藥劑學(xué)課件：第五章 藥物制劑的穩(wěn)定性

1、第五章 藥物制劑的穩(wěn)定性Hola buena buenos dias 你好(凹拉) 你好（步愛那）（不餓諾斯 蒂阿斯）Spanish學(xué)習(xí)要點：掌握藥物制劑穩(wěn)定化方法及恒溫加速試驗方法。掌握影響制劑穩(wěn)定性因素及常用穩(wěn)定措施。了解數(shù)據(jù)處理方法及其有效期的預(yù)測。了解藥物制劑降價途徑及其新藥報批穩(wěn)定性實驗要求。 第一節(jié) 概 述 一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。 現(xiàn)在藥物制劑已基本上實現(xiàn)機械化大生產(chǎn)，若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟上可造成巨大損失。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn)中的一個重要問題。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

2、藥物制劑穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物活性穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性五種穩(wěn)定性。化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。青蒿素第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) 研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應(yīng)速率的影響。 反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。 反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。

3、 在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。一、反應(yīng)級數(shù)（一）零級反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素影響的反應(yīng)，稱為零級反應(yīng)，其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。零級反應(yīng)的微分速率方程為 （11-1） 積分式為C0-C=k0t或C=C0-k0t式中，Cot=0時反應(yīng)物濃度；Ct時反應(yīng)物的濃度；ko零級速率常數(shù)，其量綱為濃度 .時間-1，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為- ko，截距為Co。復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應(yīng)動力學(xué)。（二）一級反應(yīng)凡反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一

4、次方成正比的反應(yīng)稱為一級反應(yīng)，其微分速率方程為 （11-2）積分式為 lgC= + lgCo或C=Coe-kt 式中，k一級速率常數(shù)，其量綱為時間-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。 通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（half life）,記作t1/2，恒溫時，t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 (11-3)對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 (11-4) 如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級反應(yīng)。 若其中一種反應(yīng)物的

5、濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。 二、溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測 一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程。 大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius根據(jù)大量的實驗數(shù)據(jù)，提出了速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗公式 (11-5)式中, A頻率因子；E為活化能；R為氣體常數(shù)。上式取對數(shù)形式為lg k= +lgA或 lg (11-6)（二）藥物穩(wěn)定性預(yù)測 藥物穩(wěn)定性預(yù)測

6、有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lg k對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。 若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。 實驗時，首先設(shè)計實驗溫度與取樣時間。計劃好后，將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。 以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以lg C對t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度

7、的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。 由于藥物反應(yīng)十分復(fù)雜，影響因素較多，此種方法預(yù)測穩(wěn)定性與實際尚有一定距離。故此法目前在新藥研究中只作參考，不能作為制訂有效期的依據(jù)，藥物制劑有效期，仍以長期試驗來確定，詳見本章第六節(jié)。第三節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性 藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣，水解和氧化是藥物降解二個主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)，在某些藥物中也有發(fā)生。有時一種藥物還可能同時產(chǎn)生兩種或兩種以上的反應(yīng)。 一、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑一、水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰胺）等。（一）酯類藥物的水解含有

8、酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于進攻?；系奶荚?，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進行完全。 鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。 對乙酰水楊酸的水解過程曾作過詳細的研究，在所研究的范圍，有六個不同的降解途徑，但仍然可用偽一級反應(yīng)來處理。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示

9、有水解可能。（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。 在pH27范圍內(nèi)，pH對水解速度影響不大。在pH 6最穩(wěn)定。在pH 2以下或8以上水解作用加速。而且在pH8時還有脫氯的水解作用。氯霉素水溶液120C加熱，氨基物可能進一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。水溶液對光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。對光解產(chǎn)物進行分析，結(jié)果表明可能是由于進一步發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)所致。（三）其它藥物的水解阿糖胞苷在

10、酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。本品在pH 6.9時最穩(wěn)定，水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測t0.9約為11個月左右，常制成注射粉針劑使用。二、氧化 氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。失去電子為氧化。在有機化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。自氧化反應(yīng)常為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，如以RH代表藥物，一般鏈反應(yīng)分以下三步： 第二步 鏈傳播： RO + O2 ROO第一步 鏈開始形成 過氧化根ROO從有機物中奪取H形成氫過氧化物：ROO + RH ROOH + R金屬離子能

11、催化此傳播過程。第三步 為鏈反應(yīng)終止期，游離基抑制劑X，或二個游離基結(jié)合形成一個非游離基，鏈反應(yīng)終止： 氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。 藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良氣味，嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。 （一）酚類藥物 這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。左旋多巴用于治療震顫麻痹癥，擬定處方時應(yīng)采取防止氧化的

12、措施。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。（二）烯醇類藥物 維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進一步氧化為草酸與L-丁糖酸。在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實驗中證實有二氧化碳氣體產(chǎn)生。（三）其它類藥物 芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙

13、鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化 異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化(optical isomerization)和幾何異構(gòu)(geometric isomerization)二種。通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。 光學(xué)異構(gòu)化 光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液在pH 4左右產(chǎn)生外消旋化作用。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適

14、宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學(xué)研究系一級反應(yīng)。 差向異構(gòu)化指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素?，F(xiàn)在已經(jīng)分離出差向異構(gòu)四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在堿性pH時，a-碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應(yīng)。麥角新堿也能差向異構(gòu)化，生成活性較低的麥角袂春寧(ergometrinine)。1. 幾何異構(gòu)化 有些有機藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2,

15、6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。（二）聚合 聚合(polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。 已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。甲醛聚合生成三聚甲醛，這是大家熟知的現(xiàn)象。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。（三）脫羧 對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。 普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢

16、慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。 碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。 二、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 影響藥物制劑分解的因素很多，從處方因素與外界因素兩個方面來討論。（一）處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法制備任何一種制劑，首先要進行處方設(shè)計，因處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。 1. pH的影響 許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specific aci

17、d-base catalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- (11-7)式中，k0參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時，主要是酸催化，則上式可表示為： lgk = lgkH+ pH (11-8)以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。設(shè)Kw為水的離子積即Kw=H+OH-，故在pH較高時得： lgk = lgkOH- + lgKw + pH (11-9)以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。這樣

18、，根據(jù)上述動力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，如圖11-1。這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點所對應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。lgk圖11-1 pH速度圖pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，如圖11-1。藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。硫酸阿托品水溶液最穩(wěn)定pH為3.7，因其kOH-比kH+大，故pHm出現(xiàn)在酸性一側(cè)，本品0.05%、pH6.54的水溶液120C 30分鐘分解3.4%，而在pH7.3磷酸緩沖液120C同樣時間則分解達51.8%。硫酸阿托品注射液的pH中國藥典1995年版規(guī)定

19、3.55.5，實際生產(chǎn)控制在4.04.5。青霉素G pHm為6.5，因kH+與kOH-相差不多。 某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型（如圖11-2）。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。 圖11-2 37C普魯卡因pH-速度圖圖11-2 37C普魯卡因pH-速度圖令RCOOR代表普魯卡因游離堿，RCOOR H+代表質(zhì)子型普魯卡因，則水解反應(yīng)式可寫成： 故動力學(xué)速度方程為： 速度 = kH+RCOORH+H+k RCOORH+ kOH-RCOORH+OH-+kOH-RCOOROH- (11-10)式中，k

20、H+，kOH-質(zhì)子型普魯卡因?qū)偎岽呋蛪A催化二級速度常數(shù)；k質(zhì)子型普魯卡因一級速度常數(shù)；kOH-普魯卡因游離堿專屬堿催化二級速度常數(shù)。 根據(jù)上述速度方程，在pH2.5以下主要為質(zhì)子型普魯卡因的專屬酸催化，而在pH5.58.5時，是質(zhì)子型的堿催化。曲線S型部分是由普魯卡因去質(zhì)子作用而形成游離堿的結(jié)果。在pH12以上是游離堿的專屬堿催化。如果在pH4，則上述動力方程可簡化為 速度=kRCOORH+ (11-11)可按一級反應(yīng)處理。在其它pH范圍，若用緩沖液控制其pH，也符合一級反應(yīng)（偽一級反應(yīng)）。這樣對整個曲線作出合理的解釋。 鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右，據(jù)研究本品水溶液t0.9與pH

21、的關(guān)系如下表11-2。由此可見，pH對本品穩(wěn)定性影響極大。鹽酸普魯卡因注射液中國藥典（2005年版）規(guī)定pH為3.55.0，實際生產(chǎn)一般控制在4.04.5。若pH=8，則37C時的t1/2僅為66.5小時。 表11-2 鹽酸普魯卡因pH與t0.9的關(guān)系（20C）pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028 確定最穩(wěn)定的pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。pHm可以通過下式計算 pHm = pKw lg (11-12) 一般是通過實驗求得，方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同pH的溶液，在較高溫度（恒溫，例如60C）下進行加速實驗。求出各種pH溶

22、液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。三磷酸腺苷注射液最穩(wěn)定的pH為9，就是用這種方法確定的。 一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反應(yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值，對此可用醌與氫醌的例子說明. 根據(jù)Nernst方程 E=E0 + (11-13) 式中，Q醌，為氧化型；HQ氫醌，為還原型；E實際氧化-還原電位；E0標(biāo)準(zhǔn)氧化-還原電位；n氧化型變?yōu)檫€原型獲得的電子數(shù)目。由（11-13）式可以看出，氫離子濃度增加，則還原不易變?yōu)檠趸?，故還原型藥物在pH低時（如pH34）比較穩(wěn)定。嗎啡在p

23、H4以下較為穩(wěn)定，在pH5.57.0之間反應(yīng)速度迅速增加。前面我們討論了pH對水解影響的規(guī)律。為了研究藥物的降解，就要查閱資料或通過實踐找出其最穩(wěn)定的pH范圍，并調(diào)節(jié)pH。pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，苯巴比妥鈉用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。此外，為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但是使用這些酸堿時要注意廣義酸堿催化的影響。 pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射

24、劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。一些藥物最穩(wěn)定的pH見表11-3。 表11-3 一些藥物的最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0 按照Bronste

25、d-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(General acid-base catalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。 2. 廣義酸堿催化的影響 對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。方程(11-14)可以說明非水溶劑介電常數(shù)的對易水解藥物的穩(wěn)定性的影響。 lgk = lgk (11-14)3. 溶劑的影響式中，k速度常數(shù)；介

26、電常數(shù)；k溶劑=時的速度常數(shù)。對于一個給定系統(tǒng)在固定溫度下K是常數(shù)。因此，以lgk對1/作圖得一直線。如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則lgk對1/作圖所得直線的斜率將是負的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。故苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低的溶劑例如丙二醇（60%），可使注射液穩(wěn)定性提高。25C時的t0.9可達1年左右。相反，若藥物離子與進攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達到穩(wěn)定藥物制劑的目的。溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜。近年來獸用氯霉素注射液采用吡咯酮為溶劑，含量穩(wěn)定性得到很大提高，但色澤稍深。 4. 離子強度的影響 在制劑

27、處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明： lgk = lgko + 1.02ZAZB (11-15)lg k - lg k0圖11-3. 離子強度對反速度的影響式中，k降解速度常數(shù)；ko溶液無限稀(=0)時的速度常數(shù)；離子強度；ZAZB溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對 作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。根據(jù)(11-15)式，相同電荷離子之間的反應(yīng)，如藥物離子帶負電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應(yīng)速度增加（即圖11-3中線），如青霉素在磷酸緩沖

28、液中（pH=6.8）的水解速度 隨離子強度的增加而增加。如果藥物離子帶負電，而受H+催化，則離子強度增加，分解反應(yīng)速度低（即圖11-3中線）。如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強度增加對分解速度沒有影響（圖11-3中線）。5. 表面活性劑的影響 一些溶劑水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，

29、表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實驗，正確選用表面活性劑。6. 處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。 有人評價了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。 維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。 一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。如表11-4所示，硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)

30、的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。 潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314表11-4 30C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響（二）外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。這些因素對于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計都是十分重要的。其中溫度對各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響，而光線、空氣（氧

31、）、金屬離子對易氧化藥物影響較大，濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性，包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮的問題。 1. 溫度的影響 一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Vant Hoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加24倍。 然而不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。 溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程（見本章，式11-5），定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。 藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，

32、縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 2. 光線的影響 光是一種輻射能，輻射能量的單位是光子。光子的能量與波長成反比，光線波長越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。 有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。 硝普鈉是一種強效速效降壓藥，實驗表明本品2%的水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，

33、但對光極為敏感，臨床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普鈉溶液靜脈滴注，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時pH下降2。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時。硝普鈉的光降解過程，有人認為是由于硝普鈉水溶液經(jīng)光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。 水合鐵氰化物還進一步分解，最后產(chǎn)物是有毒的氫氰酸及普魯士藍、NO2、NO3等。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要

34、。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。3. 空氣（氧）的影響 大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L。100C水中幾乎就沒有氧存在。 另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機會。因此，對于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的氧。 前面提到藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反

35、應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。 一些抗氧劑本身為強還原劑，它首先被氧化而保護主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。 另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進行，在此過程中其本身不被消耗。 抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見表11-5，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。 此外還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥液中可析出硫的細粒： S2

36、O32- + 2H+ H2SO3 + S故只能用于堿性藥液中，如磺胺類注射液。 油溶性抗氧劑如BHA、BHT等，用于油溶性維生素類（如維生素A、D）制劑，有較好效果。另外維生素E、卵磷脂，為油脂中天然抗氧劑，油脂精制時若將其除去，就不易保存?？寡鮿┑难芯窟M展，可參看有關(guān)綜述3。 抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑 亞硫酸鈉Na2SO30.10.2 亞硫酸氫鈉NaHSO30.10.2 焦亞硫酸鈉Na2S2O50.10.2 甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1 硫代硫酸鈉Na2S2O30.1 硫脲0.050.1 維生素C0.2 半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000

37、150.05 蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.050.1 硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005 硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑 叔丁基對羥基茴香 醚(BHA)0.0050.02 二丁甲苯酚(BHT)0.0050.02 培酸丙酯(PG)0.050.1 生育酚0.05-0.5 使用抗氧劑時，還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用。早有報道亞硫酸氫鹽可以與鄰對-羥基苯甲醇衍生物發(fā)生反應(yīng)。 如腎上腺素與亞硫酸氫鈉在水溶液中可形成無光學(xué)與生理活性的磺酸鹽化合物4。 有人建議腎上腺素注射液處方中用焦亞硫酸鈉用量由0.2%降低到0.02%，并將pH由3.4調(diào)

38、到3.0，則產(chǎn)品穩(wěn)定性可以提高。 此外亞硫酸鈉在pH5左右可使維生素B1（鹽酸硫胺）分解失效，亞硫酸氫鹽也能使氯霉素失去活性。還應(yīng)注意甘露醇、酚類，醛類、酮類物質(zhì)可降低亞硫酸鹽類的活性。 4. 金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。為方便起見，我們也在外界因素的影響這部分討論。微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10 000倍。銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都有促進氧化作用，它們主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。 要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要

39、使用金屬器具，同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%0.05%。5. 濕度和水分的影響 濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。 水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%5，如果在相對濕度（RH%）75%的條件下

40、，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快6。 研究水分對藥物穩(wěn)定性影響的實驗設(shè)計，關(guān)鍵是加入水的方法，一般是將樣品放在不同無機鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時間，以獲得不同的水分含量。然后測定反映樣品穩(wěn)定性的各項指標(biāo)，確定水分對樣品穩(wěn)定性的影響。 6. 包裝材料的影響 包裝問題往往被人們所忽視，實際上如藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品。藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）的影響。包裝設(shè)計就是要排除這些因素的干擾，同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通

41、常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。 玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個缺點，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要，在注射劑一章中，將進一步討論。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。 （三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法1. 改變藥物的結(jié)構(gòu)：制成難溶性鹽、復(fù)合物、前體藥物一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度

42、為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N, N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。 2.制成固體劑型 凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類、頭孢菌素類藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。例如將硝酸甘油做成片劑，易產(chǎn)生內(nèi)遷移現(xiàn)象，降低藥物含量的均勻性，國內(nèi)一些單位將其試制成膜劑，增加了穩(wěn)定性。3. 采用直接壓片或包衣工藝 一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的

43、常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，一些藥廠采用聯(lián)合式干壓包衣機制成包衣片，收到良好效果。 4. 制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。第四節(jié) 藥物及制劑的物理穩(wěn)定性一、藥物的物理穩(wěn)定性（一）藥物的無定形（二）晶型轉(zhuǎn)變（三）蒸發(fā)二、藥物制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法 本方法是根據(jù)中國藥典2010年版附錄有關(guān)藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則和有關(guān)文獻制定的。 穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥

44、或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期 .影響因素試驗：高溫試驗、強光照射試驗、高濕度試驗。加速穩(wěn)定性試驗：長期穩(wěn)定性試驗：一、影響因素試驗 影響因素試驗（強化試驗stress testing）在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成1

45、0mm厚薄層，進行以下實驗。（一）高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進行試驗。若60C無明顯變化，不再進行40C試驗。 （二）高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下且

46、其他條件符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度751%，15.560C），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%, 25C）。（三）強光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500 Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。 應(yīng)該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與

47、工藝設(shè)計過程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進行必要的影響因素試驗。 二、加速試驗 加速試驗(Accelerated testing)是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。 原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402 C，相對濕度755%的條件下放置六個月。 所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2 C，相對濕度5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1 個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302

48、C，相對濕度605%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，2540C相對濕度64%61.5%）進行加速試驗，時間仍為六個月。 加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（2060C），此種設(shè)備，箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，若附加接點溫度計與繼電器裝置，溫度可控制1C，而且適合長期使用。 對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（48C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度252C，相對濕度605%的條件下進行，時間為六個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。 乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302C、相對濕度605%的條件進行試驗，其它要求與上述

49、相同。 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度202%的條件（可用CH3COOK. 1.5H2O飽和溶液，25C，相對濕度22.5%）進行試驗。 三、長期試驗 長期試驗(Long-term testing)是在接近藥品的實際貯存條件252下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對濕度6010%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。 12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。將結(jié)

50、果與0月比較以確定藥品的有效期。 長期試驗選用252是根據(jù)國際氣候帶制訂的，詳見本章第七節(jié)，有效期是溫度的函數(shù)，只有在確定的溫度下有效期才有意義。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%的可信限進行統(tǒng)計分析得出合理的有效期，若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個月），以可進行統(tǒng)計分析，以確定藥品的有效期。 統(tǒng)計分析方法見本節(jié)第五項。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，說明是很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度62C的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制

51、訂在低溫貯存條件下的有效期。 此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在控制溫度下保存，即1530之間。有效期是藥品在規(guī)定容器或包裝中，并在標(biāo)簽指定的條件下貯存在一段時間內(nèi)藥品保持符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這段時間叫藥品的有效期或貯存期。 原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。 凡是使用說明書中明確該藥品使用時需與其他藥物配伍或稀釋，均需進行配伍后的穩(wěn)定性試驗。 藥品穩(wěn)定性試驗箱第六節(jié) 固體藥物制劑的穩(wěn)定性一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點 固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法；固體狀態(tài)的藥

52、物分子相對固定，不象溶液那樣可以自由移動；一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護起來，以致表里變化不一。 固體劑型的主要特點有：系統(tǒng)不均勻性。如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不一定完全相同，因而分析結(jié)果難以重現(xiàn)；這些劑型又是多相系統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進行實驗時，這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化。特別是水分的存在，對實驗造成很大的困難，因水分對穩(wěn)定性影響很大，由于這些特點，說明了研究固體藥物劑型穩(wěn)定性，是一件十分復(fù)雜的工作。（二）固體藥物制劑的降解反應(yīng)途徑（三）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象二、固體制劑穩(wěn)定性實驗的特殊要求和特殊方法本章小結(jié)：

53、掌握影響制劑穩(wěn)定性因素及常用穩(wěn)定措施。熟悉藥物制劑穩(wěn)定化方法及恒溫加速試驗方法。了解數(shù)據(jù)處理方法及其有效期的預(yù)測；藥物制劑降價途徑及其新藥報批穩(wěn)定性實驗要求。 最是那一低頭的溫柔， 象一朵水蓮花不勝涼風(fēng)的嬌羞， 道一聲珍重，道一聲珍重， 那一聲珍重里有蜜甜的憂愁。 沙揚娜拉！GraciasAdis謝謝(個拉西啊四) denada不用謝（嘚拿大）再見(啊地凹四)西班牙皇宮lo siendo 對不起（咯 先到）每年8月最后一個星期三，西班牙民間傳統(tǒng)節(jié)日-番茄節(jié)。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系 物質(zhì)在結(jié)晶時受各種因素影響，造成分子間鍵合方式改變，使分子相對排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。不同晶型的藥

54、物，其理化性質(zhì)如溶解度、溶點、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。但應(yīng)注意，晶態(tài)與晶型是不同的，結(jié)晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)(crystal habit)或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有不同的類別稱晶型(crystal form)。 在藥物生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)一些藥物如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系。利福平有無定型熔點172180C（分解）、晶型A熔點183190C（分解）和晶型B熔點240C（分解）。無定型在70C加速實驗15天，含量下降10%以上；而晶型A和晶型B在同樣條件下，含量下降1.5%4%，室溫貯藏3年，含量仍在90%以上。氨芐青霉素鈉有A、B和

55、C三種晶型，C型穩(wěn)定性較好，A型與B型次之9。（三）固體藥物之間的相互作用 固體劑型中組份之間的相互作用導(dǎo)致組分的分解，由于非那西丁的某些毒副作用，故逐漸用對乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁生產(chǎn)復(fù)方乙酰水楊酸片劑（APC）。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)，也可能對乙酰氨基酚直接水解。含有對乙酰氨基酯的片劑在37C加速實驗，游離水楊酸增加的情況見圖11-4。圖11-4. 復(fù)方乙酰水楊酸片37C加速實驗. 乙酰水楊酸+非那西丁+可待因; . 乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂. 乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因; . 乙酰水楊酸+對乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;由圖11-

56、4可以看出含有對乙酰氨基酚與非那西丁的處方相比，前者使片劑游離水楊酸明顯增加，同時，加有1%滑石粉與加有0.5%硬脂酸鎂的處方相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速，這些問題在生產(chǎn)中要充分注意。 （四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象 雖然固體藥物分解動力學(xué)與溶液不同，然而溫度對于反應(yīng)速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Vant Hoff方程來處理。 有人在研究桿菌肽(bacitracin）的熱分解實驗中，曾發(fā)現(xiàn)：在40C貯存18個月殘存效價為64%，以后不再繼續(xù)下降，即達到平衡。對維生素A膠丸和維生素E片劑的研

57、究為此種平衡現(xiàn)象提供進一步的例證。采用45C、55C、70C、85C四個溫度進行實驗，測定各個溫度下產(chǎn)物和反應(yīng)物的平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。按Vant Hoff方程： lnK = + a (11-16)式中，H反應(yīng)熱；常數(shù)。以平衡常數(shù)的對數(shù)對1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計藥物在室溫時的分解限度，在此類問題中，如果最后達到平衡，速度常數(shù)對預(yù)測穩(wěn)定性沒有什么重要意義。二、固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)近年來由于純固體分解動力學(xué)的發(fā)展，使我們有可能應(yīng)用其原理來研究固體藥物及其制劑的分解動力學(xué)，但這方面的問題比較復(fù)雜，這里只介紹幾個主要的動力學(xué)原理。（

58、一）成核作用理論 有些藥物如對氨基水楊酸鈉在無水條件下的熱分解呈S型曲線10，曲線分三部分，開始一段為誘導(dǎo)期，中間一段為加速期，后一段為衰變期。 這類曲線可用成核作用理論(nucleation theory)解釋，分解過程受結(jié)晶表面和內(nèi)部活性核的形成和生長情況所控制，固體藥物分解初期，首先要在晶體上出現(xiàn)一些裂隙，產(chǎn)生這種裂隙需要一定的時間，這段時間就是誘導(dǎo)期，誘導(dǎo)期長短與結(jié)晶粉末的大小及溫度有關(guān)，大的結(jié)晶誘導(dǎo)期短。 結(jié)晶在破裂過程中，產(chǎn)生大量的不規(guī)則凹口，從而提供了許多新的降解部位，形成足夠多的活性核，使反應(yīng)速度大大加速，這樣就出現(xiàn)了加速期。此后，顆粒大小比較均勻，形狀也比較一致，不再產(chǎn)生進一

59、步的變化，這是就進入衰變期，此種S型分解曲線，一般在較高溫度下出現(xiàn)。典型的S型曲線見圖11-5。圖11-5. 典型S型分解曲線（二）液層理論 液層理論的基本觀點是假設(shè)固體藥物分解反應(yīng)在固體表面液膜相進行。這層液膜很薄，肉眼所見不到。Guillory等用維生素A衍生物來驗證這個假設(shè)。根據(jù)Clausius-Clapeyron方程與Raoult定律，得到下列方程式中，X液相藥物的摩爾分?jǐn)?shù)；Tm藥物熔點；T加熱溫度；H熔化熱；R氣體常數(shù)。式11-22說明Tm值大，則X值相應(yīng)較小，即晶體表面的濾膜要“薄些”。若k為速度常數(shù)，并與液相摩爾分?jǐn)?shù)成正比，即lnk = AlnX，A為比例常數(shù)，故上式可寫成： l

60、nX = - （ ） (11-17) lgk = （ ） (11-18)故熔點高（Tm大），反應(yīng)速度小。實際證明維生素A苯腙（熔點181182C）在80C降解比維生素A醋酸酯（5758C）要慢得多。同時說明制備高熔點衍生物也是解決藥物穩(wěn)定性的途徑之一。（三）局部化學(xué)反應(yīng)原理有些藥物，如乙酰水楊酸片在含有碳酸氫鈉的堿性環(huán)境中的分解曲線，開始很快，以后逐漸變慢，這類曲線可用局部化學(xué)反應(yīng)(topochemical reactions)來解釋。處理局部化學(xué)分解的模型為圓柱體模型(cylinder model)，圓柱體模型假設(shè)化學(xué)物質(zhì)的半徑隨時間而線性下降。其變化過程也可用一級反應(yīng)來處理，讀者如有興趣可