第六篇第三章心力衰竭與離子通道

1、 第三章 心力衰竭與離子通道心肌肥厚是心臟對多種誘發(fā)因素作出的一種適應性反應，表現(xiàn)為細胞體積增大、蛋 白合成增加等。高血壓、心肌梗死、心律失常以及內分泌失調等均能誘發(fā)心肌肥厚。心 肌早期肥厚可代償性增加心輸出量， 但長期心肌肥厚將導致擴張性心肌病、 心衰和猝死。 心肌肥厚是心血管疾病發(fā)病和病死的最危險因素， 心肌肥厚繼續(xù)發(fā)展的結果即為心力衰 竭。心力衰竭是一種病理生理狀態(tài)，此時心臟不能或僅在提高充盈壓后方能泵出組織代 謝所需要的相應血量。心力衰竭心臟的一個特征是心臟電活動紊亂，有研究報道心衰死 亡人群中 3050是由于突發(fā)性室性心動過速。心臟復極異常增加了心衰心臟猝死的 危險性，在心肌肥厚和心

2、衰動物模型中，均發(fā)現(xiàn)心肌細胞動作電位時程延長，而動作電 位時程延長本身又易造成復極過程不穩(wěn)定。因此，人們對肥厚心肌和心衰心臟的離子通 道功能、表達進行了大量研究。已證實在肥厚和衰竭心肌，存在細胞和分子水平的重要 變化。心衰心臟的興奮 -收縮耦聯(lián)、收縮蛋白功能和能量學均發(fā)現(xiàn)異常，并觀察到與正 常心臟結構和功能密切相關的幾種蛋白表達異常。 本章將重點介紹心力衰竭與心肌細胞 離子通道和離子轉運的關系。第一節(jié) 與心肌收縮、舒張有關的離子通道和離子轉運（一）鈣通道1電壓門控鈣通道（ voltage-dependent calcium channel）s 心肌細胞膜上表達的電 壓依賴性鈣通道可分為 L 型

3、和 T 型鈣通道。 L 型鈣通道屬高電壓激活（ high voltage activated）的通道，其電導大，自動衰減現(xiàn)象（rundown）明顯，是心肌細胞興奮時外 Ca2+內流的主要途徑。T型鈣通道屬于低電壓激活的（low voltage-activated）通道，其 電導小，失活快，不易發(fā)生自動衰減現(xiàn)象，正常情況下與心臟起搏活動有關，在心衰和 心肌肥厚動物模型中表達增強。2鈣釋放通道（ Ca2+ release channels） 這類通道位于細胞器膜上（如線粒體、肌 質網(wǎng)），細胞器內儲存的Ca2+經(jīng)此通道進入胞漿，參與細胞活動，對興奮-收縮耦聯(lián)尤為 重要。目前，已發(fā)現(xiàn)兩種不同的 Ca2

4、+釋放通道，即分別由Ryanodine受體（RyR）和三 磷酸肌醇受體（inositol triphosphate receptor, IP3R）調節(jié)的 Ca2+釋放通道。（二）鉀通道鉀通道（potassium channelS的種類及亞型眾多，僅電壓依賴性鉀通道就已克隆出幾十種亞型。鉀通道的活性狀態(tài)會影響心肌細胞膜電位的變化過程及Ca2+的跨膜轉運，并間接參與收縮 -舒張過程的調節(jié)。（三）鈉通道動作電位 0 期去極化反應起始于鈉通道的開放， 鈉通道的激活閾值約為 -70mV-60mV （threshold of activation）。在去極化的最初幾毫秒，鈉離子迅速內流。在 失活閘門緩慢關

5、閉過程中有兩個時間常數(shù)，第一時間常數(shù)小于1ms，在此期間鈉電流被迅速阻斷；第二時間常數(shù)較慢，約為 4ms，與動作電位晚期鈉電流的持續(xù)減小有關。鈉 通道可處于靜止態(tài)、激活態(tài)、失活態(tài)中的任何一期。靜止態(tài)的鈉通道受到一定強度的刺 激后可進入激活態(tài)， 而失活態(tài)的鈉通道必須恢復到靜息態(tài)后才可在一定強度的刺激下進 入激活態(tài)。（四）鈉 -鈣交換體細胞內鈣離子外流約 80%是通過鈉 -鈣交換體完成的，其驅動力來自細胞膜兩側的 鈉離子梯度，此梯度由Na+-K+-ATP酶維持。鈉-鈣交換體在轉運1個鈣離子的同時反方 向轉運 3 個鈉離子，因此鈉 -鈣交換是生電的，電流方向與鈣離子流動方向相反。鈉 -鈣 交換產生的

6、電流很小，只有幾毫伏，因此對心肌膜電位影響不大。鈉-鈣交換會影響膜電位，反過來膜電位也影響兩種離子的交換。例如，靜息電位狀態(tài)下的電位梯度會“拉 動”鈉離子進細胞，因此在舒張期此交換引起鈣離子外流；但在心肌細胞動作電位的平 臺期，胞內帶正電荷，此時鈉 -鈣交換引起鈣離子內流。可見，當細胞處于收縮或舒張 狀態(tài)時，鈣流動的方向有助于維持其狀態(tài)。（五）鈉泵鈉泵即Na+-K+-ATP酶，它利用ATP水解產生的能量建立細胞膜兩側的鈉離子梯度。 由鈉離子梯度形成的勢能儲備對維持細胞的組成， 間接參與調節(jié)心肌收縮力起著重要作 用。鈉離子梯度對心臟電活動也是必不可少的，它為心臟工作細胞和快傳導細胞的主要 除極化

7、電流（鈉電流）提供動力。鈉泵的直接作用是清除每次動作電位過程中進入胞內 的少量鈉離子，同時還原復極過程中胞內丟失的少量鉀離子，盡管只有少量的鈉離子和 鉀離子進行交換，但均逆濃度梯度進行，因此，需要一個主動轉運過程恢復細胞膜兩側 的離子成分。第二節(jié) 心肌肥厚和心衰時離子通道和離子轉運的變化一、動作電位時程的變化心肌代償并最終導致心衰的機制還不清楚，但在心衰病人和動物模型中均發(fā)現(xiàn)動作 電位時程（action potential duration, APD）延長，APD延長是一種早期的代償機制。動作電位（action potential, AP）依賴于除極化和復極化電流的精確平衡。通常情況 下L型鈣

8、電流不變或者減小，因此對 APD的延長不起作用。在肥厚心肌 Na+-Ca2+交換 電流可能增加，而且壓力過負荷使 Na+-Ca2+交換表達增加，因此，這種交換產生的電流 與APD的延長有關。背景復極電流的改變也會影響肥厚和衰竭心臟的APD，但程度還不清楚。在心肌肥厚動物模型中 Na+-K+-ATP酶的活性降低，而且該酶的異構表達也發(fā) 生改變。鉀電流是主要的復極電流，在動作電位的平臺期激活，它的變化與APD的延長有關，在許多心臟肥大的動物模型和心衰病人都觀察到鉀電流的減弱。無論物種、疾病階 段如何，其肥厚心肌中都發(fā)現(xiàn)瞬間外向鉀電流（Ito）密度減小，Ito的減小是心肌肥厚 和心衰時APD延長的主

9、要因素。其他復極鉀電流的作用還不清楚。APD是調節(jié)胞內鈣儲庫釋放鈣的重要因素，APD延長會增加心肌細胞鈣瞬變的幅度。APD影響心肌興奮時釋放鈣量的機制涉及兩個膜蛋白即L型鈣通道和Na+-Ca2換體，因為它們的功能直接受膜電位的影響。APD平臺期延長使通過L型鈣通道內流 的鈣增多，而通過Na+-Ca2+交換途徑外排的鈣減少，因此細胞內鈣增多。鈣瞬變幅度增加、鉀通道表達減少、APD延長以及心臟負荷增加都可以增加心肌收 縮力，使心臟的代償成為可能。二、鈣通道的變化Ca2+在心肌的收縮和舒張過程中起關鍵作用。晚期心衰患者移植前的患病心臟動作 電位時程及收縮期明顯延長，同時心臟舒張功能受損。對心衰心臟的

10、器官水平研究表明， 心衰心臟的電生理特性和收縮特性的改變與心肌舒張過程中心肌細胞內。&2+延遲升高有關。細胞水平的研究表明，心衰心肌細胞除極過程中。&2+內流遲緩，因此Ca2+較慢地釋放至收縮結構，導致收縮期延長；在復極過程中。&2+濃度下降緩慢，導致舒張期延長。細胞內Ca2+濃度受肌膜、肌漿網(wǎng)上的鈣離子通道及多種酶和線粒體的調節(jié)。許多研 究證明肥厚和衰竭心肌中多種蛋白的表達和 /或功能發(fā)生改變（表6-3-1）。表6-3-1衰竭人類心肌細胞內的Ca2+平衡細胞內Ca2+水平基礎（舒張期）峰值（收縮期）舒張期下降速率控Ca2+蛋白和/或mRNA水平肌漿網(wǎng)Ca2+賴ATP酶受磷蛋白(phospho

11、lamban, PLN)Ca2+釋放通道電壓依賴性Ca2+通道Na+/ Ca2+交換系統(tǒng)肌集鈣蛋白（一）L型鈣通道在所有的心肌細胞中都發(fā)現(xiàn)了 L型鈣通道，它能觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放鈣和再攝取鈣， 并 在興奮-收縮耦聯(lián)中起重要作用。有關心衰心肌細胞L型鈣通道的改變，許多研究從不同的動物模型得到的結果不盡相同，除了物種不同，還有很多原因導致不同的結果，如 模型不同、心肌肥厚的程度不同、血流動力學狀態(tài)不同、心衰的階段不同等。實驗過程， 尤其是用酶分離細胞的過程是選擇性的， 會引入誤差。另外，同一心臟組織不同的細胞， 其肥厚和衰竭的程度也不同。然而，一般的趨勢是代償性心肌肥厚時 L型鈣電流（ICa-L） 的密

12、度不變或明顯增加，心力衰竭時Ica-L不變或明顯減少，Ica-L的電生理性質無明顯變 化。在代償性心肌肥厚和心衰時L型鈣通道蛋白的活性是否發(fā)生變化現(xiàn)在還不確定。盡 管如此，心衰時L型鈣通道與APD延長無關，因為Ica-L降低或不變對心衰可能沒有影 響或影響較小。心衰時，鈣通道在興奮-收縮耦聯(lián)中的功能以及與正性肌力有關的生理 調節(jié)受損，但鈣通道密度和生物物理學性質的具體變化還不確定。今后應從分子水平研 究鈣通道蛋白是否發(fā)生改變，亞型的組成和 a 1異構體的性質是否有變化，這可能與時 間依賴性、電壓依賴性和對磷酸化的敏感性改變有關。（二）T型鈣通道心肌細胞只表達L型和T型鈣通道，30多年前就已證實

13、L型鈣通道的存在，至到 1985年Nilius等才首次在豚鼠心肌細胞中發(fā)現(xiàn) T型鈣通道。1995年Lemaire等首次在 人的心房肌中發(fā)現(xiàn)了一種低電壓激活鈣通道。T型鈣通道激活、失活及到達峰值電流所需的膜電位較L型低。當鉗制電壓在-90mV時，兩種鈣通道均能被激活，而鉗制電位在 -50mV時，僅L型鈣通道能被激活。在電壓鉗制除極化過程中，Ica-L快速衰減，緩慢失 活，而ICa-T持續(xù)時間短，快速失活。T型鈣通道可被選擇性T型鈣通道阻滯劑米貝地爾 阻滯，也可被Ni2+阻滯，而對能阻滯L型鈣通道的有機和無機化合物則相對不敏感。T型鈣電流在胚胎期心肌細胞中密度很高， 其a 1H亞單位mRNA隨發(fā)育

14、下降，而編 碼L型鈣通道a 1C亞單位的mRNA隨發(fā)育上升。T型鈣通道可以被一種由磷脂酶 C釋 放的細胞內信號分子一甘油二酯（DAG ）所激活。Wang等以HEK-293細胞為模型首次 證明過量表達T型鈣通道a 1H亞單位基因能直接促進細胞增殖，并認為可能是通過細胞周期的 Gi/S 期的某種機制發(fā)揮作用研究發(fā)現(xiàn) T 型鈣電流在新生大鼠心室肌細胞中有表達， 但在成年大鼠心室肌細胞中 不存在。除豚鼠外， T 型鈣電流在成熟哺乳動物心肌細胞中罕見，當壓力超負荷引起心 肌肥厚或心肌損傷后心肌細胞發(fā)生重構時，可導致這種Ca2+電流的重新出現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)支持 T 型鈣通道具有調控心肌細胞生長過程的作用。三、

15、與鈣平衡相關的蛋白變化 在心衰的病理生理過程中，興奮 -收縮耦聯(lián)的變化起了主要作用，包括收縮蛋白被 鈣激活，隨后鈣被轉移，易化舒張。心衰時興奮 -收縮耦聯(lián)出現(xiàn)障礙是由于與鈣平衡相 關的蛋白密度和功能發(fā)生了改變。1肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶 肌漿網(wǎng)對Ca2+的再攝取主要由依賴ATP的Ca2+-ATP酶調 節(jié)，與該酶相關的受磷蛋白對其活力有抑制作用，受cAMP調節(jié)的受磷蛋白的磷酸化能 夠解除這種抑制作用。抑制作用解除后，肌漿網(wǎng)對 Ca2+的再攝取能力增強，因此加速心 肌舒張過程。肌漿網(wǎng)再攝取Ca2+對正常心肌的收縮功能非常重要，因為收縮期觸發(fā)心肌 收縮需要肌漿網(wǎng)釋放大量可利用的 Ca2+。對這些觀點

16、盡管還有爭議，但已發(fā)現(xiàn)晚期心力衰竭患者心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶活力，受磷蛋白 mRNA 及肌漿網(wǎng) Ca2+-ATP 酶蛋白含量均下降。也有研究表明肌漿網(wǎng) Ca2+-ATP 酶 mRNA 水平下降與心房肽 mRNA 水平呈負相關， 提示這種成人肌肉特異蛋 白的低表達與胎兒基因程序的再表達有關。與之結果一致的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭動物及 某些心力衰竭患者肌漿網(wǎng)再攝取 Ca2+減少。在鼠類，由于目的基因缺失引起受磷蛋白缺 少，使基礎心肌收縮力增強及由B腎上腺素能神經(jīng)興奮引起的收縮和舒張效應喪失。因 此推測受磷蛋白活力減弱可能是肌漿網(wǎng) Ca2+-ATP 酶活力下降的適應性反應。 。&2+釋放通道 C

17、+釋放通道位于肌漿網(wǎng)，心肌收縮時，調節(jié)肌漿網(wǎng)內的Ca2+ 進入肌漿。目前對人類衰竭心肌Ca2+釋放通道的變化存在爭議。某些研究發(fā)現(xiàn)缺血性心 肌病患者心肌細胞中Ca2+釋放通道m(xù)RNA水平降低，而擴張性心肌病患者心肌細胞中 。&2+釋放通道m(xù)RNA水平正常。另外一些研究結論與之不完全相同， 認為兩種病因所致 的心力衰竭心肌中。&2+釋放通道m(xù)RNA水平均降低。對此有待進一步深入系統(tǒng)研究。Na+/Ca2+交換系統(tǒng) Na+/Ca2+交換系統(tǒng)是降低心肌細胞內Ca2+的主要途徑，舒張 時約有20%的胞漿Ca2+通過Na+/Ca2+交換系統(tǒng)移出心肌細胞。缺血性心肌病和擴張性心 肌病所致心力衰竭心肌中 Na

18、+/Ca2+交換系統(tǒng)蛋白和 mRNA水平均升高，并與肌漿網(wǎng) Ca2+-ATP酶mRNA水平降低呈負相關。Na+/Ca2+交換活力增強可能是由于 Ca2+-ATP酶 活力下降導致Ca2+再攝取減少的代償反應。盡管這有助于舒張期Ca2+#出胞漿，但卻容 易導致心律失常。因為 Ca2%b流的同時伴有Na+內流，Na+內流將延長去極化過程并可 能引起后除極。四、鉀通道的變化心衰心臟的一個特征是電不穩(wěn)定性，盡管對心衰的治療有所進展，但每年的病死率 仍高達50%，其中35%50%死于突發(fā)的室性心律失常。心衰心臟電不穩(wěn)定性的確切機 制還不清楚，但已有證據(jù)表明復極化異常會增加心衰時猝死的幾率。在心肌肥厚和心衰

19、 的實驗模型以及在人心衰末期均發(fā)現(xiàn)瞬時外向鉀電流(Ito)密度下調，Ito下調又將延長 動作電位時程造成復極過程不穩(wěn)定，誘發(fā)心律失常。對內向整流電流(咕)和延遲整流鉀電流(Ik)的研究較少，它們在心衰時的變化及病理意義尚無定論。第三節(jié)心衰治療的藥理學概要隨著心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率的增高及人口趨于老齡化，CHF的發(fā)病逐漸增多，致殘率和病死率都較高。目前，藥物治療是 CHF主要的治療手段。根據(jù)藥物的作用機制， 治療CHF的藥物可分為以下幾類：1 強心苷類藥地高辛等。2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥。血管緊張素I轉化酶抑制藥：卡托普利等。血管緊張素U受體(ATi)拮抗藥：氯沙坦等。醛固酮拮抗藥：螺

20、內酯。3利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。B受體阻滯藥 美托洛爾、卡維地洛等。5其他治療CHF的藥物。擴血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。鈣通道阻滯藥：氨氯地平等。非苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等。一、強心苷類強心苷(cardiac glycosides是一類具有強心作用的苷類化合物。常用的有地高辛， 其他尚有洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷 K。臨床上用于治療心力衰竭及某些心律失 常。二、腎素 -血管緊張素 -醛固酮系統(tǒng)抑制藥（一）血管緊張素I轉化酶（ACE）抑制藥 血管緊張素I轉化酶（ACE）抑制藥 用于心功能不全的治療是抗心衰藥物治療的最重要的進展之一?；A研究表明， ACE 抑

21、制藥不僅能緩解心衰癥狀、提高生活質量、降低心衰患者的病死率、改善預后，而且 ACE抑制藥能逆轉左室肥厚，防止心室重構（ven tricular remodel in g）,提高心臟及血管 的順應性等。故這類藥物在心衰治療中占有重要地位，現(xiàn)已廣泛用于臨床。臨床用于治療 CHF 的 ACE 抑制藥有卡托普利、依那普利、西拉普利、貝那普利、培哚普利、雷米 普利、福辛普利等。（二）血管緊張素U受體（ATi）拮抗藥 本類藥物可直接阻斷 AngU與其受體的 結合，發(fā)揮拮抗作用。它們對ACE途徑產生的Ang U及對非ACE途徑，如糜酶（chymaseS 途徑產生的AngU都有拮抗作用；因拮抗 Ang U的促

22、生長作用，故能預防及逆轉心血管 的重構。此類藥物常用的有氯沙坦、纈沙坦及厄貝沙坦。（三）抗醛固酮藥 最近的研究結果表明，醛固酮拮抗藥螺內酯可降低 CHF 的發(fā) 病率與死亡率，顯示了良好的應用前景。三、利尿藥利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，它促進 Na+、H2O 的排泄，減少血容量，降低心臟前、后負荷，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。此類藥物常用的有噻嗪類利尿藥、袢利尿藥和留鉀 利尿藥。四、B受體阻滯藥傳統(tǒng)的觀念一直認為，心衰時B受體阻滯藥當屬禁忌。但自20世紀70年代中期應 用B受體阻滯藥治療CHF有效后，經(jīng)大量的臨床試驗證明，B受體

23、阻滯藥可以改善CHF 的癥狀，提高射血分數(shù)，改善患者的生活質量，降低死亡率且不良反應少，目前已被推 薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。在各種 B受體阻滯藥中卡維地洛（carvedilol）治 療效果較為顯著，美國FDA已批準將卡維地洛作為正式的治療 CHF的藥物。B受體阻 滯藥與 ACE 抑制藥合用尚能進一步增加療效。五、其它治療 CHF 的藥物（一）擴血管藥 近年來應用擴血管藥物治療 CHF 已取得一些進展，某些擴血管 藥不僅能改善心衰癥狀，而且能降低病死率，提高病人的生命質量。常用的擴血管藥物 有硝酸酯類、肼屈嗪、硝普鈉、哌唑嗪。(二)鈣通道阻滯藥 鈣通道阻滯藥雖可擴張血管，降低心臟前、后負荷，但因其 激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和負性肌力作用，在 CHF 治療中的地位仍有爭議。非苷類正性肌力藥非苷類正性肌力藥包括B受體激動藥及磷酸二酯酶抑制 藥等。由于這類藥物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常規(guī)治療用藥。參考文獻Wang YQ, Brooks G, Zhu CB, et al. Funcitional analysis of the human T- type calcium cha nnel a 1 H sub unit gene in