，與銀鹽的反應(yīng)，這類(lèi)藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，繼而則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。4，與銅吡啶試液的反應(yīng)，這類(lèi)藥物分子中含有-CONHCONHCO-的結(jié)構(gòu)，能與重金屬形成不溶性的絡(luò)合

58、物，可供鑒別。2-3、為什么巴比妥C5次甲基上的兩個(gè)氫原子必須全被取代才有療效？答：未解離的巴比妥類(lèi)藥物分子較其離子易于透過(guò)細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值較小，酸性較強(qiáng)，在生理pH時(shí)，幾乎全部解離，均無(wú)療效。如5位上引入兩個(gè)基團(tuán)，生成的5,5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH時(shí)，未解離的藥物分子比例較大，這些分子能透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。（一般來(lái)說(shuō),未解離的巴比妥類(lèi)藥物分子較其離子易于透過(guò)細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。如果巴比妥酸5位上引入一個(gè)烴基或芳基時(shí),對(duì)它的酸性影響不大,如5位上引入兩個(gè)基團(tuán),生成的5.5位雙取代物,則酸性大大降低,不易解離,藥物分子能透過(guò)

59、血屏障,進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸幾乎全部解離,均無(wú)療效。故只有當(dāng)巴比妥酸5位上兩個(gè)活潑氫都被取代時(shí),才有作用,單一取代無(wú)療效）2-5、巴比妥藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與其催眠作用持續(xù)時(shí)間有何關(guān)系?答：巴比妥藥物作用時(shí)間長(zhǎng)短與5,5雙取代基在體內(nèi)的代謝過(guò)程有關(guān)。取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，如為烯烴、環(huán)烯烴,可能在體內(nèi)易被氧化破壞,從而構(gòu)成作用時(shí)間短的催眠藥;如取代基為較難氧化的飽和直鏈烷烴或芳烴,一般為作用時(shí)間長(zhǎng)的催眠藥。2-6、試分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。答：鎮(zhèn)靜催眠藥在上個(gè)世紀(jì)60年代前，主要使用巴比妥類(lèi)藥物，因其有成癮性、耐受性和蓄積中毒，在60年代苯

60、并氮卓類(lèi)藥物問(wèn)世后，使用開(kāi)始減少。苯并氮卓類(lèi)藥物比巴比妥類(lèi)藥物的選擇性高、安全范圍大，對(duì)呼吸抑制小，在60年代后逐漸占主導(dǎo)。唑吡坦的作用類(lèi)似苯并摟卓，但可選擇性的與苯并氮卓31型受體結(jié)合，具有強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，沒(méi)有肌肉松馳和抗驚厥作用，不會(huì)引起反跳和戒斷綜合征，被濫用的可能性比苯并氮卓小，故問(wèn)世后使用人群迅速增大。第三章3-71、結(jié)構(gòu)如下的化合物將具有什么臨床用途和可能的不良反應(yīng)？若將氮上取代的甲基換NHCH3答：氮上取代基的變化主要影響擬腎上腺素藥物對(duì)a受體和B受體作用的選擇性。當(dāng)?shù)霞谆〈鷷r(shí)，即腎上腺素對(duì)a受體和B受體均有激動(dòng)作用，作用廣泛而復(fù)雜，當(dāng)某種作用成為治療作用時(shí)，其他作用就可能成為輔