臨床試驗(yàn)中采用非劣效設(shè)計(jì)應(yīng)該關(guān)注的問題

1、發(fā)布日期20061213欄目化藥藥物評(píng)價(jià) 臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)標(biāo)題臨床試驗(yàn)中采用非劣效設(shè)計(jì)應(yīng)該關(guān)注的問題作者左曉春部門正文內(nèi)容審評(píng)四部左曉春關(guān)鍵詞：臨床試驗(yàn)非劣效設(shè)計(jì)、陽性藥、界值、檢測(cè)靈敏度非劣效性設(shè)計(jì)在國(guó)內(nèi)新藥臨床研究中被普遍應(yīng)用，本文就非劣效性試驗(yàn)的 適應(yīng)條件、設(shè)計(jì)中需要關(guān)注的問題進(jìn)行了闡述，提出非劣效性設(shè)計(jì)并不是能 夠普遍應(yīng)用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的觀點(diǎn)。臨床試驗(yàn)是探索和確證研究藥物在特定適應(yīng)癥人群安全有效性的重要研 究方法，根據(jù)其研究目的主要有兩種類型的設(shè)計(jì)，一種為優(yōu)效性設(shè)計(jì)，一種 為非劣效性設(shè)計(jì)。優(yōu)效性設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)的目的是要評(píng)估研究藥物的有效性和或安全性，采 用任意一種對(duì)照，通過顯

2、示研究藥物優(yōu)于對(duì)照藥（安慰劑或者說無治療、研究 藥物的低劑量、陽性藥）來證明研究藥物的療效。非劣效性設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)?zāi)?的是要評(píng)估兩種治療藥物的相對(duì)療效、安全性、效益風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，采用陽性藥 作為對(duì)照，通過顯示研究藥物與已知的有效藥物療效（即陽性藥）不低于一 個(gè)事先確定的量（即界值）而證明其有效，陽性藥的已知療效即為研究藥物 的療效。一、非劣效試驗(yàn)的適應(yīng)條件眾所周知，優(yōu)效性臨床試驗(yàn)相對(duì)于非劣效臨床試驗(yàn)而言，試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí) 施以及結(jié)果的分析都相對(duì)簡(jiǎn)單和易于操作，是新藥療效探索和確證性試驗(yàn)中 最為普遍應(yīng)用的設(shè)計(jì)。然而在有些情況下，非劣效性設(shè)計(jì)可能是需要的。第一種情況是，上市藥物的療效很好，新研究的藥物的

3、療效要超過標(biāo)準(zhǔn)治 療藥物的可能性較小，如新的抗生素類藥物，其臨床研究通常采用非劣效設(shè) 計(jì)。第二種情況，與上市藥物比較，預(yù)計(jì)其療效相當(dāng)，但研究藥物可能具有其 他特點(diǎn)，如更好的安全性；或者除主要的治療作用外，在其他作用方面給患 者帶來益處，如降低LDL-C的降脂藥，同時(shí)能升高HDL，具有更為全面的調(diào) 脂作用；更方便或者依從性更好；其他特點(diǎn)。第三種情況是，出于倫理的考慮，對(duì)于危及生命的適應(yīng)癥人群，市場(chǎng)已經(jīng) 有確切的安全有效的藥物或者治療手段，安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)不被接受，需要 選擇陽性藥或者標(biāo)準(zhǔn)治療手段來確證研究藥物的療效不劣于前者，同時(shí)研究 藥物又具備其他的給患者帶來益處的特點(diǎn)。當(dāng)然這種情況下，非劣效

4、設(shè)計(jì)是 否能夠接受，在不同的國(guó)家可能有不同的看法，如也有觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于危及 生命的適應(yīng)癥人群，藥物療效是至關(guān)重要的，新開發(fā)的研究藥物在療效上應(yīng) 該優(yōu)于已上市藥物，非劣效不能接受。其他情況，如比較復(fù)方藥物的療效與復(fù)方中單藥較高劑量的療效等。二、非劣效臨床試驗(yàn)中應(yīng)該關(guān)注的問題正如前所述，優(yōu)效性設(shè)計(jì)具有相對(duì)簡(jiǎn)單和易于操作的特點(diǎn)，且能確證研究 藥物的絕對(duì)療效，其結(jié)果更具有可靠性。非劣效性試驗(yàn)的一個(gè)重要假設(shè)是研究藥物的療效不次于陽性藥或者非藥物 的標(biāo)準(zhǔn)治療手段（鑒于在臨床試驗(yàn)中比較研究藥物與非藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療手段 不常見，以下內(nèi)容不包括這種情況），而這個(gè)假設(shè)的基礎(chǔ)是陽性藥在該臨床 試驗(yàn)中要顯示一定的療效，

5、因此這種研究設(shè)計(jì)增加了許多影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí) 施及結(jié)果分析的因素，因此在藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)關(guān)鍵問題。1、陽性藥選擇由于非劣效性臨床試驗(yàn)的目的以確證研究藥物的療效不劣于陽性藥，因此 陽性藥的選擇就非常重要。合適的陽性藥應(yīng)該是當(dāng)前普遍使用的藥物，如可能區(qū)分，應(yīng)該是相應(yīng)疾病的 標(biāo)準(zhǔn)治療藥物；陽性藥的療效得到了設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)所證實(shí)，其主要療 效的作用大小在設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)中被證明并且有可靠的資料顯示其結(jié)果，該 資料可獲得；另外陽性藥的療效可以被較好的預(yù)測(cè)其具有可重復(fù)性。在非劣效性臨床試驗(yàn)中，陽性藥的適應(yīng)癥、主要療效指標(biāo)和劑量應(yīng)該正確， 即陽性藥的適應(yīng)癥人群、主要療效指標(biāo)和用法用量在非劣效性試

6、驗(yàn)和歷史的 以安慰劑為對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)中具有可比性，或者說一致性。2、界值的確定選擇陽性藥的同時(shí)，要考慮界值的大小。界值是臨床試驗(yàn)試圖在統(tǒng)計(jì)學(xué)上拒絕的研究藥物與陽性藥比較的劣效程度。如果研究藥物與陽性藥的差值可 信限區(qū)間拒絕了大于或者等于界值的劣效程度，就可以宣布研究藥物不劣于 陽性藥并具有療效，如果可信限區(qū)間包含了界值一樣大小的差值，則不能宣 布研究藥物不劣于陽性藥，而且不能認(rèn)為研究藥物有效。合適的界值應(yīng)該保證研究藥物的療效大于零，界值的確定要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)推理 和臨床判斷，要反映賴以選定的證據(jù)的不確定性，應(yīng)適當(dāng)保守。界值是臨床上能夠接受的研究藥物與陽性藥療效之間的最大差別，應(yīng)當(dāng)小 于歷史的以安

7、慰劑對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)中所觀察到的陽性藥與安慰劑的差值。由于界值的確定是建立在陽性藥歷史對(duì)照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，因此陽 性藥的選擇以及歷史研究結(jié)果文獻(xiàn)的充分支持都是非常關(guān)鍵的，對(duì)于歷史研 究文獻(xiàn)的全面收集和分析是必不可少的。如果不能從歷史研究文獻(xiàn)中得到用于界值確定的信息，臨床試驗(yàn)采用非劣效 設(shè)計(jì)就應(yīng)該特別謹(jǐn)慎，因?yàn)榕R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)將有可能無法進(jìn)行，切不可在沒有 充分研究數(shù)據(jù)的支持下杜撰出界值，或者用不是良好對(duì)照的可靠的優(yōu)效性設(shè) 計(jì)的研究來確定界值。界值的確定還要注意主要療效指標(biāo)，界值的大小是依據(jù)主要療效指標(biāo)的療效 結(jié)果來定義的，切不可移花接木，即如歷史研究文獻(xiàn)中使用的主要療效指標(biāo) 是某個(gè)變量，在非

8、劣效性試驗(yàn)中主要療效指標(biāo)卻選擇另外一個(gè)變量，這種信 息的嫁接缺乏科學(xué)依據(jù)。3、試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度和一致性對(duì)于非劣效性試驗(yàn)，需要有檢測(cè)靈敏度，陽性藥在試驗(yàn)中應(yīng)表現(xiàn)出療效， 因?yàn)橹挥羞@樣，試驗(yàn)才有能力不會(huì)將事實(shí)上劣效的研究藥物推斷為不劣于陽 性藥，即有能力區(qū)分無效藥物和有效藥物。對(duì)于不包含有安慰劑的兩組試驗(yàn) 設(shè)計(jì)（研究藥物、陽性藥），由于試驗(yàn)中并不測(cè)定陽性藥的真實(shí)療效或者說 絕對(duì)療效，沒有衡量/保證檢測(cè)靈敏度的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，因此試驗(yàn)是否具有檢測(cè)靈 敏度需要根據(jù)以往有關(guān)陽性藥的（歷史性的）經(jīng)驗(yàn)來進(jìn)行推斷或假設(shè)，以及 試驗(yàn)確實(shí)被良好執(zhí)行的證據(jù)。在非劣效性試驗(yàn)中，期望得到的結(jié)果是研究藥物與陽性藥物之間的差異不

9、 超過界值，而許多臨床試驗(yàn)的誤差會(huì)縮小研究藥物與陽性藥物之間的差異， 因此增加了將劣效藥物判斷成非劣效藥的可能性?；诖?，雖然一項(xiàng)非劣效 性試驗(yàn)是否有檢測(cè)靈敏度通常無法確定，但必須控制不具有這種靈敏度的已 知原因。如非劣效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和管理需要與歷史的優(yōu)效性試驗(yàn)一致，如適 應(yīng)癥人群特點(diǎn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)、評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)選擇等，還有利用 洗脫期以排除未患病或自發(fā)改善的患者以及治療的依從性、伴隨治療等。 值得注意的是，陽性藥的療效雖在歷史的優(yōu)效性試驗(yàn)中得到了確證，但如果 非劣效性設(shè)計(jì)和管理要求與優(yōu)效性試驗(yàn)有明顯的不同，則仍然不宜在非劣效 性試驗(yàn)中選擇該陽性藥，或者說以該陽性藥作為對(duì)照藥的非劣效

10、性試驗(yàn)的結(jié) 果不具有說服力，因?yàn)椴荒芷谕谠摲橇有栽囼?yàn)中陽性藥能表現(xiàn)出療效。在有些情況下，陽性藥的療效不總是能夠預(yù)期或者說重復(fù)，這樣的情況常 見于適應(yīng)癥疾病的狀態(tài)變異性大/安慰劑可能使疾病狀態(tài)發(fā)生實(shí)質(zhì)性的改善 或者改變/主要療效指標(biāo)客觀性不夠等，如抑郁、焦慮、癡呆、心絞痛等疾病 狀態(tài)。因此對(duì)于這樣一些適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，如進(jìn)行非劣效試驗(yàn)，建議選擇 包括安慰劑的三臂設(shè)計(jì)方法（研究藥物、陽性藥和安慰劑）。非劣效性試驗(yàn)的假設(shè)是基于研究藥物與陽性藥的比較，因此陽性藥的選擇、 界值的確定以及試驗(yàn)靈敏度與一致性之間是相互關(guān)聯(lián)的因素，應(yīng)該進(jìn)行全面 的分析作出恰當(dāng)?shù)臎Q策。三、案例分析我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展還處于一

11、個(gè)相對(duì)落后的狀況，從85年以來，仿制藥一 直占據(jù)著醫(yī)藥市場(chǎng)的主導(dǎo)地位，這樣的研發(fā)狀況造就了一支深深烙印有仿制 藥思維模式和行為的研究及評(píng)價(jià)隊(duì)伍。隨著國(guó)家發(fā)展模式和戰(zhàn)略的改變，創(chuàng) 新藥物的研究呈現(xiàn)出增多的趨勢(shì)，因此與藥物研發(fā)及評(píng)價(jià)有關(guān)人員應(yīng)該更新 思維模式，探索適合于創(chuàng)新藥研發(fā)規(guī)律的研究方法?；仡櫛救嗽谒帉徶行牡?0年，不管是仿制國(guó)外已上市藥物的國(guó)內(nèi)臨床試 驗(yàn)，還是國(guó)內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)，許許多多的臨床試驗(yàn)設(shè) 計(jì)都是研究藥物與陽性藥的比較試驗(yàn)，而且大多數(shù)情況下是非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 個(gè)人分析其中的原因主要有二，一是研發(fā)者急于獲得研究藥物與陽性藥比較 的臨床試驗(yàn)結(jié)果，來幫助藥物上市后的市

12、場(chǎng)開拓，表現(xiàn)出與上市藥物決一雌 雄的氣勢(shì)；其次是表現(xiàn)出信心不足，研發(fā)者普遍認(rèn)為，選擇安慰劑作為對(duì)照， 假如試驗(yàn)結(jié)果沒有顯示優(yōu)效，研究藥物就不能獲得上市，而如果選擇陽性藥 作為對(duì)照，則只要不得出劣于陽性藥的結(jié)果，研究藥物就有生存的希望。但 后一種想法本身的科學(xué)性就存在問題。下面本人將就創(chuàng)新藥審評(píng)中遇到的案例進(jìn)行介紹。1、案例1申請(qǐng)用于終末期腎病改善癥狀的藥物，主要療效指標(biāo)是終末期腎病患者血 中血磷濃度降低的程度。試驗(yàn)設(shè)計(jì)是以陽性藥為對(duì)照的非劣效臨床試驗(yàn)。用 于該適應(yīng)癥的已上市藥物不多，在美國(guó)也就在近年批準(zhǔn)了兩個(gè)。研究者于是 選擇了一個(gè)在國(guó)內(nèi)早年上市的用于該適應(yīng)癥的陽性藥，在設(shè)計(jì)時(shí)由于能夠獲 得的

13、研究文獻(xiàn)有限，因此沒有得到陽性藥在設(shè)計(jì)良好的優(yōu)效性試驗(yàn)中的絕對(duì) 療效的信息，無法確定試驗(yàn)的界值，在沒有確定界值的情況下，按照法規(guī)的 最低病例數(shù)設(shè)計(jì)了所謂的非劣效性試驗(yàn)。在這個(gè)例子中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在著無法彌補(bǔ)的缺陷，合理界值不能確定，就 沒有可能計(jì)算臨床試驗(yàn)所需要的病例數(shù)，非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)就不成立，其試 驗(yàn)結(jié)果也就無法評(píng)價(jià)。當(dāng)信息有限，不能或者很難確定界值時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。2、案例2這是一個(gè)國(guó)外臨床研究的實(shí)例，申請(qǐng)的適應(yīng)癥為預(yù)防房顫后腦梗塞事件， 其作用機(jī)制是抑制血小板的聚集。試驗(yàn)設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)。申辦人在臨床 試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，全面調(diào)研了陽性藥的臨床研究文獻(xiàn)，進(jìn)行了 meta分析，分析

14、了陽性藥在有效性試驗(yàn)中主要療效指標(biāo)的效果，并據(jù)此確定了非劣效試驗(yàn)中 的界值。申辦人進(jìn)行了兩個(gè)大規(guī)模的非劣效性臨床試驗(yàn)，由于陽性藥的療效 結(jié)果與其歷史的優(yōu)效性試驗(yàn)結(jié)果相比，沒有表現(xiàn)出一致性，另外臨床試驗(yàn)中 界值的確定遭到管理當(dāng)局的質(zhì)疑，以及試驗(yàn)的其他原因，因此該藥的新藥申 請(qǐng)?jiān)谀嘲l(fā)達(dá)國(guó)家沒有被獲準(zhǔn)。這個(gè)例子給我們的啟示是，在非劣效性試驗(yàn)中，即使陽性藥及其界值的確定過程不存在科學(xué)方面的問題，但試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度依然影響著對(duì)研究結(jié)果 的評(píng)價(jià)，而且界值也不是容易形成共識(shí)的問題。3、案例3這個(gè)例子也是一個(gè)國(guó)外的臨床試驗(yàn)。研究藥物為擬用于哮喘的復(fù)方（A+B），其陽性藥為復(fù)方中的單藥（A，B），試驗(yàn)為非劣效臨

15、床試驗(yàn)。在 該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中，申辦人設(shè)計(jì)了以下幾個(gè)藥物組：安慰劑、單藥A、 單藥B、復(fù)方A+B。其設(shè)計(jì)思路是，由于哮喘的主要療效指標(biāo)是肺功能，其 變異性較大，因此設(shè)計(jì)了安慰劑對(duì)照，保證在該試驗(yàn)中有檢測(cè)靈敏度的內(nèi)部 標(biāo)準(zhǔn)，保證復(fù)方藥物與單藥比較的非劣效性試驗(yàn)的結(jié)果更可靠。在審評(píng)中其他常見的問題還有，如選擇的陽性藥不是經(jīng)過良好對(duì)照的可靠 的臨床試驗(yàn)證明了療效的藥物，如選擇沒有經(jīng)過系統(tǒng)臨床試驗(yàn)研究的地標(biāo)升 國(guó)標(biāo)藥物，或者沒有充足的循證醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)的早年上市藥物；陽性藥被核 準(zhǔn)的適應(yīng)癥不是研究藥物擬申請(qǐng)的適應(yīng)癥，即陽性藥獲得確切療效的適應(yīng)癥 人群與非劣效性試驗(yàn)中的目標(biāo)適應(yīng)癥人群明顯不同等等。四、討論非劣效性臨床試驗(yàn)是建立在研究藥物與陽性藥物比較結(jié)果假設(shè)基礎(chǔ)上的一 種研究方法，進(jìn)行非劣效設(shè)計(jì)需要有三個(gè)基本條件，首先陽性藥是的療效是 經(jīng)過系統(tǒng)的并被良好執(zhí)行的臨床研究所證實(shí)，能夠獲得陽性藥充分的可靠的 臨床研究數(shù)據(jù)文