惡性高血壓引起的血栓性微血管病一例張敏芳周文彥嚴(yán)玉澄倪兆慧

1、惡性高血壓引起的血栓性微血管病一例張敏芳周文彥嚴(yán)玉澄倪兆慧上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科，200127，上海1臨床資料患者，男性，33歲。因胸悶、咳嗽伴尿量減少1月余入院。患者于入院前1月余無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、少痰，伴胸悶氣促，夜間不能平臥，尿量較前減少（每日約200-300ml），遂于2013年5月17日至外院就診。查血常規(guī)示白細(xì)胞14.5X109/L，血紅蛋白95g/L，血小板178X109/L；肺CT提示兩肺炎癥，雙側(cè)胸腔積液；血肌酐885umol/l,尿酸873umol/l；B超：雙腎大小正常，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。考慮急性腎損傷、急性左心衰、肺部感染，予以積極抗炎并輔以血透支持，兩周

2、后患者咳嗽較前稍好轉(zhuǎn)，但尿量無(wú)增加，為進(jìn)一步診治收入我科。既往史：患者否認(rèn)高血壓、糖尿病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)手術(shù)史，無(wú)家族史。入院查體：體溫37.2C，心率100次/分，呼吸21次/分，血壓185/130mmHg,貧血貌，雙肺呼吸音粗，兩下肺可及濕羅音，心律齊。腹軟，無(wú)壓痛和反跳痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢輕度水腫，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：腎功能（透前）：尿素氮28.1mmol/L,肌酐：801umol/L,尿酸：499umol/L；尿常規(guī)：比重1.009，蛋白100mg/d1,紅細(xì)胞5.8/HP，白細(xì)胞1.1/HP；尿微量蛋白：白蛋白282mg/L，免疫球蛋白G（IgG）

3、27.2mg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白10.8mg/L,al-微球蛋白99.3mg/L,卩2-微球蛋白55.3mg/L；24小時(shí)尿蛋白定量0.98g-1.68g；血常規(guī)：白細(xì)胞19.3X109/L，血紅蛋白86g/L，血小板146X109/L；外周血涂片未見異常；網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比2.19%；Coombs試驗(yàn)陰性；轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度22.3%，鐵蛋白356.7ng/m1；葉酸、維生素B12正常；肝功能檢查示白蛋白31.3g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶7.0U/L，門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶13.0U/L，乳酸脫氫酶271U/L,直接膽紅素2.7umo1/L，總膽紅素5.9umo1/L；血脂、血糖正常;免疫指標(biāo):雙鏈DNA（ds-DN

4、A）、抗核抗體（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）抗體、抗心磷脂抗體（ACL）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陰性；抗腎小球基底膜抗體陰性；腫瘤標(biāo)志物均正常；血K、入鏈正常；血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性正常。胸部CT：心衰伴兩肺感染；心電圖：T波改變；心彩超：左房?jī)?nèi)徑增大，左室壁增厚，心包積液；B超：膽囊壁毛糙、肝、胰、脾未見異常，雙腎大小正常，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)；腎動(dòng)脈B超：雙腎動(dòng)脈流速偏低；眼科會(huì)診：眼底出血、滲出，視乳頭水腫，高血壓性視網(wǎng)膜病變IV級(jí)。入院后給予患者行腎穿刺檢查，免疫熒光：IgG（-）,IgA（-）,IgM（-）,C3（-）,Clq（-）。光鏡：鏡下共見2

5、6只腎小球，其中3只小球呈球性硬化，余小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)未見明顯增多，毛細(xì)血管袢呈缺血性皺縮，內(nèi)皮水腫；重度小管間質(zhì)病變，小管多灶性萎縮變性，多灶性小管上皮細(xì)胞脫落，間質(zhì)片狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，散在纖維化；小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜粘液樣變性壞死和蔥皮樣增厚，管腔狹窄，個(gè)別小葉間動(dòng)脈管腔內(nèi)可見血栓形成（圖1，2,3）。電鏡：鏡下共見1只腎小球，系膜細(xì)胞和基質(zhì)未見明顯增多，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮下間隙增寬，呈現(xiàn)電子密度減低狀態(tài)（圖4）。2討論本例患者是一個(gè)年輕男性，病情發(fā)展迅速，少尿伴血肌酐進(jìn)行性升高，需要血液透析支持。既往沒(méi)有腎臟病史，且B超提示雙腎大小正常，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，因此急性腎損傷（AcuteKidneyIn

6、jury,AKD首先考慮。AKI可以發(fā)生在很多疾病中，為了能更好地診斷和處理，一般分成下列三種類型：（1）造成腎臟低灌注的疾病，但是并不影響腎皮質(zhì)的完整性（腎前性AKI）（55%）；（2）直接影響腎皮質(zhì)的疾病（腎性AKI）（40%）；（3）與尿路梗阻有關(guān)的疾?。I后性AKI）（5%）。本例患者B超提示沒(méi)有梗阻因素，臨床沒(méi)有脫水、出血、嘔吐、腹瀉、低血壓等可能引起腎臟低灌注的病史，因此推測(cè)腎性AKI的可能性最大。腎性AKI原因錯(cuò)綜復(fù)雜，腎實(shí)質(zhì)病變包括腎小球，腎小管間質(zhì)及腎血管性病變均可引發(fā)。此時(shí)，在臨床工作中，腎活檢對(duì)病因診斷的價(jià)值極大。在這例患者的腎活檢結(jié)果中，腎小球呈典型缺血性皺縮改變，小管

7、上皮細(xì)胞脫落，考慮可能和血透超濾相關(guān)。最引人注意的病變是小血管的血栓形成和蔥皮樣改變，結(jié)合電鏡中觀察到腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及內(nèi)皮下間隙增寬，提示我們?cè)摶颊叩脑\斷為血栓性微血管?。═MA）。腎血管的病變對(duì)TMA有特殊的病理診斷價(jià)值，小葉間動(dòng)脈、細(xì)動(dòng)脈或入球小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增生和腫脹，基底膜內(nèi)疏松層增寬，管腔狹窄是TMA的常見早期病變。細(xì)動(dòng)脈的纖維素性血栓形成是TMA的進(jìn)一步發(fā)展和較特異的病變，有時(shí)可見動(dòng)脈壁的纖維素樣壞死。小葉間動(dòng)脈和弓狀動(dòng)脈分支的病變主要為動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、內(nèi)膜水腫、黏液變性及纖維素和紅細(xì)胞碎片沉積，也可見血栓形成，后期動(dòng)脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生，進(jìn)而結(jié)締組織和膠原纖維增生，形成同心圓

8、狀排列，導(dǎo)致管腔狹窄，出現(xiàn)非常有特征的蔥皮樣改變1。在病理學(xué)上，以內(nèi)皮細(xì)胞損傷為主，進(jìn)而出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管、細(xì)動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈乃至弓狀動(dòng)脈血栓形成、管壁增厚和管腔狹窄的一類病變，統(tǒng)稱為TMA。以TMA為病理特點(diǎn)的臨床腎臟疾病有多種，包括溶血性尿毒癥綜合征（HUS）,血栓性血小板減少性紫瘢（TTP）,惡性高血壓，系統(tǒng)性硬化癥，妊娠相關(guān)性TMA,抗磷脂抗體相關(guān)性TMA（系統(tǒng)性紅斑狼瘡，原發(fā)性抗磷脂綜合征等），惡性腫瘤和化療相關(guān)性TMA，移植相關(guān)性TMA，艾滋病相關(guān)性TMA等2。盡管TMA分屬于不同的疾病實(shí)體，但共同的發(fā)病中心環(huán)節(jié)是血管和毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。與該病相關(guān)的致病因素包括細(xì)菌、病毒、外

9、毒素和內(nèi)毒素、抗體、免疫復(fù)合物、藥物等。在上述致病因素作用下，患者由于血管性血友病因子（vWF）剪切酶活性異常，體內(nèi)出現(xiàn)大量的vonWillebrand因子聚合物，血栓素合成增高，前列腺素I和一氧化氮的合成減少，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致通透性增加，內(nèi)膜水腫和黏液變性，纖維素樣壞死和血栓形成3。結(jié)合這例患者的病史和實(shí)驗(yàn)室檢查，基本可排除風(fēng)濕性疾?。ㄏ到y(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂抗體綜合征），惡性腫瘤，艾滋病等引發(fā)的TMA，另外患者沒(méi)有化療和移植病史，因此TMA的主要病因聚焦于HUS、TTP和惡性高血壓。HUS臨床表現(xiàn)由微血管溶血性貧血、血小板減少和腎臟損害組成，在此基礎(chǔ)上，如還伴精神神經(jīng)癥狀

10、和發(fā)熱者需考慮TTP。本例患者臨床表現(xiàn)中沒(méi)有血小板下降，雖然存在貧血，但外周血涂片未見異常，血乳酸脫氫酶未見明顯升高，缺乏溶血性貧血的依據(jù)，因此HUS/TTP不能考慮。近年來(lái)的研究證實(shí)vWF裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性缺乏是TTP發(fā)病的重要機(jī)制。遺傳性TTP是ADAMTS13基因突變導(dǎo)致酶活性降低或缺乏所致，常在感染、應(yīng)激或妊娠等誘發(fā)因素作用下發(fā)病。獲得性TTP多因患者體內(nèi)存在抗ADAMTS13自身抗體（抑制物），導(dǎo)致ADAMTS13活性降低或缺乏，是主要的臨床類型。我們?cè)诖死颊咧袡z測(cè)了血ADAMTS13水平，結(jié)果顯示正常，進(jìn)一步排除了TTP所致TMA的可能。惡性高血壓也稱急進(jìn)型高血壓

11、，較少見，多發(fā)生于青壯年，臨床上起病急，進(jìn)展快。常表現(xiàn)為：嚴(yán)重的高血壓（180/130mmHg）,心功能不全，高血壓腦病甚至腦卒中，腎功能減退。眼底檢查常有特征性提示，如視網(wǎng)膜出血、絮狀滲出物和視乳頭水腫5】。本例患者既往無(wú)高血壓史，本次發(fā)病過(guò)程中血壓一直明顯升高，伴心腎功能不全，眼底檢查支持惡性高血壓表現(xiàn)，因此由惡性高血壓引起TMA的可能性最大。另外，我們也完善了一系列相關(guān)檢查，排除了一些常見的繼發(fā)性高血壓原因如腎動(dòng)脈狹窄、原醛和嗜鉻細(xì)胞瘤等。惡性高血壓一旦確診后即應(yīng)采取積極的降壓治療，以防止心、腦、腎等靶器官并發(fā)癥的發(fā)生或進(jìn)展。隨著血壓降低，部分患者腎臟病理改變可能逆轉(zhuǎn)，腎功能也可能改善。

12、治療初期建議使用靜脈降壓藥物，如硝普鈉、硝酸甘油或拉貝洛爾等，但切忌降壓過(guò)猛過(guò)快，以免引起重要臟器缺血。待血壓穩(wěn)定后，逐步加用口服降壓藥物并調(diào)整劑量，待口服藥物發(fā)揮作用后，方可將靜脈藥物逐漸減量至停用。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重腎損傷，需積極予以腎臟替代治療。以往惡性高血壓患者預(yù)后很差，近年來(lái)隨著有效降壓藥物和透析技術(shù)的普遍應(yīng)用，其預(yù)后大有改觀6。本例患者經(jīng)積極降壓、抗感染、血透及支持治療后，血壓較前明顯下降，但腎功能無(wú)顯著恢復(fù)，仍需要依賴血透治療。綜上所述，對(duì)于不明原因的AKI患者，建議積極行腎活檢明確診斷TMA是以內(nèi)皮細(xì)胞損傷為主，進(jìn)而出現(xiàn)小血管血栓形成、管壁增厚和管腔狹窄的一類病變。TMA的病因需

13、密切結(jié)合臨床做出具體的疾病診斷。參考文獻(xiàn)1.鄒萬(wàn)忠.腎活檢病理學(xué)M.第2版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2009.2BarbourT,JohnsonS,CohneyS,etal.ThromboticmicroangiopathyandassociatedrenaldisordersJ.NephrolDialTransplant,2012,27(7)：2673-2685.KeirL,CowardRJ.AdvancesinourunderstandingofthepathogenesisofglomerularthromboticmicroangiopathyJ.PediatrNephrol,2011,26(4)：523-533.KobayashiT,WadaH,NishiokaN,etal.ADAMTS13relatedmarkersandvonWillebrandfactorinplasmafrompatientswiththromboticmicroangiopathy(TMA)J.ThrombRes,2008,121(6)：849-854.KitiyakaraC,GuzmanNJ.MalignanthypertensionandhypertensiveemergenciesJ.JAmSocNephrol,1998,9(1