第5章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥概論

1、概念傳出神經(jīng)：是將來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)沖動(dòng)傳至效應(yīng)器，調(diào)節(jié)效應(yīng)器功能活動(dòng)的一類外周神經(jīng)(即反射弧的傳出神經(jīng)纖維)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥：是通過影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體，從而改變效應(yīng)器功能活動(dòng)的一類藥物7/25/20222神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥傳入神經(jīng)：局麻藥傳出神經(jīng)：感受器 中樞神經(jīng) 效 應(yīng) 器傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)局麻藥傳出藥物 交感副交感 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)7/25/20223傳出神經(jīng)分自主神經(jīng)非自主神經(jīng)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)副交感神經(jīng)交感神經(jīng)7/25/20224一、傳出神經(jīng)的分類7/25/20225（一)、傳出神經(jīng)的解剖分類 傳出神經(jīng)分類模式圖 Ach:

2、乙酰膽堿 NA:去甲腎腺素7/25/20226Classification：1. Anatomyautonomic nervous system（自主神經(jīng)，植物神經(jīng)） somatic motor nervous system（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）2. Transmittorscholinergic nerve（膽堿能神經(jīng)）：乙酰膽堿（acetylcholine, Ach）noradrenergic nerve（去甲腎上腺素能神經(jīng)）：去甲腎上腺素 （noradrenaline, NA）7/25/202277/25/20228傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)(no)交感神經(jīng)末梢分為許多細(xì)微的神經(jīng)分支，其分支都有連續(xù)的

3、膨脹部分，呈稀疏串珠狀，稱為膨體(varicosity)。每個(gè)神經(jīng)元約有3萬個(gè)膨體。膨體內(nèi)有線粒體,每一個(gè)膨體內(nèi)約有1000 個(gè)囊泡,囊泡內(nèi)可合成遞質(zhì),貯存遞質(zhì)。 7/25/20229突觸：節(jié)前纖維與次一級(jí)神經(jīng)元的連接；神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的連接。突觸是傳出神經(jīng)系統(tǒng)完成傳遞信息的重要結(jié)構(gòu)。突觸由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜三部分組成。7/25/202210突觸前膜：神經(jīng)末梢靠近間隙的細(xì)胞膜稱突觸前膜，前膜是神經(jīng)遞質(zhì)合成、貯存、釋放的部位，前膜存在受體。突觸后膜: 效應(yīng)器或次一級(jí)神經(jīng)元靠近的細(xì)胞膜稱突觸后膜,后膜上有與遞質(zhì)相結(jié)合受體。7/25/202211突觸間隙(synaptic cleft):

4、前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有151000nm,間隙內(nèi)存在有遞質(zhì)及滅活遞質(zhì)的酶。 7/25/202212（二）、傳出神經(jīng)的遞質(zhì)分類根據(jù)神經(jīng)末梢所釋放的遞質(zhì)不同，將傳出神經(jīng)分為膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)。7/25/202213遞質(zhì)(transmitter):當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí),從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì).遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào),與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，或被酶所滅活。 7/25/202214 乙酰膽堿(Ach)能神經(jīng)去甲腎上腺素(NA)能神經(jīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)分類7/25/2022151、膽堿能神經(jīng)(cholin

5、ergic nerve)：興奮時(shí)神經(jīng)末梢能釋放Ach的神經(jīng)。(1) 全部交感和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維；(2) 全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維；(3) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)；(4) 極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維：汗腺、腎上腺 髓質(zhì)。7/25/2022162、去甲腎上腺素能神經(jīng) 興奮時(shí)神經(jīng)末梢能釋放NA的神經(jīng)。 包括：絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維7/25/202217二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)7/25/202218（一）、Ach的生物合成、貯存、釋放及消失過程的合成7/25/202219的貯存 Ach合成后進(jìn)入囊泡，與囊泡內(nèi)的ATP及蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中。每一個(gè)囊泡內(nèi)約含100050000分子的Ach。7/25/202220的釋放

6、胞裂外排和量子化釋放。 的消失 Ach釋放到間隙后，被間隙內(nèi)的乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE 1min內(nèi)可水解105分子Ach。7/25/202221(二）、NA的生物合成、貯存、釋放和消失過程 的合成 囊泡胞漿酪氨酸多巴胺-羥化酶多巴脫羧酶多巴多巴胺酪氨酸羥化酶NAAd苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶腎上腺髓質(zhì)7/25/202222TH 酪氨酸羥化酶DD 多巴脫羧酶DBH 多巴-羥化酶TH 酪氨酸羥化酶DD 多巴脫羧酶DBH 多巴-羥化酶TH 酪氨酸羥化酶DD 多巴脫羧酶DBH 多巴-羥化酶7/25/202223 的貯存 NA與ATP和嗜鉻

7、顆粒蛋白結(jié)合,貯存于囊泡中，一個(gè)囊泡內(nèi)約含有10000分子的NA。7/25/202224的釋放(1) 胞裂外排(exocytosis)：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)，Ca2+進(jìn)入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠度，促進(jìn)囊泡向前膜移動(dòng)，囊泡與前膜融合，形成裂孔，NA排入突觸間隙。7/25/202225(2) 量子化釋放(quantal release)：每一個(gè)“量子”相當(dāng)一個(gè)囊泡的釋放量，一個(gè)“量子”釋放不引起動(dòng)作電位，數(shù)百個(gè)“量子”釋放才引起動(dòng)作電位的產(chǎn)生及效應(yīng)。(3) 從囊泡中溢出、置換出NA。7/25/202226 的消失 (1) 攝取(uptake) 攝取-1 (uptake-1)或神經(jīng)攝取(neur

8、oal up-take)或攝取貯存型。釋放到間隙的NA約有7590%被神經(jīng)末梢攝取到囊泡內(nèi)貯存重新利用。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。 7/25/202227攝取-2 (uptake-2)或非神經(jīng)組織攝?。╪on- neuroal up-take)或攝取代謝型。心肌、血管、腸道平滑肌攝取NA,攝取的NA很快被COMT和MAO代謝。7/25/202228(2).滅活 攝取-1的NA，部分末進(jìn)入囊泡可被胞質(zhì)中的線粒體外膜上的單胺氧化酶(mono-amine oxidase,MAO)破壞。攝取-2的NA被細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferease,COMT)和MAO所破

9、壞。7/25/2022297/25/202230三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體 (一）、受體命名 根據(jù)與受體結(jié)合的遞質(zhì)不同而命名。 1、膽堿受體(acetylcholine receptor)：能選擇性與Ach相結(jié)合的受體。 2、腎上腺素受體(adrenoceptor) ：能選擇性與NA、AD相結(jié)合的受體。7/25/202231 (二)、受體分型 1、膽堿受體 (1) M 膽堿受體(毒蕈堿受體，Muscarine receptor,M受體) 用藥理學(xué)方法,以配體對(duì)不同組織M受體相對(duì)親和力不同,將M受體分為五種亞型,稱為M1、M2、M3、M4、M5。 而用分子生物基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)M受體也有五種亞型，分別用m

10、1、m2、m3、m4、m5命名。這兩種亞型M受體的分布、效應(yīng)基本相對(duì)應(yīng)。 7/25/202232 M1：中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮。 突觸前膜：激動(dòng)時(shí)抑制Ach釋放。 神經(jīng)節(jié)：神經(jīng)節(jié)除極化。 胃粘膜壁細(xì)胞：胃酸分泌；胃腸活動(dòng)。 瞳孔括約肌、睫狀肌。 M2：中樞、突觸前膜:激動(dòng)時(shí)抑制Ach釋放。 心臟：竇房結(jié)、心房，房室結(jié)、心室， 激動(dòng)時(shí)抑制。7/25/202233 M3: 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿 肌興奮收縮。 血管平滑肌擴(kuò)張 中樞抑制 M4: 外分泌腺、平滑肌、中樞神經(jīng) M5: 中樞神經(jīng)7/25/202234M受體小結(jié)（即M樣作用）M受體：心臟：抑制，

11、三負(fù)。腺體：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。 分泌增加。眼睛：瞳孔括約肌、睫狀肌收縮。胃腸平滑?。号d奮時(shí)收縮，蠕動(dòng)增加，括約肌 松弛。膀胱逼尿?。号d奮時(shí)收縮，蠕動(dòng)增加，括約肌 松弛。支氣管平滑?。号d奮時(shí)收縮。7/25/202235(2) N 膽堿受體（煙堿受體，Nicotine receptor)N1(NN)受體：神經(jīng)節(jié)N受體N2(NM)受體：骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭N受體 7/25/2022362、腎上腺素受體(1) 受體1 受體：皮膚、粘膜血管，內(nèi)臟血管， 1受體激動(dòng)時(shí)血管收縮。冠狀血管收縮。胃腸平滑肌松弛。7/25/202237 突觸前膜：激動(dòng)時(shí)負(fù)反饋抑制NA的釋放。 2受體 突觸后膜（20%）

12、:皮膚、粘膜血管收縮， 胃、腸平滑肌松弛,脂肪分解。 7/25/202238(2) 受體1受體：心臟， 1受體激動(dòng)時(shí)心臟興奮性增加，心收縮力加強(qiáng)，傳導(dǎo)加快，心率加快，心輸出量增加。腎素釋放增加7/25/2022392受體：支氣管平滑肌、冠狀血管、骨骼肌血管的2受體激動(dòng)時(shí)均表現(xiàn)為擴(kuò)張。骨骼肌收縮。 糖原分解、糖異生、脂肪分解。7/25/202240突觸前膜受體：激動(dòng)時(shí)促進(jìn)NA釋放。中樞受體：激動(dòng)時(shí)交感神經(jīng)活性增加。7/25/2022413、多巴胺受體（DA)(1)中樞DA(2)外周DA：腸系膜血管、腎血管、冠狀血管擴(kuò)張。7/25/2022427/25/202243（三）、受體反應(yīng)的分子機(jī)制(no

13、) 遞質(zhì)、藥物與受體結(jié)合后，如何產(chǎn)生物效應(yīng)，至今了解較少。目前認(rèn)為存在幾種偶聯(lián)方式。1、受體與離子通道的偶聯(lián) N2受體屬于配體門控離子通道受體。N2受體是一種脂蛋白，分子量為25萬，由4種5個(gè)亞基組成，包括兩個(gè)亞基，分子量為40,000；一個(gè)亞基，分子量為50,000；一個(gè)亞基，分子量為57,000和一個(gè)亞基，其排列方式是：。7/25/202244這5個(gè)亞基均貫穿細(xì)胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子通道，在兩個(gè)亞基上各有一個(gè)Ach結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)Ach與亞基結(jié)合后，促使門控離子通道開放，胞外Na+、Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，產(chǎn)生動(dòng)作電位，導(dǎo)致肌肉收縮。7/25/202245 圖5 N2煙堿受體5個(gè)亞基各含約

14、450個(gè)氨基酸，此5個(gè)肽鏈形成一個(gè)跨膜的環(huán)，在細(xì)胞內(nèi)固定于細(xì)胞骨架上，每一肽鏈跨膜4次，N 端和C端都位于胞外部(如亞單位剖面所示)。肽鏈在胞外被糖基化，在胞內(nèi)被磷酸化，導(dǎo)致受體脫敏，2個(gè)單位各有一個(gè)Ach結(jié)合點(diǎn)，兩者都結(jié)合1分子Ach后，鈉離子通道開放，細(xì)胞除極興奮。7/25/2022462、受體與酶的偶聯(lián)(1) M受體與G-蛋白（鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白）偶聯(lián)M受體激動(dòng)后，通過G-蛋白 激活 磷脂酶C(phospha- Lipase C) 增加 三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DAG )的形成 產(chǎn)生 一系列的生物效應(yīng)。7/25/202247磷脂酰肌醇系統(tǒng)7/25/202248 G-蛋白位于細(xì)胞

15、膜內(nèi)側(cè)，由、 三個(gè)亞單位組成的三聚體。 興奮性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸環(huán)化酶(AC) ， 使cAMP增加。 G-蛋白 抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP減少。 M受體激動(dòng)時(shí)，抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道產(chǎn)生效 應(yīng)。 7/25/202249(2) 1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)1受體，通過Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產(chǎn)生作用。(3)2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián)2受體，通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少而產(chǎn)生作用。7/25/202250(4) 2受體與(Gs) 偶聯(lián)，通過Gs激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加，而產(chǎn)生作用。7/25/

16、202251 細(xì)胞間的信息傳遞有許多信息分子參與。細(xì)胞外的信息分子，將信息從某一細(xì)胞傳遞至另一細(xì)胞，即為第一信使，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等；細(xì)胞內(nèi)的信息分子，即為第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG等，則承擔(dān)將細(xì)胞接受的外來信息轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，最終引起相應(yīng)的生物效應(yīng)，其信息傳遞過程一般為：第一信使 受體 第二信使 效應(yīng)蛋白質(zhì) 生物效應(yīng) 7/25/202252傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能 去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮 膽堿能神經(jīng)興奮心臟： 興奮 抑制血管： 收縮 擴(kuò)張胃腸平滑?。?舒張 收縮支氣管平滑?。?舒張 收縮膀胱逼尿?。?舒張 收縮瞳孔： 散大 縮小唾液： 稠 稀汗腺： 手心腳心分泌

17、全身分泌骨骼?。?收縮(2受體) 收縮7/25/202253機(jī)體多數(shù)器官多接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)雙重支配，當(dāng)去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，有利于機(jī)體運(yùn)動(dòng)、觀察、應(yīng)激等，表現(xiàn)為：心臟興奮、血管收縮、血壓升高、支氣管和胃腸道平滑肌松弛、瞳孔擴(kuò)大等；膽堿能神經(jīng)的生理效應(yīng)正好相反，使機(jī)體對(duì)外界的反應(yīng)下降，進(jìn)行休整和積蓄能量，表現(xiàn)為：心臟抑制、血管擴(kuò)張、血壓降低、支氣管和胃腸道平滑肌收縮、瞳孔縮小等。7/25/202254在機(jī)體內(nèi)，去甲腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)對(duì)同一個(gè)器官的作用大多數(shù)是相互拮抗的，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下，它們相互調(diào)節(jié)和相互制約，以維持機(jī)體的生理平衡。7/25/202255四、傳出神經(jīng)系

18、統(tǒng)藥物的作用機(jī)制1.直接作用于受體：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似，稱為激動(dòng)藥。藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而 產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用，稱為阻斷藥或拮抗藥。7/25/2022562.影響遞質(zhì)(1)影響遞質(zhì)釋放促進(jìn)遞質(zhì)釋放如麻黃素，間羥胺等。抑制遞質(zhì)釋放如可樂定，碳酸鋰等。(2)影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存如利舍平，去甲丙咪嗪等。(3)影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化如AchE抑制藥：新斯的明，有機(jī)磷酸酯類等。7/25/202257五、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類7/25/202258分類擬似藥 拮抗藥1、膽堿受體激動(dòng)藥 1、 膽堿受體阻斷藥(

19、1)M,N受體激動(dòng)藥 :卡巴膽堿 (1) M受體阻斷藥(2)M受體激動(dòng)藥:毛果蕓香堿 非選性M受體阻斷藥:阿托品(3) N受體激動(dòng)藥:煙堿 M1受體阻斷藥:哌侖西平2、抗AchE藥:新斯的明 M2受體阻斷藥:拉碘胺3、腎上腺受體激動(dòng)藥 M3受體阻斷藥:(1) 受體激動(dòng)藥 hexahydrosiladifenidol 1 2 受體激動(dòng)藥:去甲腎上腺素 2、AchE復(fù)活藥:解磷定 1受體激動(dòng)藥:去氧腎上腺素 3、腎上腺受體阻斷藥 7/25/202259 2 受體激動(dòng)藥:可樂定 (1) 受體阻斷藥 (2) 、受體激動(dòng)藥:腎上腺素 1 2 受體阻斷藥: 酚妥拉(3) 受體激動(dòng)藥明 1 受體阻斷藥:哌唑

20、嗪 1受體激動(dòng)藥:多巴酚丁胺 2 受體阻斷藥:育亨賓 1、2受體激動(dòng)藥:異丙腎上腺素 (2) 受體阻斷藥 2 受體激動(dòng)藥:沙丁胺醇 1、2受體阻斷藥: 普萘洛爾 1 受體阻斷藥：阿替洛爾 2 受體阻斷藥:布他沙明 (3) 1、 2 、 1、2受體阻 斷藥:拉貝洛 7/25/202260思考題1.傳出神經(jīng)按遞質(zhì)可分為哪兩類？各包括哪些神經(jīng)？2.簡述傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)的合成和代謝3.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體有哪些？各分布在哪些效應(yīng)器官？4.簡述傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用。5.簡述傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類及其代表藥物。 7/25/202261化學(xué)傳遞學(xué)說的發(fā)展早在100多年前，科學(xué)家門對(duì)于神經(jīng)與神經(jīng)，神經(jīng)與肌肉之間的沖動(dòng)傳遞就已開始爭論，其爭論的焦點(diǎn)是上述傳遞是電傳遞或化學(xué)物質(zhì)傳遞。1921年德國科學(xué)家Loewi在著名的離體雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)迷走神經(jīng)興奮時(shí)，可以釋放出一種物質(zhì)，這種物質(zhì)能抑制另一個(gè)離體蛙心的收縮。1926年證明這種抑制性物質(zhì)就是乙酰膽堿。此后相繼發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)中的節(jié)前纖維末梢和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢興奮時(shí)，都能釋放乙酰膽堿。1946年通過von Euler的工作證