慢性乙型肝炎防治指引版指引

1、關(guān)于慢性乙型肝炎防治指南版指南第一張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月一、病原學(xué) 屬嗜肝DNA病毒科，部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV的抵抗力較強(qiáng)。cccDNA半壽期較長，很難從徹底清除。AI 9個(gè)基因型，我國以C型和B型為主。 B型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少疾病進(jìn)展，對(duì)干擾素應(yīng)答率高于C型；A基因型患者高于D基因型 。第二張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月二、 流行病學(xué) HBV感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年流行病學(xué)調(diào)查，我國1-59歲人群HBsA

2、g攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。 第三張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月二、 流行病學(xué)HBV是血源傳播性疾病 主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播 日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，一般不會(huì)傳染HBV。第四張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月三、自然史 感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。嬰幼兒期HBV感染可人為地劃分為4個(gè)期： 免疫耐受期 免疫清除期 非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期 再活動(dòng)期： 多表現(xiàn)為 HBeAg陰性，有HBV DNA

3、活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎。 第五張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月三、自然史并不是所有感染HBV者都經(jīng)過以上四個(gè)期自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期 年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高。慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān) 免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。 肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù) 高病毒載量呈正相關(guān) 高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染非肝硬化的患者較少發(fā)生于HCC第六張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月四、預(yù)防 （一）乙型肝炎疫苗預(yù)防：預(yù)防HBV感染最有效的方法接種對(duì)象主要

4、是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群 。對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒，在出生后24 h內(nèi)盡早注射HBIG，同時(shí)在不同部位接種疫苗，可提高母嬰傳播阻斷率對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次；對(duì)無應(yīng)答者可再接種3針，接種后12個(gè)月檢測抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可接種60g重組酵母乙型肝炎疫苗。接種疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果可持續(xù)12年，一般不需進(jìn)行監(jiān)測或加強(qiáng)。高危人群如抗-HBs10 mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫。第七張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月四、預(yù)防(二) 切斷傳播途經(jīng)(三) 意外暴露后HBV預(yù)防(四) 對(duì)患者和攜帶者的管理第八張，PPT共六十一

5、頁，創(chuàng)作于2022年6月五、臨床診斷慢性HBV感染分為：（一）慢性乙型肝炎1HBeAg陽性慢性乙型肝炎 2HBeAg陰性慢性乙型肝炎（二）乙型肝炎肝硬化1代償期肝硬化 2失代償期肝硬化 （三）攜帶者1慢性HBV攜帶者 2非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 （四）隱匿性慢性乙型肝炎第九張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月六、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）生物化學(xué)檢查1血清ALT和AST 2血清膽紅素 3血清白蛋白 4凝血酶原時(shí)間（PT）及 PTA 5膽堿酯酶6甲胎蛋白（AFP） 第十張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）HBV血清學(xué)檢測（三）HBV DNA、基因型和變異檢測1HBV DNA定量檢測 HB

6、V DNA以國際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示，根據(jù)檢測方法的不同，1 IU相當(dāng)于5.6拷貝。 2HBV基因分型和耐藥突變株檢測第十一張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月七、影像學(xué)診斷 可進(jìn)行超聲顯像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等檢查。 主要目的是監(jiān)測臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。肝臟彈性測定（hepatic elastography）：優(yōu)勢在于無創(chuàng)傷性、操作簡便、可重復(fù)性好，能夠識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化早期肝硬化。 第十二張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月八、病理學(xué)診斷 肝組織活檢的目的 評(píng)估慢性乙

7、型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測治療應(yīng)答。慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥。 界面肝炎；肝細(xì)胞變性、壞死；纖維 間隔；肝硬化慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)（G14）、纖維化程度的分期（S14）。 第十三張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月九、治療的總體目標(biāo) 慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗

8、纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。第十四張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證 一般適應(yīng)證包括：(1) HBeAg 陽性者，HBV DNA 105 拷貝/m l（相當(dāng)于20000 IU/mL）；HBeAg陰性者，HBV DNA 104 拷貝/m l（相當(dāng)于2000 IU/mL）(2) ALT 2ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN，血清總膽紅素應(yīng)2ULN；(3) ALT 40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。（2）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示

9、Knodell HAI 4，或炎癥壞死G2，或纖維化S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（II）。（3）動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（III）。第十六張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證在治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，可將AST水平作為主要指標(biāo) 第十七張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十一、干擾素治療 我國已批準(zhǔn)普通干擾素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素（2a和2b）

10、用于治療慢性乙型肝炎。薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者。有研究認(rèn)為，普通IFN- 療程至少1年才能獲得較好的療效（）。第十八張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十一、干擾素治療 (一) 干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素(1) 治療前ALT水平較高；(2) HBV DNA 2108 拷貝ml； 4107 IU/mL(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好；(8) 無HCV、HDV或HIV合并感染； (9) HBV基因A

11、型；(10) 治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出（II）。 其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測療效的重要因素有研究表明，在PEG IFN-2a 治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測作用第十九張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十一、干擾素(二) 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪治療前應(yīng)檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)；(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志；(4) 中年以上患者，應(yīng)作心電圖和測血壓；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) (HCG 檢測以排除妊娠。治療過程中應(yīng)檢查：(1) 開始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每12周

12、檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；(2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個(gè)月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3個(gè)月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌?，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再 開始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；(5) 應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。第二十張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十一、干擾素

13、(三) 干擾素的不良反應(yīng)及其處理1流感樣癥候群 可在睡前注射IFN-，或同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。2一過性外周血細(xì)胞減少 如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0.75109/L和（或）血小板 50109/L，應(yīng)降低IFN-劑量；12周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0.5109/L和（或）血小板 30109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 ()。3精神異常 癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-，必要時(shí)神經(jīng)精神科會(huì)診4自身免疫性疾病 一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能

14、減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。5其他少見的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。第二十一張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十一、干擾素(四) 干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾

15、病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.0 109/L和（或）血小板計(jì)數(shù) 50 109/L，總膽紅素51 mol/L（特別是以間接膽紅素為主者。）第二十二張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十二、核苷（酸）類似物治療 （一）目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種，我國已上市4種。1. 拉米夫定（lamivudine， LAM）國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，100 mg qd可明顯抑制HBV DNA水平; HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28和35；治療前ALT水平

16、較高 者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn) 展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相 似，安全性良好。我國臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性72。 拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)第二十三張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十二、核苷（酸）類似物治療2.阿德福韋酯 (

17、adefovir dipivoxil, ADV) 對(duì)HBeAg陽性患者治療1、2、3年時(shí)，HBV DNA1000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%。 對(duì) HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA1000 拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%；治療4年、5年時(shí)，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%； 治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因 突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。 阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎

18、能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患 者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效。 第二十四張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十二、核苷（酸）類似物治療3.恩替卡韋 (entecavir, ETV)對(duì)于HBeAg陽性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）。對(duì)于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至PCR

19、檢測水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70%。長期隨訪研究表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的HBVDNA抑制效果。日本研究恩替卡韋3年累積耐藥率為1.73.3。拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高，故不宜再提倡。第二十五張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十二、核苷（酸）類似物治療4.替比夫定（telbivudine，LdT）HBeAg陽性患者治療52周時(shí)，替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測水平以下者為60.0%、ALT復(fù)常率為77.2%、耐藥發(fā)生率為

20、5.0%、肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（22.5%）與后者相似；HBeAg陰性患者治療52周時(shí)，其HBV DNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時(shí)，其總體療效（除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。 基線HBV DNA109拷貝/mL 及ALT2ULN的HBeAg陽性患者，或HBV DNA40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或輕度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行1次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲檢查

21、。第三十四張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十五、抗病毒治療推薦意見 (二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者1普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。2聚乙二醇IFN- 2a 180 g，每周1次，皮下注射，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。3聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，療程1年（I）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受

22、性等因素進(jìn)行調(diào)整。第三十五張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十五、抗病毒治療推薦意見4 拉米夫定 100 mg qd ，在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥(II)，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。5阿德福韋酯 10 mg qd，療程可參照拉米夫定 (II)。6恩替卡韋 0.5 mg qd。療程可參照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg qd 。療程可參照拉米夫定。第三十六張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十五、抗病毒治療推薦意見(三) HBeAg陰性慢性

23、乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長 (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。1普通IFN- 劑量用法同前，療程至少1年 (I)。2聚乙二醇IFN-2a 180g，劑量用法同前，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第三十七張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十五、抗病毒治療推薦意見3拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定 劑量用法同前療程應(yīng)更長：在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥（II）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可

24、以延長療程。第三十八張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十五、抗病毒治療推薦意見(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA 104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA 103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。第三十九張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十五、抗病毒治療推薦意見

25、(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II2)干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 ()。第四十張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十五、抗病毒治療推薦意見（六）核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對(duì)于肝臟炎癥輕微、難以取

26、得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者30歲時(shí)，應(yīng)盡量避免使用核苷（酸）類似物。2.謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。3. 治療中密切監(jiān)測、及時(shí)聯(lián)合治療：定期檢測HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。第四十一張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十五、抗病毒治療推薦意見4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對(duì)于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時(shí)就

27、加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對(duì)較少，有關(guān)的治療推薦意見主要根據(jù)體外研究結(jié)果。對(duì)于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對(duì)于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療；對(duì)于未應(yīng)用過其它核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對(duì)于核苷（酸）類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。5. 盡量避免單藥序貫治療：對(duì)某一核苷（酸）類發(fā)生耐藥而先后改用其它苷（酸）類藥物治療，可篩選出對(duì)多種苷（酸）類耐藥的變異株。第四十二張，PPT共六十

28、一頁，創(chuàng)作于2022年6月十六、特殊情況的處理 (一) 經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素或聚乙二醇化干擾素治療無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類似物再治療（）。（二）對(duì)于核苷（酸）類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBV DNA下降幅度2 log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療（）。第四十三張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十六、特殊情況的處理(三) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。

29、對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療。 第四十四張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十六、特殊情況的處理 在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間 (II-1, II-3)：（1）對(duì)于基線HBV DNA2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月（）（2）基線HBV DNA水平較高（2 000 IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)（）。（3）對(duì)

30、于預(yù)期療程12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定（）或替比夫定（）。（4）對(duì)于預(yù)期療程更長的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（）。（5）核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。第四十五張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十六、特殊情況的處理（四）HBV/HCV 合并感染患者的治療對(duì)此類患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢，然后決定如何治療。如患者HBV DNA104拷貝/mL，而HCV RNA測不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對(duì)HBV DNA水平高且可檢測到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月，如HB

31、V DNA無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。第四十六張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十六、特殊情況的處理（五）HBV和HIV合并感染患者的治療對(duì)于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療（）。對(duì)一過性或輕微ALT升高（12ULN）的患者，應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢（-3）。對(duì)于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者（CD 4500mm3），應(yīng)選用無抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素或阿德福韋酯。對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素或阿德福韋酯治療（-3）。

32、對(duì)于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療（）。當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物（-3）。第四十七張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十六、特殊情況的處理（六）乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療（III）。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)使用核苷（酸）類似物抗病毒治療（III）。（七）乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌（H

33、CC）初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的生存期，因此，對(duì)HBV DNA陽性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。第四十八張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十六、特殊情況的處理（八）肝移植患者對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBV DNA可檢測到，最好于肝移植術(shù)前13個(gè)月開始服用拉米夫定，100 mgqd術(shù)中無肝期給予HBIG；術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (II)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 理想的療程有待進(jìn)一步確定 (II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐

34、藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。對(duì)于復(fù)發(fā)低危者（肝移植術(shù)前HBVDNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（II）第四十九張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十六、特殊情況的處理（九）妊娠相關(guān)情況處理 育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)癥，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷（酸）類似物治療，并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕（I）。在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是拉米夫定或其它妊娠B級(jí)藥物（替比夫定或替諾福韋），在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續(xù)。妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情

35、程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療（III）。第五十張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十六、特殊情況的處理（十）兒童患者對(duì)于12歲以上（體重35kg）慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN- 治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為36 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2 ()。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)，或阿德福韋酯。第五十一張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十七、抗炎、抗氧化和保肝治療 HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病

36、理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (-2，II-3)?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng) 用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。第五十二張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十八、抗纖維化治療 有研究表明，經(jīng)IFN-或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治

37、療的基礎(chǔ)。多個(gè)抗肝纖維化中成藥方劑在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。第五十三張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十九、患者隨訪 治療結(jié)束后，不論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每36個(gè)月檢測1次，至少隨訪12個(gè)月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議至少每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個(gè)月檢測1次

38、HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查；必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。第五十四張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月十九、患者隨訪對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊?(40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，應(yīng)每36個(gè)月檢測AFP和腹部超聲顯像 (必要時(shí)作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每12年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。第五十五張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月附1.本指南推薦意見所依據(jù)的證據(jù)分級(jí)證據(jù)等級(jí) 定 義 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)-1 有對(duì)照但非隨機(jī)臨床試驗(yàn)-2 隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究-3 多時(shí)間點(diǎn)病例系列分析，結(jié)果明顯的非對(duì)照試驗(yàn) 受尊重權(quán)威的觀點(diǎn)及描述性流行病學(xué)研究第五十六張，PPT共六十一頁，創(chuàng)作于2022年6月附2、抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞解釋1. 病毒學(xué)應(yīng)