放射腫瘤學(xué)基礎(chǔ)課件(PPT 155頁)

1、第十二章 主講：王珍琦衛(wèi)生部放射生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吉林大學(xué) 放射生物學(xué)教研室2014年11月17日第1頁，共155頁。放射腫瘤學(xué)基礎(chǔ)或腫瘤放射生物學(xué)是放射生物學(xué)的重要分支，是在放射生物學(xué)研究的基礎(chǔ)上，探討腫瘤組織對電離輻射局部作用的反應(yīng)特點(diǎn)，為臨床放射治療提供理論基礎(chǔ)，其目的是設(shè)計(jì)合理的治療方案，以提高射線對腫瘤的殺傷作用，減輕正常組織的損傷，從而提高腫瘤放射治療的效率。第2頁，共155頁。 第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 第二節(jié) 腫瘤對電離輻射的反應(yīng)第三節(jié) 腫瘤放射敏感性第四節(jié) 放射治療中的分次照射第十二章 放射腫瘤學(xué)基礎(chǔ) 第3頁，共155頁。前 言 研究腫瘤細(xì)胞群的增殖動(dòng)力學(xué)，是觀察細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，以形

2、容一個(gè)細(xì)胞群的生長來說明腫瘤細(xì)胞總數(shù)的變化，而不是個(gè)體細(xì)胞的循環(huán)；由于正常細(xì)胞群和腫瘤細(xì)胞群增殖動(dòng)力學(xué)的差異，射線對它們產(chǎn)生不同的影響和損傷，通過改變影響因素，擴(kuò)大損傷差異，為提高腫瘤治療療效提供細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。第4頁，共155頁。 第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 一、根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)劃分的細(xì)胞群二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)三、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)四、人類腫瘤的生長動(dòng)力學(xué)第5頁，共155頁。第6頁，共155頁。一、根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)劃分的細(xì)胞群 腫瘤是生物體內(nèi)按自身規(guī)律增殖的細(xì)胞群，它的增殖不受機(jī)體的正常穩(wěn)定控制系統(tǒng)約束。增殖細(xì)胞（proliferating cell, P細(xì)胞） ： 由活躍的具有分

3、裂增殖能力的細(xì)胞組成，是腫瘤體積增長的主要來源。增殖細(xì)胞占整個(gè)腫瘤細(xì)胞群體的比例稱為生長比例；能不斷增殖的腫瘤細(xì)胞稱為克隆源性細(xì)胞（clonogenic cell），其特性是能夠不斷分裂增殖。靜止細(xì)胞（quiescent cell, Q細(xì)胞） ：G0期細(xì)胞，保持生長能力，復(fù)發(fā)根源由分化的終末細(xì)胞組成的細(xì)胞群 ：無增殖能力的衰老細(xì)胞，從腫瘤治療角度看已死亡。由已死亡或正在死亡的細(xì)胞組成的細(xì)胞群：即將從細(xì)胞群內(nèi)排除的細(xì)胞群 第7頁，共155頁。 第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 一、根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)劃分的細(xì)胞群二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)三、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)四、人類腫瘤的生長動(dòng)力學(xué)第8頁，共155頁。

4、二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)（一）細(xì)胞周期各時(shí)相的定量估算 （二）細(xì)胞周期各時(shí)相時(shí)間測定第9頁，共155頁。 有絲分裂指數(shù)（mitotic index, MI） 有絲分裂時(shí)間占細(xì)胞周期時(shí)間的比例 MI=Tm/Tc Tm為有絲分裂時(shí)間；Tc為細(xì)胞周期時(shí)間 標(biāo)記指數(shù)（labeling index, LI） DNA合成時(shí)間(Ts)占細(xì)胞周期時(shí)間(Tc)的比例 LI= Ts/ Tc（一）細(xì)胞周期各時(shí)相的定量估算二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)第10頁，共155頁。LI的3H-TdR法測定第11頁，共155頁。二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)（一）細(xì)胞周期各時(shí)相的定量估算 （二）細(xì)胞周期各時(shí)相時(shí)間測定第12頁，共155頁。 標(biāo)記

5、有絲分裂百分率法（PLM）：原理是對測定細(xì)胞進(jìn)行脈沖標(biāo)記、定時(shí)取材、利用放射自顯影技術(shù)顯示標(biāo)記細(xì)胞，通過統(tǒng)計(jì)標(biāo)記有絲分裂細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的辦法來測定細(xì)胞周期。 （二）細(xì)胞周期各時(shí)相時(shí)間測定二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)第13頁，共155頁。Tc=TG1+Ts+TG2+Tm待測細(xì)胞經(jīng)3H-TDR標(biāo)記后，所有S 期細(xì)胞均被標(biāo)記。S期細(xì)胞經(jīng)G2期才進(jìn)入M期，所以一 段時(shí)間內(nèi)PLM=0。開始出現(xiàn)標(biāo)記M期細(xì)胞時(shí)，表示處 于S期最后階段的細(xì)胞，已渡過G2 期，所以從PLM=0到出現(xiàn)PLM的時(shí) 間間隔為TG2。S期細(xì)胞逐漸進(jìn)入M期，PLM上升， 到達(dá)到最高點(diǎn)的時(shí)候說明來自處于S 最后階段的細(xì)胞，已完成M，進(jìn)入 G1期。所

6、以從開始出現(xiàn)到PLM達(dá)到 最高點(diǎn)（100%）的時(shí)間間隔就是 TM。當(dāng)PLM開始下降時(shí)，表明處于S期最 初階段的細(xì)胞也已進(jìn)入M期，所以 出現(xiàn)PLM到PLM又開始下降的一段 時(shí)間等于TS。從PLM出現(xiàn)到下一次PLM出現(xiàn)的時(shí) 間間隔就等于TC，根據(jù) TC=TG1+TS+TG2+TM即可求出的 TG1長度。第14頁，共155頁。TG2TmTCTSTG1+ TG2abcdefghiabcdefTc=TG1+Ts+TG2+Tm第15頁，共155頁。待測細(xì)胞經(jīng)3H-TDR標(biāo)記后，所有S期細(xì)胞均被標(biāo)記。S期細(xì)胞經(jīng)G2期才進(jìn)入M期，所以一段時(shí)間內(nèi)PLM=0。開始出現(xiàn)標(biāo)記M期細(xì)胞時(shí)，表示處于S期最后階段的細(xì)胞，已

7、渡過G2期，所以從PLM=0到出現(xiàn)PLM的時(shí)間間隔為TG2。S期細(xì)胞逐漸進(jìn)入M期，PLM上升，到達(dá)到最高點(diǎn)的時(shí)候說明來自處于S最后階段的細(xì)胞，已完成M，進(jìn)入G1期。所以從開始出現(xiàn)到PLM達(dá)到最高點(diǎn)（100%）的時(shí)間間隔就是TM。當(dāng)PLM開始下降時(shí)，表明處于S期最初階段的細(xì)胞也已進(jìn)入M期，所以出現(xiàn)PLM到PLM又開始下降的一段時(shí)間等于TS。從PLM出現(xiàn)到下一次PLM出現(xiàn)的時(shí)間間隔就等于TC，根據(jù)TC=TG1+TS+TG2+TM即可求出的TG1長度。二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)第16頁，共155頁。曲線峰值50%處水平距離有把握確定的點(diǎn)只有曲線峰值和50%處水平距離第一峰的寬度相當(dāng)于Ts: 即由曲線上升

8、段的50%處到曲線下降段50%處之間的時(shí)間。整個(gè)周期時(shí)間Tc為相繼兩個(gè)峰值之間的時(shí)間。用另外的實(shí)驗(yàn)可計(jì)算有絲分裂指數(shù)（MI）。因?yàn)镸I = Tm/Tc，Tc已知，所以Tm可由計(jì)算求得。從脈沖標(biāo)記開始到曲線上升段50%處的時(shí)間為TG2 + Tm/2時(shí)間，因?yàn)門m已知，所以可由計(jì)算求得TG2。此時(shí)，由于Tc及其它各時(shí)相時(shí)間均已知，則可由前式求得TG1值第17頁，共155頁。作 者細(xì)胞及組織（h）TcTsTmTG2TG1Bedford離體培養(yǎng)倉鼠細(xì)胞106112離本培養(yǎng)HeLa細(xì)胞2381311Steel大鼠乳癌BICR/A2198 128BICR/MI6310 1250Quastler and S

9、herman小鼠小腸隱窩上皮18.757.50.50.5 19.5Brown and Berry倉鼠頰囊上皮120 1528.61.01.9108 140化學(xué)誘發(fā)頰囊癌10.75.90.41.62.8離體培養(yǎng)細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤細(xì)胞周期及其組成部分二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)第18頁，共155頁。 第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 一、根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)劃分的細(xì)胞群二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)三、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)四、人類腫瘤的生長動(dòng)力學(xué)第19頁，共155頁。三、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)細(xì)胞周期時(shí)間：不同類型腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期時(shí)間（TC）不同；同一腫瘤在不同情況下也有TC的不同。在人類腫瘤中，許多研究指出，細(xì)胞

10、周期時(shí)間在15h到100 h，平均2.3d 。生長分?jǐn)?shù)（growth fraction）：細(xì)胞群體中有增殖能力的細(xì)胞數(shù)與細(xì)胞總數(shù)之比值： 上述的標(biāo)記指數(shù)（LI）大體上等于細(xì)胞群體的生長分?jǐn)?shù)。盡管實(shí)體瘤因來源物種、分化程度和組織類型不同，但大體處于30% 50%之間。確定腫瘤生長速率主要考慮以下因素：第20頁，共155頁。細(xì)胞丟失系數(shù)（）：代表腫瘤潛在生長能力的丟失情況。代表細(xì)胞丟失率與新的細(xì)胞產(chǎn)生率之比。 =1-Tp/TdTp: 潛在腫瘤倍增時(shí)間，在此時(shí)間內(nèi)，腫瘤體積增加一倍；Td：實(shí)際腫瘤倍增時(shí)間。變化幅度大：0-90%，細(xì)胞丟失是影響腫瘤生長的重要因素。 細(xì)胞的生長與丟失三、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)

11、力學(xué)特點(diǎn)腫瘤的生長速率是細(xì)胞增殖與細(xì)胞丟失相平衡的結(jié)果。多數(shù)情況下，腫瘤的生長速率比已知的腫瘤細(xì)胞周期時(shí)間和生長分?jǐn)?shù)所應(yīng)有的生長速率要慢得多。這個(gè)差別是由于細(xì)胞丟失所造成的。 第21頁，共155頁。 細(xì)胞丟失 途徑：營養(yǎng)不良性壞死 遠(yuǎn)離血管的細(xì)胞；細(xì)胞增殖死亡死于免疫打擊轉(zhuǎn)移脫落 結(jié)論 如果細(xì)胞周期時(shí)間短、生長分?jǐn)?shù)較高、細(xì)胞丟失少，那么腫瘤生長較快 。三、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)第22頁，共155頁。 第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 一、根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)劃分的細(xì)胞群二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)三、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)四、人類腫瘤的生長動(dòng)力學(xué)第23頁，共155頁。四、人類腫瘤的生長動(dòng)力學(xué)人體腫瘤的倍增時(shí)

12、間差異很大，隨人而異。相同組織類型的腫瘤發(fā)生在不同病人身上，其生長速率有很大差異。相反，發(fā)生在同一病人身體上的不同轉(zhuǎn)移癌卻具有相近似的生長速率。同時(shí)觀察到，腫瘤生長速率與組織學(xué)類型之間也有一定的聯(lián)系。 倍增時(shí)間依次為：胚胎瘤27 d，惡性淋巴瘤29 d，腸系膜肉瘤41 d，鱗狀上皮癌58 d，腺癌82 d。 倍增時(shí)間還似乎與分化程度有關(guān)，低分化癌通常增長較快。 90%腫瘤的細(xì)胞周期時(shí)間為15 125 h。 惡性細(xì)胞的周期時(shí)間遠(yuǎn)比對應(yīng)的正常組織細(xì)胞周期短（源于迅速增殖的正常組織的腫瘤除外，如白血病或胃腸道腫瘤則不在此列）。與轉(zhuǎn)移癌相比較，原發(fā)癌的生長明顯緩慢。第24頁，共155頁。表14-2 原

13、發(fā)人體腫瘤與同體轉(zhuǎn)移瘤倍增時(shí)間的比較組織型平均倍增時(shí)間，d原發(fā)腫瘤肺轉(zhuǎn)移瘤鱗狀上皮癌81.8（97）58.0（51）腺 癌166.3（34）82.7（134） 括號內(nèi)為病人數(shù)表中數(shù)據(jù)表明，與轉(zhuǎn)移癌相比，原發(fā)癌的生長明顯緩慢第25頁，共155頁。本次課內(nèi)容一、根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)劃分的細(xì)胞群二、腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)參數(shù)三、腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)四、人類腫瘤的生長動(dòng)力學(xué)第26頁，共155頁。重 點(diǎn)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)第27頁，共155頁。要求掌握的內(nèi)容一、解釋下列術(shù)語：有絲分裂指數(shù)（MI） ，標(biāo)記指數(shù)（LI）， 標(biāo)記有絲分裂百分率法（PLM）,生長分?jǐn)?shù)（GF）, 丟失系數(shù)（）：二、回答下列問題：試述

14、決定腫瘤生長速率的因素.第28頁，共155頁。 第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 第二節(jié) 腫瘤對電離輻射的反應(yīng)第三節(jié) 腫瘤放射敏感性第四節(jié) 放射治療中的分次照射第十二章 放射腫瘤學(xué)基礎(chǔ) 第29頁，共155頁。由于正常細(xì)胞群和腫瘤細(xì)胞群（cell population）在增殖動(dòng)力學(xué)上的差異，以及其在損傷恢復(fù)能力上、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)上的不同，使其對輻射反應(yīng)不同。也就是說，射線可以對這兩種細(xì)胞群產(chǎn)生不同的影響和損傷，并且可以通過不同影響因素?cái)U(kuò)大損傷的差距。認(rèn)真研究腫瘤細(xì)胞對輻射反應(yīng)的特點(diǎn)及其與正常細(xì)胞的差異，是提高腫瘤臨床放射治療效果的基礎(chǔ)。前 言第30頁，共155頁。第二節(jié) 腫瘤對電離輻射的反應(yīng)一、腫瘤快增殖細(xì)胞反

15、應(yīng)二、腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)三、腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)四、照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長五、腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線第31頁，共155頁。SF是D劑量照射后的細(xì)胞存活率，和是常數(shù)。當(dāng)D=D2或D=/時(shí)，細(xì)胞殺死與劑量成正比例和與劑量平方成正比例的組成部分相等。既線性和二次細(xì)胞殺滅的貢獻(xiàn)相等時(shí)的劑量等于與的比值。參數(shù)代表起始斜率，決定低劑量照射下?lián)p傷的程度，參數(shù)代表效應(yīng)的超線性部分，它的貢獻(xiàn)隨劑量增加而加大。當(dāng)線性部分和二次方部分對殺滅的細(xì)胞貢獻(xiàn)相等時(shí)其劑量等于和的比值，即/。線性二次方程：SF=e -D-D2第32頁，共155頁。一、腫瘤快增殖細(xì)胞反應(yīng)早反應(yīng)組織（early response tissue)亦稱

16、快更新組織（fast renew tissue)，是指那些分裂、增殖活躍，對射線早期反應(yīng)強(qiáng)烈的正常組織和大多數(shù)腫瘤組織。早反應(yīng)組織主要表現(xiàn)為急性反應(yīng)，有些組織內(nèi)的干細(xì)胞在放療開始1 2 d內(nèi)就開始增殖，一般為照射后2到3周開始再生，如粘膜、小腸絨毛細(xì)胞、皮膚、骨髓和精原細(xì)胞等。應(yīng)適當(dāng)延長放射治療的時(shí)間。因?yàn)橹委熕俣冗^快會引起早反應(yīng)組織的嚴(yán)重反應(yīng)，影響療效。 晚反應(yīng)組織（late response tissue)亦稱慢更新組織(slow renew tissue)，是一些已經(jīng)分化的緩慢更新器官，無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其正常功能的細(xì)胞組織，一般都有纖維細(xì)胞和其它結(jié)締組織的過度生長，形成廣

17、泛的纖維化。另外，還有內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，最終造成血供減少及器官特定功能的緩慢喪失。在晚反應(yīng)正常組織中，肺臟、脊髓、膀胱、腦、肝臟、腎臟和骨骼組織受照射后的損傷往往由鄰近細(xì)胞的復(fù)制（功能細(xì)胞進(jìn)入分裂周期）來代償，而不是干細(xì)胞分裂分化成終末細(xì)胞的結(jié)果。如果腫瘤周圍是晚反應(yīng)組織，則增加分次照射的次數(shù)，以得到縮短總治療時(shí)間，加速治療的目的。第33頁，共155頁。一、腫瘤快增殖細(xì)胞反應(yīng)大多數(shù)腫瘤都含有相當(dāng)比例的快增殖細(xì)胞（fast proliferation cell），因此屬于早反應(yīng)組織，其反應(yīng)類似于早反應(yīng)的正常組織。放射反應(yīng)的速度并不能衡量腫瘤的放射敏感性。 放射反應(yīng)的速度取決于 腫瘤內(nèi)克隆原性細(xì)胞的

18、增殖動(dòng)力學(xué) 腫瘤細(xì)胞的壽命。所有腫瘤一次照射后都有腫瘤體積的縮小，照射前生長慢的腫瘤照射后體積縮小到最小的時(shí)間長，隨后又有一個(gè)較前更快的生長使腫瘤體積再次增大，有的腫瘤照射后的體積倍增時(shí)間比照射前加快5倍，隨后慢慢恢復(fù)到原來的增長速度。第34頁，共155頁。第二節(jié) 腫瘤對電離輻射的反應(yīng)一、腫瘤快增殖細(xì)胞反應(yīng)二、腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)三、腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)四、照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長五、腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線第35頁，共155頁。二、腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)腫瘤細(xì)胞群依其增殖動(dòng)力學(xué)分為增殖細(xì)胞、靜止細(xì)胞、由分化的終末細(xì)胞組成的細(xì)胞群。腫瘤細(xì)胞受電離輻射照射后，有自己的、與正常細(xì)胞不同的反應(yīng)系統(tǒng)，在不同腫瘤之間的

19、反應(yīng)也極為不同。這種對射線反應(yīng)上的差別是臨床上能夠利用射線治療腫瘤的理論基礎(chǔ)。 第36頁，共155頁。二、腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)多數(shù)腫瘤細(xì)胞周期較短，處于增殖期的細(xì)胞較多，生長比率較大，對射線敏感，因此受致死性損傷或其它損傷較正常細(xì)胞多 。照射后細(xì)胞群內(nèi)細(xì)胞周期再分布可以改變細(xì)胞群的敏感性。正常細(xì)胞一般增殖比較緩慢，PLD明顯；腫瘤細(xì)胞增殖比較活躍，PLD較少。分次照射之間的細(xì)胞再增殖可部分抵消照射的殺傷作用。有一些腫瘤增長較慢，是由于細(xì)胞丟失率太高造成的。 腫瘤組織受照射縮小后，可能有再生長加速現(xiàn)象，因此療程不宜過長；腫瘤細(xì)胞受照后恢復(fù)較慢，實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤在照射后可見G2期有顯著延長，這可能是由于腫瘤組織

20、內(nèi)一部分細(xì)胞處于慢性乏氧狀態(tài)，亞致死性損傷修復(fù)較慢的原因。影響腫瘤細(xì)胞群對電離輻射反應(yīng)的相關(guān)因素：第37頁，共155頁。G2/M G1ESLSG1SG2M G2/M G1ESLS第38頁，共155頁。二、腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)結(jié)論：對人體腫瘤的觀察發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖率及細(xì)胞丟失率和放射敏感性之間有明顯的關(guān)系，凡平均生長速度快、生長比例及細(xì)胞更新率高的腫瘤對放射較敏感。第39頁，共155頁。第二節(jié) 腫瘤對電離輻射的反應(yīng)一、腫瘤快增殖細(xì)胞反應(yīng)二、腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)三、腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)四、照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長五、腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線第40頁，共155頁。三、腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)腫瘤血管生成的過程第41頁，共15

21、5頁。新生血管形成與惡性腫瘤腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤組織形成腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤原癌基因和抑癌基因突變分泌血管生長因子分泌蛋白酶水解酶第42頁，共155頁。三、腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng) 腫瘤與血管生成的關(guān)系： 腫瘤組織大于1mm3時(shí)，需要生成新的血管為其繼續(xù)增殖提供足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，排除代謝產(chǎn)物，同時(shí)腫瘤細(xì)胞通過血管向四周組織和器官侵入，發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，新血管的生成是腫瘤迅速增殖和轉(zhuǎn)移的重要條件。第43頁，共155頁。三、腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)首先，原來造成靜脈和淋巴管閉塞的膨脹壓力，以及可能存在的反射性循環(huán)變慢或絞窄的病理變化，均能得到緩解。其次當(dāng)腫瘤繼續(xù)縮小時(shí)，組織中毛細(xì)血管密度增加，可以使腫瘤內(nèi)血管成份從

22、10% 25%增加到25% 30%，反過來又可以使腫瘤細(xì)胞有較好的血運(yùn)及氧合。腫瘤進(jìn)一步縮小時(shí)，毛細(xì)血管大多數(shù)會消失，僅留一纖維瘢痕。放射抗拒的腫瘤，腫瘤細(xì)胞的丟失很可能是間接的后果。 電離輻射引起腫瘤內(nèi)血管的改變：第44頁，共155頁。第二節(jié) 腫瘤對電離輻射的反應(yīng)一、腫瘤快增殖細(xì)胞反應(yīng)二、腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)三、腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)四、照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長五、腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線第45頁，共155頁。四、照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長 由于正常組織有自動(dòng)穩(wěn)定控制系統(tǒng)，因此每次照射后正常組織及腫瘤組織的恢復(fù)及生長情況都不同：正常組織受照射后細(xì)胞增殖周期的恢復(fù)較腫瘤細(xì)胞為快。實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤照射后可見G2期

23、有顯著的延長，這是由于腫瘤組織內(nèi)一部分細(xì)胞處于慢性乏氧狀態(tài)，因此亞致死損傷的修復(fù)較慢； 照射后腫瘤可能有暫時(shí)的加速生長，但這種生長速度比不上正常組織為填補(bǔ)損傷而出現(xiàn)的增殖加速。腫瘤細(xì)胞群內(nèi)的生長比例原來就較正常組織為大，處于細(xì)胞周期活動(dòng)的細(xì)胞多，受致死損傷的就比正常組織多，受其它不同程度損傷的也較正常組織多。第46頁，共155頁。第二節(jié) 腫瘤對電離輻射的反應(yīng)一、腫瘤快增殖細(xì)胞反應(yīng)二、腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)三、腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)四、照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長五、腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線第47頁，共155頁。五、腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線（一）S形劑量-存活曲線腫瘤局部控制率的正常組織并發(fā)癥發(fā)生率與劑量的關(guān)系

24、即在較小劑量時(shí)無致死效應(yīng)，隨著劑量增高，致死效應(yīng)迅速增大；在腫瘤致死效應(yīng)約80% 90%處的照射劑量能使腫瘤細(xì)胞全部被消滅，該劑量點(diǎn)以上，劑量顯著增大而致死效應(yīng)只略為增高。當(dāng)照射劑量達(dá)到一定數(shù)值雖可使腫瘤細(xì)胞全部死亡，但該劑量往往已超過正常組織的耐受量。 第48頁，共155頁。五、腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線第1相（A）的存活率主要與腫瘤的有氧細(xì)胞有關(guān)；第2相（B）的存活率主要與乏氧細(xì)胞有關(guān)。表明有氧細(xì)胞的輻射敏感性比乏氧細(xì)胞強(qiáng)。 （二）體內(nèi)照射的劑量存活曲線WHT/Ht小鼠的鱗狀上皮癌的存活曲線ABC第49頁，共155頁。五、腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線體內(nèi)腫瘤照射后腫瘤細(xì)胞的存活曲線是雙相性。第一

25、相的存活率主要與腫瘤的有氧細(xì)胞有關(guān)；第二相的存活率主要與乏氧細(xì)胞有關(guān)。小劑量照射死亡的細(xì)胞大部分是有氧細(xì)胞，乏氧細(xì)胞則死亡不多，所以存活率主要與有氧細(xì)胞的改變有關(guān)；大劑量照射有氧細(xì)胞幾乎全部死亡，所以在此情況下，存活率主要取決于乏氧細(xì)胞的變化。（二）體內(nèi)照射的劑量存活曲線第50頁，共155頁。本次課內(nèi)容一、腫瘤快增殖細(xì)胞反應(yīng)二、腫瘤細(xì)胞群反應(yīng)三、腫瘤內(nèi)血管的反應(yīng)四、照射后腫瘤組織的恢復(fù)與生長五、腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線第51頁，共155頁。要求掌握的內(nèi)容一、解釋下列術(shù)語： 早反應(yīng)組織，晚反應(yīng)組織二、回答下列問題：試述腫瘤的輻射劑量-效應(yīng)曲線的特點(diǎn)。第52頁，共155頁。 第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)

26、 第二節(jié) 腫瘤對電離輻射的反應(yīng)第三節(jié) 腫瘤放射敏感性第四節(jié) 放射治療中的分次照射第十二章 放射腫瘤學(xué)基礎(chǔ) 第53頁，共155頁。第三節(jié) 腫瘤放射敏感性一、腫瘤放射敏感性二、影響人體腫瘤放射敏感性的因素三、放射敏感性的預(yù)測 第54頁，共155頁。一、腫瘤放射敏感性 腫瘤的組織來源不同對放射線的敏感程度不同，起源于對放射線敏感組織的腫瘤，較起源于對放射線抗拒組織的腫瘤對放療敏感程度高。惡性淋巴瘤、精原細(xì)胞瘤 腫瘤細(xì)胞的分化程度不同放療敏感程度也不同，同一類腫瘤的分化程度越差，即惡性程度越高，增殖能力越強(qiáng)，也即生長越快對放療越敏感。如級星形細(xì)胞瘤對放療不敏感，而和級星形細(xì)胞瘤則相對敏感。 腫瘤生長方

27、式對放療敏感性也有影響，凡向表面生長的腫瘤，如表淺型和菜花型，對放療較敏感，而向深部浸潤生長的如浸潤型和潰瘍型腫瘤，敏感性差。 病程的早晚對放療敏感也有影響，早期腫瘤體積小，血運(yùn)好、乏氧細(xì)胞少或無，對放療敏感而易于被殺滅；當(dāng)腫瘤已屬晚期，體積增大，腫瘤血運(yùn)較差，乏氧細(xì)胞增多，有時(shí)甚至出現(xiàn)中心部缺氧壞死、液化，放療敏感性則降低，治療效果差。腫瘤細(xì)胞的組織來源、分化程度、生長方式和病程早晚的不同可以影響放射敏感性： 第55頁，共155頁。一、腫瘤放射敏感性放射感敏性腫瘤消失劑量腫瘤種類高敏感性腫瘤20 40 Gy 如淋巴類腫瘤、精原細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤等放射中度敏感腫瘤 60 65 Gy 如大多數(shù)鱗

28、癌、腦瘤和乳腺癌等 放射低度敏感腫瘤70 Gy以上 如大多數(shù)腺癌 放射不敏感（抗拒）腫瘤 如纖維肉瘤、骨肉瘤和黑色素瘤等 第56頁，共155頁。第三節(jié) 腫瘤放射敏感性一、腫瘤放射敏感性二、影響人體腫瘤放射敏感性的因素三、放射敏感性的預(yù)測 第57頁，共155頁。前 言 影響腫瘤放射敏感性的差別還包括所處的微環(huán)境，其中最重要的就是腫瘤細(xì)胞的氧合狀態(tài)，即乏氧細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的比例變化。然而，在任何情況下，氧效應(yīng)都不足以解釋臨床所見的所有差異，還必須考慮一些其他的因素，如增殖動(dòng)力學(xué)的差異、腫瘤干細(xì)胞及表觀修飾、DNA損傷及修復(fù)、細(xì)胞周期以及腫瘤內(nèi)在的放射敏感性差異等。第58頁，共155頁。二、影響人體腫瘤

29、放射敏感性的因素（一）氧合狀態(tài)（二）增殖動(dòng)力學(xué)差異 （三）腫瘤干細(xì)胞（四）DNA損傷及修復(fù)（五）細(xì)胞周期（六）細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性 第59頁，共155頁。1. 乏氧細(xì)胞及組織氧合2. 乏氧細(xì)胞形成機(jī)制 3. 乏氧引起放射抗拒的機(jī)制4. 靶向乏氧提高放療效果 （一）氧合狀態(tài)第60頁，共155頁。乏氧細(xì)胞normoxiccomponenthypoxiccomponentLymphosarcoma Two-component curve第一部分D0: 1.1Gy第二部分D0: 2.6Gy一部分含氧細(xì)胞，對輻射敏感一部分乏氧細(xì)胞，對輻射不敏感第61頁，共155頁。乏氧細(xì)胞概念特點(diǎn)結(jié)局解決途徑是指氧含量非

30、常低、對輻射敏感性極低的細(xì)胞。腫瘤乏氧細(xì)胞在新陳代謝、分子遺傳學(xué)及病理生理方面發(fā)生改變, 對放療和化療抗拒導(dǎo)致腫瘤局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良。使乏氧細(xì)胞再氧和。乏氧細(xì)胞比例一般在10%-20%,也有高達(dá)50%和少于1%者；其比例高低與腫瘤的細(xì)胞學(xué)類型及增長速率有關(guān), 通常比例隨腫 瘤體積增大而增加。第62頁，共155頁。乏氧細(xì)胞Diffusion of oxygen through a capillary in tumor tissue第63頁，共155頁。第64頁，共155頁。第65頁，共155頁。乏氧細(xì)胞慢性乏氧細(xì)胞：Thomlinson和Gray在觀察大量人支氣管癌切片標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，在瘤

31、索半徑超過200 m時(shí)，中心部有壞死，半徑小于160 m的瘤索無壞死。在兩者之間有一層氧張力較低的細(xì)胞，稱之為乏氧細(xì)胞，由于它們距離血管較遠(yuǎn)，氧和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)不足，細(xì)胞失去增殖能力。腫瘤內(nèi)這些乏氧細(xì)胞一般稱為慢性乏氧細(xì)胞。急性乏氧細(xì)胞：當(dāng)實(shí)驗(yàn)需要，采用人為方法（如機(jī)械方式阻斷或減慢血流）使原來氧充分的細(xì)胞造成乏氧，或在離體實(shí)驗(yàn)需要時(shí)通入純氮?dú)馐辜?xì)胞乏氧，稱為急性乏氧細(xì)胞。 第66頁，共155頁。Acute and Chronic Hypoxia in Tissue第67頁，共155頁。乏氧細(xì)胞腫瘤類型乏氧細(xì)胞，%淋巴肉瘤1圓細(xì)胞肉瘤 50腺肉瘤21肉瘤15鱗狀上皮癌18乳腺癌12肉瘤12骨肉

32、瘤14乳腺癌20 25乳腺癌18 21橫紋肌肉瘤15肉瘤17實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤的乏氧細(xì)胞百分比第68頁，共155頁。乏氧細(xì)胞 乏氧細(xì)胞的比例高低與腫瘤的細(xì)胞學(xué)類型及增生速率有關(guān)，通常比例隨腫瘤體積增大而增加，據(jù)報(bào)道當(dāng)腫瘤體積由200 mm3增大到2000 mm3時(shí)，小鼠纖維肉瘤KHT肉瘤中乏氧細(xì)胞比例可由12%增加到23%，但RIF-1腫瘤中則只由0.9%增加到1.7%，而人的OWI腫瘤中乏氧細(xì)胞的比例則無明顯變化。 第69頁，共155頁。乏氧細(xì)胞1 Air curvemice breathing airmixture of hypoxic and aerated cells2 Hypoxic curv

33、emice asphyxiated by breathing N2 or cells irradiated in vitro in N23 Oxic curvecells in vitro in O2123Hypoxic Cell Fraction in Mouse Tumor第70頁，共155頁。組織氧合含不同百分比的乏氧細(xì)胞單次照射后的存活曲線0.001%乏氧100%乏氧10%乏氧0. 1%乏氧完全有氧完全乏氧第71頁，共155頁。組織氧合 Hewitt和Wilson設(shè)計(jì)了含有不同比例乏氧細(xì)胞存活率的實(shí)驗(yàn)，繪出了含有不同百分比的乏氧細(xì)胞在單次照射時(shí)的細(xì)胞存活曲線。圖中清楚地表明，當(dāng)乏氧細(xì)胞

34、的百分含量減少時(shí)，在相同的照射劑量下，細(xì)胞的存活數(shù)也減少，也就是說當(dāng)組織合氧狀況良好時(shí)，乏氧細(xì)胞含量降低，在同一劑量的射線照射下，細(xì)胞的存活率下降，即細(xì)胞對射線的敏感性增加。根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)，用改變組織氧合的方式，來提高臨床上對腫瘤放射治療的治愈率。 第72頁，共155頁。1. 乏氧細(xì)胞及組織氧合2. 乏氧細(xì)胞形成機(jī)制 3. 乏氧引起放射抗拒的機(jī)制4. 靶向乏氧提高放療效果 （一）氧合狀態(tài)第73頁，共155頁。2. 乏氧細(xì)胞形成機(jī)制幾乎所有的實(shí)體瘤中均有乏氧細(xì)胞存在。乏氧細(xì)胞比例一般在10% 20%左右，也有高達(dá)50%和少于1%者；其比例高低與腫瘤的細(xì)胞學(xué)類型及增生速率有關(guān)，通常比例隨腫瘤體積增大

35、而增加。 主要通過慢性乏氧和急性乏氧產(chǎn)生乏氧細(xì)胞。 慢性乏氧：即腫瘤細(xì)胞因超過了氧的有效彌散距離（100 150 m）而處于乏氧狀態(tài)，即由于超過了功能性血管有效供氧范圍而引起的乏氧； 急性乏氧：而由于腫瘤血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能異?；蚰[瘤組織間液壓升高使血管內(nèi)血流暫時(shí)減少或阻滯，也會導(dǎo)致血管周圍細(xì)胞缺氧，這種由血管原因所致短暫血流中斷、血管周圍細(xì)胞乏氧稱為急性乏氧。 第74頁，共155頁。1. 乏氧細(xì)胞及組織氧合2. 乏氧細(xì)胞形成機(jī)制 3. 乏氧引起放射抗拒的機(jī)制 4. 靶向乏氧提高放療效果 （一）氧合狀態(tài)第75頁，共155頁。3. 乏氧引起放射抗拒的機(jī)制乏氧引起腫瘤對放療產(chǎn)生抗拒性的可能機(jī)制有：乏氧

36、使細(xì)胞增殖能力降低；乏氧處血管形成異常，且乏氧細(xì)胞遠(yuǎn)離血管；乏氧腫瘤細(xì)胞生長緩慢或處于G0期；乏氧環(huán)境通過誘導(dǎo)基因點(diǎn)突變、缺失及DNA 鏈斷裂和增加基因組不穩(wěn)定性等機(jī)制，使一些原癌基因激活或抑癌基因失活，如抑癌基因p53缺失和凋亡抑制蛋白Bcl-2過表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞凋亡減少，從而產(chǎn)生輻射抗拒性。研究發(fā)現(xiàn)，短期缺氧對細(xì)胞成活無明顯影響，但隨著缺氧時(shí)間的延長和凋亡細(xì)胞數(shù)的增多，缺氧可降低細(xì)胞對射線的敏感性。第76頁，共155頁。1. 乏氧細(xì)胞及組織氧合2. 乏氧細(xì)胞形成機(jī)制 3. 乏氧引起放射抗拒的機(jī)制 4. 靶向乏氧提高放療效果 （一）氧合狀態(tài)第77頁，共155頁。4. 靶向乏氧提高放療效果 （

37、1）增強(qiáng)組織氧合 （2）乏氧細(xì)胞增敏劑：乏氧細(xì)胞增敏劑是一種能提高腫瘤內(nèi)氧含量、減少乏 氧細(xì)胞產(chǎn)生的方法。 （3）生物還原劑 ：生物還原劑也稱作乏氧細(xì)胞毒物，可在腫瘤乏氧區(qū)產(chǎn)生對 乏氧細(xì)胞有毒的產(chǎn)物，具有細(xì)胞毒性和射線增敏雙重功效。 （4）特異性調(diào)控靶基因的放療增敏 ：此方法調(diào)控DNA修復(fù)能力和細(xì)胞周期進(jìn) 程，并促進(jìn)凋亡有關(guān)基因或因子的作用，如自殺基因、ATM 基因和轉(zhuǎn)錄 因子NF-B等。 第78頁，共155頁。4. 靶向乏氧提高放療效果（1）增強(qiáng)組織氧合： 在高壓氧倉中進(jìn)行放射治療，增加血液中氧濃度，使乏氧細(xì)胞變成有氧細(xì)胞；在照射同時(shí)，在常壓下，讓病人吸入含95%氧與5% CO2的混合氣體，

38、可引起呼吸頻率增加，促使末梢血管擴(kuò)張，氧擴(kuò)散增加；采用傳遞修飾劑，如氟碳乳劑（FC）能攜帶大量的氧，并能在進(jìn)入腫瘤組織的乏氧區(qū)而放出氧；血紅蛋白攜氧能力增強(qiáng)化合物，如BW12C和BW589C；鈣離子拮抗劑（如肉桂苯哌唪、氟桂唪）通過抑制細(xì)胞呼吸而達(dá)到提高腫瘤細(xì)胞氧張力的作用；利用每次照射后乏氧細(xì)胞轉(zhuǎn)變成氧合細(xì)胞的規(guī)律，采用小劑量分次照射。第79頁，共155頁。二、影響人體腫瘤放射敏感性的因素（一）氧合狀態(tài)（二）增殖動(dòng)力學(xué)差異 （三）腫瘤干細(xì)胞（四）DNA損傷及修復(fù)（五）細(xì)胞周期（六）細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性 第80頁，共155頁。（二）增殖動(dòng)力學(xué)差異3種因素組織類型生長比例細(xì)胞丟失B-T定律：即一種

39、組織的放射敏感性與其分裂活躍程度成正比，與其分化程度成反比。增殖動(dòng)力學(xué)的差異第81頁，共155頁。（二）增殖動(dòng)力學(xué)差異分次治療時(shí)，由于腫瘤體積縮小很快，從而改善了血運(yùn)及再氧合，使快速生長腫瘤的放射敏感性增加；細(xì)胞周期不同時(shí)相中的細(xì)胞分布受細(xì)胞增殖速度的影響，鑒于在不同細(xì)胞時(shí)相時(shí)的放射敏感性是變化的，從而影響放射敏感性；潛在致死損傷的修復(fù)對有大量靜止細(xì)胞的腫瘤更為重要，在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤中已證明了這一點(diǎn)，當(dāng)腫瘤體積增加時(shí)，生長比例下降，因而體積大的腫瘤比體積小的腫瘤有較多的潛在致死損傷的修復(fù)；靜止的細(xì)胞比處于增殖周期內(nèi)的細(xì)胞具有輻射抗拒性，因此體積非常小的腫瘤（幾毫米直徑）細(xì)胞存活曲線的斜率具有同一腫瘤

40、生長到1 cm3的體積而其氧合水平仍與體積小時(shí)一樣陡的斜率。 比較不同組織類型的腫瘤，可以很清楚地看到增殖細(xì)胞百分比很高及細(xì)胞丟失率很高的腫瘤放射最敏感，也最易被放射治愈，其原因：第82頁，共155頁。二、影響人體腫瘤放射敏感性的因素（一）氧合狀態(tài)（二）增殖動(dòng)力學(xué)差異 （三）腫瘤干細(xì)胞（四）DNA損傷及修復(fù)（五）細(xì)胞周期（六）細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性 第83頁，共155頁。（三）腫瘤干細(xì)胞是指在腫瘤中占非常小比例、具有無限增生的潛能，在啟動(dòng)腫瘤形成和生長中起著決定性的作用的細(xì)胞。此外，腫瘤干細(xì)胞還具有可增殖分化、自我更新和不對稱分裂等特征 。腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell, CSC）由

41、間質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血管及炎癥細(xì)胞構(gòu)成。腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境（microenviroment or niche，又稱干細(xì)胞龕）第84頁，共155頁。（三）腫瘤干細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞的再增殖和再分布；DNA損傷修復(fù)的增強(qiáng)；細(xì)胞周期控制的上調(diào)；腫瘤干細(xì)胞處在乏氧環(huán)境；微環(huán)境中間質(zhì)的相互作用。微環(huán)境在腫瘤干細(xì)胞自我更新、多向分化、持續(xù)存活及在腫瘤的轉(zhuǎn)移中都發(fā)揮重要的作用。腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境的一個(gè)最重要的特征就是低氧存在，氧缺乏能夠誘導(dǎo)一系列的細(xì)胞學(xué)及分子生物學(xué)功能的變化，進(jìn)而改變腫瘤干細(xì)胞增殖、凋亡及損傷修復(fù)等功能。腫瘤干細(xì)胞是導(dǎo)致腫瘤放療抗拒的一個(gè)主要原因第85頁，共155頁。二、影響人體腫瘤放射敏感性的因

42、素（一）氧合狀態(tài)（二）增殖動(dòng)力學(xué)差異 （三）腫瘤干細(xì)胞（四）DNA損傷及修復(fù)（五）細(xì)胞周期（六）細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性 第86頁，共155頁。（四）DNA損傷及修復(fù)DNA是電離輻射的主要靶分子，輻射的直接作用和間接作用共同導(dǎo)致DNA損傷，DNA損傷修復(fù)能力的高低是影響放射敏感性的重要因素，與修復(fù)功能相關(guān)的基因突變、多態(tài)性及表觀修飾均使放射敏感性存在差異。 第87頁，共155頁。（四）DNA損傷及修復(fù)潛在致死損傷修復(fù)（PLDR）的能力較強(qiáng)是腫瘤細(xì)胞放射抗拒的另一個(gè)原因。從臨床放射抗拒腫瘤所得到的細(xì)胞系中證實(shí)，其修復(fù)能力很強(qiáng)，其平均細(xì)胞存活能力明顯增加；而在放射可治愈的腫瘤細(xì)胞中PLDR較少。亞致死損

43、傷的修復(fù)（SLDR）的速度在不同的細(xì)胞系也是不同的，這可以解釋高劑量率（1 Gy/min）照射放射敏感性類似的細(xì)胞照射后和低劑量率照射后的細(xì)胞存活有差別的現(xiàn)象。 第88頁，共155頁。二、影響人體腫瘤放射敏感性的因素（一）氧合狀態(tài)（二）增殖動(dòng)力學(xué)差異 （三）腫瘤干細(xì)胞（四）DNA損傷及修復(fù)（五）細(xì)胞周期（六）細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性 第89頁，共155頁。G2/M G1ESLSG1SG2M G2/M G1ESLS第90頁，共155頁。（五）細(xì)胞周期周期依賴性蛋白激酶（cyclin-dependent kinases, CDK）、相關(guān)周期蛋白（cyclin） cyclin起正調(diào)節(jié)作用周期蛋白依賴性蛋白

44、激酶抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitor, CDKI ） CDKI起負(fù)調(diào)節(jié)作用細(xì)胞周期調(diào)控是放射敏感性最重要的決定因素。 第91頁，共155頁。二、影響人體腫瘤放射敏感性的因素（一）氧合狀態(tài)（二）增殖動(dòng)力學(xué)差異 （三）腫瘤干細(xì)胞（四）DNA損傷及修復(fù)（五）細(xì)胞周期（六）細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性 第92頁，共155頁。（六）細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性 放射敏感性的差別在放射治療中起著很重要的作用。這就解釋了為何不同組織類型腫瘤以及某一類型的腫瘤不同個(gè)體之間的放射敏感性的差異。不能忽視，由于長時(shí)間的給藥或延擱的放射治療有可能造成放射抗拒的產(chǎn)生。第93頁，共155頁。（六）

45、細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性 細(xì)胞內(nèi)在的放射敏感性伯基特淋巴瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤小細(xì)胞肺癌和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤乳腺癌和宮頸癌結(jié)腸癌、直腸癌和胰腺癌黑色素細(xì)胞瘤、骨肉瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤第94頁，共155頁。SF2Gy1/Gy斜率照射2 Gy2 Gy 30次后的存活細(xì)胞膠質(zhì)細(xì)胞瘤 (5)0.58（43%）0.2418.33.678.0 108 黑色素瘤 (19)0.51（28%）0.2554.82.971.7 109鱗癌 (6)0.49（18%）0.2736.12.805.1 1010腺癌 (6)0.48（37%）0.3115.72.722.7 1010淋巴瘤 (6)0.34（27%）0.4518.81.858.8

46、1015小細(xì)胞肺癌 (6)0.22（42%）0.6508.01.321.9 1020注： 假設(shè)在每次照射后的存活比例是恒定的，也沒有再群體化； 括號內(nèi)為觀察的腫瘤數(shù)；不同類型的人體腫瘤細(xì)胞離體放射敏感性細(xì)胞內(nèi)在的放射敏感性第95頁，共155頁。第三節(jié) 腫瘤放射敏感性一、腫瘤放射敏感性二、影響人體腫瘤放射敏感性的因素三、放射敏感性的預(yù)測 第96頁，共155頁。前 言大量的觀察已證實(shí)，要提高任何一種腫瘤放射治療的療效，還存在腫瘤內(nèi)在異質(zhì)性的問題。因此，以往那種對患某種腫瘤的所有病人都采取同樣的治療措施，所得到的效果不太理想。而目前放射治療的做法又未能達(dá)到像其他一些疾病那樣，根據(jù)每個(gè)病人的具體情況，

47、有針對性地制訂具體的放射治療方案。為此，有必要尋找能了解具體腫瘤對放射線反應(yīng)性的可靠方法。 第97頁，共155頁。三、放射敏感性的預(yù)測（一）腫瘤細(xì)胞SF2的測定 （二）腫瘤細(xì)胞增殖的測定（三）腫瘤乏氧的測定（四）腫瘤放射損傷及修復(fù)的測定第98頁，共155頁。三、放射敏感性的預(yù)測很多報(bào)道證實(shí)這一指標(biāo)能很好地反映個(gè)體腫瘤的放射敏感性。然而未能在臨床推廣應(yīng)用，其原因是測定結(jié)果的時(shí)間太長，一般需要兩周左右。不能讓病人因此而等待太久才開始治療。 （一）腫瘤細(xì)胞SF2的測定 SF2是指離體腫瘤培養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)2 Gy照射后的細(xì)胞存活分?jǐn)?shù) （survival fraction at 2 Gy）。 第99頁，共15

48、5頁。三、放射敏感性的預(yù)測（一）腫瘤細(xì)胞SF2的測定 （二）腫瘤細(xì)胞增殖的測定（三）腫瘤乏氧的測定（四）腫瘤放射損傷及修復(fù)的測定第100頁，共155頁。三、放射敏感性的預(yù)測潛在倍增時(shí)間（potential doubling time, Tpot）增殖細(xì)胞核抗原 （proliferating cell nuclear antigen, PCNA）（二）腫瘤細(xì)胞增殖的測定第101頁，共155頁。三、放射敏感性的預(yù)測（一）腫瘤細(xì)胞SF2的測定 （二）腫瘤細(xì)胞增殖的測定（三）腫瘤乏氧的測定（四）腫瘤放射損傷及修復(fù)的測定第102頁，共155頁。三、放射敏感性的預(yù)測氧電極測定：這是近年來臨床應(yīng)用最廣泛的方

49、法之一，是唯一能直接測定腫瘤乏氧的方法，極譜氧微電極技術(shù)現(xiàn)在被認(rèn)為是測定腫瘤乏氧狀況的“金標(biāo)準(zhǔn)”，較多報(bào)道認(rèn)為其檢測結(jié)果基本可以反映腫瘤的放射敏感性；組織形態(tài)分析：通過分析腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管間距、血管密度和組織壞死程度及周圍正常組織內(nèi)的血管與腫瘤相近的距離等指標(biāo)，以間接方式估計(jì)腫瘤的乏氧狀況，是最早應(yīng)用于臨床的方法。 （三）腫瘤乏氧的測定第103頁，共155頁。三、放射敏感性的預(yù)測乏氧標(biāo)記物測定：腫瘤乏氧細(xì)胞還原能力強(qiáng)，具有電子親和力的硝基咪唑主動(dòng)擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，在細(xì)胞內(nèi)硝基還原酶的作用下，硝基被還原，還原產(chǎn)物與大分子物質(zhì)不可逆結(jié)合，滯留在組織內(nèi)，而正常含氧細(xì)胞親電子硝基咪唑還原產(chǎn)物立即被氧化，故

50、可用硝基咪唑類化合物代謝程度來反映腫瘤的乏氧情況。（三）腫瘤乏氧的測定第104頁，共155頁。三、放射敏感性的預(yù)測（三）腫瘤乏氧的測定影像學(xué)檢測方法：用磁共振顯影的手段測出腫瘤內(nèi)的乏氧程度；核醫(yī)學(xué)顯像方法：核醫(yī)學(xué)顯像是目前乏氧檢測研究最為集中的技術(shù)，利用放射性核素，如18F、3H、123I、62Cu和99mTc 等對顯影劑進(jìn)行標(biāo)記后行SPECT 或PET 顯影，可對組織的乏氧狀況進(jìn)行定性和定量檢測，還能同時(shí)用于腫瘤的診斷和分期的判斷，并可使放療照射野更加精確。第105頁，共155頁。三、放射敏感性的預(yù)測（一）腫瘤細(xì)胞SF2的測定 （二）腫瘤細(xì)胞增殖的測定（三）腫瘤乏氧的測定（四）腫瘤放射損傷及

51、修復(fù)的測定第106頁，共155頁。三、放射敏感性的預(yù)測DNA的損傷與修復(fù)： 最常用的方法是脈沖凝膠電泳，主要是測定DNA的雙鏈斷裂（DSB）及其修復(fù)（DSBR）情況。 微核率分析法 一直被作為人體受輻射后的生物劑量計(jì)，認(rèn)為這方法從另一個(gè)水平反映細(xì)胞損傷修復(fù)的情況，并能較好地反映有些腫瘤放療的預(yù)后。 （四）腫瘤放射損傷及修復(fù)的測定第107頁，共155頁。本次課內(nèi)容一、腫瘤放射敏感性二、影響人體腫瘤放射敏感性的因素三、放射敏感性的預(yù)測 第108頁，共155頁。本次課內(nèi)容（一）氧合狀態(tài)（二）增殖動(dòng)力學(xué)差異 （三）腫瘤干細(xì)胞（四）DNA損傷及修復(fù)（五）細(xì)胞周期（六）細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性 影響人體腫瘤放射

52、敏感性的因素第109頁，共155頁。重 點(diǎn)腫瘤放射敏感性及其預(yù)測第110頁，共155頁。要求掌握的內(nèi)容一、解釋下列術(shù)語： 乏氧細(xì)胞二、寫出下列縮寫的中、英文全稱：Tpot, PCNA三、回答下列問題：試述影響人體腫瘤放射敏感性的因素。試述腫瘤放射敏感性的預(yù)測方法。乏氧引起放射抗拒的機(jī)制。簡述提高腫瘤放療治愈率，用以改變組織氧合的方式。第111頁，共155頁。 第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 第二節(jié) 腫瘤對電離輻射的反應(yīng)第三節(jié) 腫瘤放射敏感性第四節(jié) 放射治療中的分次照射第十二章 放射腫瘤學(xué)基礎(chǔ) 第112頁，共155頁。前 言在臨床放射治療中，為了達(dá)到腫瘤控制，需要給予一定的照射劑量，而正常組織的耐受性常

53、是限制照射劑量的原因。利用一些物理因素，擴(kuò)大射線對正常組織和腫瘤組織作用的差距，減少正常組織損傷，是放射治療腫瘤的一項(xiàng)重要措施，而分次照射就是其中重要措施之一。自20世紀(jì)30年代以來，以臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)建立起來的分次照射治療方法（每周5次，每次2 Gy）已被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)方法。 第113頁，共155頁。第四節(jié) 放射治療中的分次照射一、分次照射中的生物因素二、放療中分次照射的原則第114頁，共155頁。一、分次照射中的生物因素 臨床放射治療醫(yī)生在設(shè)計(jì)分次照射治療方案時(shí)，應(yīng)注意把握兩個(gè)要點(diǎn)： 生物學(xué)的合理性和處方劑量設(shè)定的科學(xué)性； 必須了解影響分次放射治療的生物學(xué)因素。 正常組織和腫瘤組織分次照射的

54、生物學(xué)因素可以從以下4個(gè)方面考慮，又稱4個(gè)“R”。第115頁，共155頁。一、分次照射中的生物因素（一）放射損傷的修復(fù) (repair of radiation damage)（二）細(xì)胞周期時(shí)相的再分布（ redistribution of phases in cell cycle)（三）乏氧細(xì)胞再氧合（reoxygenation of hypoxic cell) (四）細(xì)胞的再增殖（regerneration)第116頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù) SLD: 照射后經(jīng)過一段時(shí)間能完全被細(xì)胞修復(fù)的損傷稱為亞致死性損傷。是指假如將某一即定單次照射劑量分成間隔一定時(shí)間的兩次照射時(shí)所觀察到的存

55、活細(xì)胞增加的現(xiàn)象。 分割劑量實(shí)驗(yàn)分次照射時(shí)細(xì)胞損傷的修復(fù)第117頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù)PLD: 受照射后環(huán)境條件影響的損傷，在一定條件下?lián)p傷可以恢復(fù)。 PLD的修復(fù)主要發(fā)生在非增殖細(xì)胞中，表現(xiàn)為低LET射線照射后經(jīng) 過 一定條件和時(shí)間細(xì)胞存活率增高。 PLD修復(fù)和臨床放射效應(yīng)有一定關(guān)系，如黑色素瘤等放射不敏感腫 瘤的PLD修復(fù)比乳腺癌的要強(qiáng)。 分裂快的細(xì)胞沒有PLD修復(fù)，高LET射線照射PLD修復(fù)也不明顯， G1期比率高的細(xì)胞PLD修復(fù)較明顯。第118頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù)早反應(yīng)組織: 是指放射反應(yīng)常在放療早期出現(xiàn)，輕至中度反應(yīng)在治療后很快恢復(fù)。如粘膜紅斑、潰瘍等.

56、晚反應(yīng)組織：放射損傷常在放療結(jié)束后一段時(shí)間出現(xiàn)，常難以恢復(fù)，如放射性肺炎，放射性脊髓損傷、放射性肌肉萎縮等。放療時(shí)應(yīng)避免這種損傷。原因：主要與相關(guān)靶細(xì)胞的細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)有關(guān)，也就是與靶細(xì)胞更新的速度有關(guān)。相關(guān)的靶細(xì)胞更新速度快，那么，輻射效應(yīng)的出現(xiàn)較早，而更新速度慢，則輻射效應(yīng)的出現(xiàn)較遲。對于照射后出現(xiàn)的早期或急性反應(yīng)的靶細(xì)胞基本上已明確，但對產(chǎn)生后期反應(yīng)的靶細(xì)胞卻不完全清楚。 第119頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù)SF是D劑量照射后的細(xì)胞存活率，和是常數(shù)。當(dāng)D=D2或D=/時(shí)，細(xì)胞殺死與劑量成正比例和與劑量平方成正比例的組成部分相等。既線性和二次細(xì)胞殺滅的貢獻(xiàn)相等時(shí)的劑量等于與的比值。

57、參數(shù)代表起始斜率，決定低劑量照射下?lián)p傷的程度，參數(shù)代表效應(yīng)的超線性部分，它的貢獻(xiàn)隨劑量增加而加大。當(dāng)線性部分和二次方部分對殺滅的細(xì)胞貢獻(xiàn)相等時(shí)其劑量等于和的比值，即/。線性二次方程：SF=e -D-D2第120頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù)晚反應(yīng)組織曲線彎曲程度較大，在A點(diǎn)劑量（分次量?。?，射線對晚反應(yīng)組織的效應(yīng)比早反應(yīng)組織小。當(dāng)一次照射劑量較大時(shí)（B點(diǎn)），晚反應(yīng)組織損傷比早反應(yīng)組織嚴(yán)重。因此說隨著分次照射劑量的增加，晚反應(yīng)組織靶細(xì)胞存活率下降更劇烈。反之，隨著分次量減少，晚反應(yīng)組織將得到很大的保護(hù)。 早期和晚期反應(yīng)組織細(xì)胞存活曲線晚早早晚AB第121頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù)

58、圖中縱坐標(biāo)表示的總劑量是分次劑量的函數(shù)。實(shí)線代表晚反應(yīng)組織，而虛線代表早反應(yīng)組織?？梢钥闯觯S著分次劑量減少，晚反應(yīng)組織總劑量增加明顯，表現(xiàn)出比早反應(yīng)組織較高的斜率。不同組織的等效劑量曲線第122頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù)早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織之間分次照射反應(yīng)差別的臨床意義： 分次劑量較大時(shí)，對晚反應(yīng)組織相對較為有害。除了慢性增殖的腫瘤外，用小劑量分割照射較有利于治療。隨著每次分次量的繼續(xù)下降，對晚反應(yīng)正常組織比早反應(yīng)組織產(chǎn)生更大的保護(hù)。超分割時(shí)晚反應(yīng)組織的耐受量比常規(guī)照射大，這樣就增加了腫瘤組織和晚反應(yīng)組織之間的治療差異。為了獲得最大的增強(qiáng)比，必須使晚反應(yīng)組織完成SLD修復(fù)。因此超分割

59、分次間隔應(yīng)在6h以上。中子照射時(shí)，在小劑量區(qū)有較高的相對生物效能。臨床上用中子放療時(shí)，晚期生物效應(yīng)較高并不反映中子對晚反應(yīng)組織的特殊效應(yīng)，而是缺少分次X射線照射時(shí)產(chǎn)生的保護(hù)作用。第123頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù)結(jié)論：晚反應(yīng)組織（正常組織）比早反應(yīng)組織（腫瘤組織） 修復(fù)能力大。第124頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù) SLD的修復(fù)受許多因素的影響，其主要因素有：放射線的性質(zhì)：低傳能線密度（LET）不同的射線照射后，組織細(xì)胞存在SLD，高LET射線照射后細(xì)胞不存在SLD，因此無SLD修復(fù)；細(xì)胞群的增殖狀態(tài)：未增殖的細(xì)胞幾乎不存在SLD的修復(fù)；細(xì)胞的氧合狀態(tài)：氧合狀態(tài)好的細(xì)胞比乏氧細(xì)

60、胞修復(fù)能力強(qiáng)。1. SLD傷修復(fù)的影響因素第125頁，共155頁。（一）放射損傷的修復(fù)SLD的修復(fù)一般需要30 min到數(shù)小時(shí)。在實(shí)際中，常應(yīng)用SLD半修復(fù)時(shí)間來表示不同組織細(xì)胞的修復(fù)速率。目前，臨床上超分割照射時(shí)，通常采用兩次照射間隔至少6 h，有利于正常組織的SLD修復(fù)。2. SLD修復(fù)在腫瘤病人放療的應(yīng)用第126頁，共155頁。一、分次照射中的生物因素（一）放射損傷的修復(fù) (repair of radiation damage)（二）細(xì)胞周期時(shí)相的再分布（ redistribution of phases in cell cycle)（三）乏氧細(xì)胞再氧合（reoxygenation of