藥理學(xué)人衛(wèi)第8版(精校修訂版)

1、PAGE 藥理學(xué)第8版第一章 藥理學(xué)總論緒言基本概念藥理學(xué)（pharmacology）：研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理的科學(xué)。它為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科。藥物（drug）：用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，在理論上說，凡能影響機(jī)體器官生理功能及（或）細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物范疇，也包括避孕藥及保健藥。藥效學(xué)（pharmacodynamics）：研究在藥物的影響下細(xì)胞功能如何發(fā)生變化的科學(xué)。藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics）：研究藥在體內(nèi)的過程，即機(jī)體如何對(duì)藥物處理（如吸收、分布、排泄、代謝等）的科學(xué)。 3、4是互相聯(lián)系的整體，不能分割，所以在

2、學(xué)習(xí)藥理學(xué)時(shí)，應(yīng)以辯證的觀點(diǎn)認(rèn)識(shí)藥物與機(jī)體間的相互作用關(guān)系，正確評(píng)價(jià)藥物在防治疾病中的作用。學(xué)習(xí)藥理學(xué)的目的任務(wù)通過系統(tǒng)學(xué)習(xí)，掌握各類常用藥物的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)，以正確、合理、安全用藥奠定基礎(chǔ)。為開發(fā)研制新藥提供思路。為探索細(xì)胞生理生化及病理過程提供實(shí)驗(yàn)資料。為闡明中醫(yī)藥理論，使中醫(yī)藥走向世界提供研究方法。藥物與藥理的發(fā)展史藥理學(xué)的發(fā)展前身是古代的本草學(xué)及后來的藥物學(xué)，直到近代，才在其他自然科學(xué)發(fā)展基礎(chǔ)上逐漸形成現(xiàn)代的藥理學(xué)?？煞譃楸静輰W(xué)和藥物學(xué)的發(fā)展及現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展兩部分。本草學(xué)和藥物學(xué)的發(fā)展 這一發(fā)展階段自有文字記載以來直到期19世紀(jì)歷時(shí)數(shù)千年之久。我國及埃及、希臘

3、、印度等均有記載，例如：我國最早的本草神農(nóng)本草經(jīng)（著于公元前一世紀(jì)）及埃及的埃伯斯醫(yī)藥籍。明代李時(shí)珍的本草綱目（1596）在藥物發(fā)展史上有巨大貢獻(xiàn)，是我國經(jīng)典的醫(yī)學(xué)著作，藥物品種1892種，植物圖志愿軍1160幅，附方面軍11000余條，上我國本草的發(fā)展高峰。還有唐政府頒布的新修本草是我國最早的一部藥典。國外，從蓋倫的本草篇到中世紀(jì)以來藥物學(xué)，也有很多論著。不論是本草學(xué)或藥物學(xué)都記載當(dāng)時(shí)的藥物治療經(jīng)驗(yàn)，其編排方式多按藥物品種和性能進(jìn)行分類，但缺乏按機(jī)體生理學(xué)系統(tǒng)分類基礎(chǔ)?，F(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展藥理學(xué)成為一門現(xiàn)代科學(xué)是從19世紀(jì)中葉開始，在19世紀(jì)初期，化學(xué)和生理學(xué)的迅速進(jìn)步，為藥理學(xué)的發(fā)展準(zhǔn)備了必要

4、的科學(xué)基礎(chǔ)。首先是化學(xué)的發(fā)展把藥物從古老的成分復(fù)雜的粗制劑發(fā)展成為化學(xué)純品和單體。 德國化學(xué)家F.W.Serturner（1783-1841）1806年首先從罌粟中分離提純嗎啡；隨著化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，隨后士的寧（1819）、咖啡因（1819）、奎寧（1820）和阿托品等純生物堿都被一一提出。有機(jī)化學(xué)的興起對(duì)藥物的發(fā)展起了極大的推動(dòng)作用，如合成尿素、氯仿等。在藥理學(xué)的發(fā)展中，現(xiàn)代生理學(xué)的興起顯然起到極其重要的作用（根據(jù)研究對(duì)象可屬于廣義生理學(xué)范疇） 藥理學(xué)的重要任務(wù)之一是藥物對(duì)生活機(jī)體所引起的生理機(jī)能的變化。要做到這點(diǎn)必須生理學(xué)的發(fā)展，從而對(duì)正常機(jī)體有所了解。19世紀(jì)初期，生理學(xué)的理論和方法都建立

5、起來，一些生理學(xué)家相繼采用生理實(shí)驗(yàn)方法來觀察植物藥物和合成藥物對(duì)生理功能的影響。Magendie研究了士的寧在蛙身上的作用，確定了士的寧作用于脊髓上的特點(diǎn)。這樣的工作初步揭示了藥物具有明顯的選擇性，也為藥理學(xué)提供了可靠的實(shí)驗(yàn)方法。我國現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展 我國現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展的形成是在本世紀(jì)20年代，陳克恢等開展了對(duì)麻黃堿等的藥理作用研究，于是1924年發(fā)表論文指出麻黃堿的藥理作用與腎上腺素類似，且持久。這雖然取得一定成績，但發(fā)展較慢。建國后藥理學(xué)得到逐步的發(fā)展，專業(yè)隊(duì)伍逐漸擴(kuò)大，研究成果日益增多。新藥的開發(fā)與研究新藥開發(fā)是一個(gè)非常嚴(yán)格而復(fù)雜的過程，各藥雖不盡相同，藥理研究卻是必不可少的關(guān)鍵步驟。

6、新藥的研究方法有三方面，一是實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法；二是實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法；三是臨床藥理學(xué)方法。新藥的研究過程大致可分三步，臨床前研究、臨床研究和售后調(diào)研。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物的基本作用藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（drug action）廣義：藥物和機(jī)體相互作用的綜合表現(xiàn)。狹義：指藥物進(jìn)入或接觸機(jī)體組織初始反應(yīng)后引起的生理生化功能改變及形態(tài)學(xué)改變，只能改變?cè)械纳砩δ?，同時(shí)形態(tài)學(xué)改變。藥理效應(yīng)（pharmacological effect）：藥物作用的結(jié)果。機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。對(duì)不同臟器有選擇性。（二）、藥物的基本作用調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機(jī)體原有生理生化功能水平。興奮（excitation 或亢進(jìn)augment

7、ation）：凡能使機(jī)體原有生理生化功能水平提高的，稱興奮。抑制（inhibition 或麻痹paralusis）：凡能使原有生理生化功能水平減弱的，稱抑制。引起興奮的藥叫興奮藥，引起抑制的藥叫抑制藥。如：咖啡因可提高CNS的功能，所以是中樞興奮藥。苯巴比妥可減弱CNS的功能，是CNS抑制藥。由于很多的疾病可使機(jī)體某些功能增高或降低，故通過調(diào)整機(jī)體功能可達(dá)到治療疾病的目的。補(bǔ)充不足某些藥物（如激素、維生素、蛋白質(zhì)等）不足可引起多種疾病。及時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)物質(zhì)，就能達(dá)到相應(yīng)的防治疾病的效果。3、抗病原體藥物作用的基本規(guī)律 藥物的種類很多，作用也多種多樣，在某方面它們之間有著共同的規(guī)律即藥物作用的基本規(guī)

8、律，它包括藥物作用的選擇性、兩重性、構(gòu)效關(guān)系等。藥物作用的選擇性定義：機(jī)體組織對(duì)各種藥物的敏感性不同，其差異性稱為藥物作用的選擇性（即藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對(duì)某一組織某一器官發(fā)生效用，而對(duì)其他組織和器官很少或不發(fā)生效用）產(chǎn)生的原因和藥物對(duì)各組織器官的親和力有關(guān)與各組織器官對(duì)藥物的敏感性有關(guān)藥物作用的兩重性防治作用與不良反應(yīng)防治作用預(yù)防作用：指提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。如：接種乙肝疫苗。治療作用：用藥后，藥物使疾病好轉(zhuǎn)或痊愈的作用。包括對(duì)因治療和對(duì)癥治療。對(duì)因治療：用藥的目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治療疾病稱對(duì)因治療，或稱治本。如：青霉素對(duì)體內(nèi)致病菌所致的發(fā)熱。對(duì)癥治療：藥物在于緩解癥

9、狀，是治標(biāo)，主要是對(duì)一些嚴(yán)重癥狀如休克、高熱、劇痛等，如APC對(duì)細(xì)菌性引起的發(fā)熱。補(bǔ)充治療（代替療法）：用藥的目的在于補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。不良反應(yīng) 凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。多數(shù)的不良反應(yīng)是藥物固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知，但不一定可以避免的。藥源性疾病（drug induced disease）：是由于藥物所引起的、較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如GM引起的N性耳聾。不良反應(yīng)包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等。副作用（side reaction）：藥物在治療劑量下出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的作用。特點(diǎn)：A、副

10、作用是藥物固有的作用。在治療量時(shí)，藥物固有幾個(gè)作用，當(dāng)治療上應(yīng)用某一作用時(shí)，其他作用就成副作用。如阿托品有解痙、抑制腺體的分泌、散瞳等作用，用于治療胃腸痙攣時(shí)，將會(huì)引起口干、便秘等副作用。 B、可以預(yù)料。如利血平降壓的同時(shí)可使心跳減慢，可配肼苯噠嗪避免。 產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。毒性反應(yīng)（toxic reaction）：指劑量過大或蓄積過量時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)。特點(diǎn)：反應(yīng)比副作用大，對(duì)人體健康危害大，有時(shí)可預(yù)料產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長。致癌（carcinogenesis）、致畸胎（teratogenesis）、致突變（mutagenesis）三致反應(yīng)也屬于慢性毒性反應(yīng)

11、范疇。后遺反應(yīng)（residual effed）：是指停藥后血濃度已降致閥下濃度時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)（allergix reaction）：少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人服用常用量或低于常用量時(shí)出現(xiàn)病理性免疫反應(yīng)。停藥反應(yīng)（withdrawal reaction）：突然停藥后原有疾病加劇的現(xiàn)象稱停藥反應(yīng)或回躍反應(yīng)。特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）：有少數(shù)特異質(zhì)的病人對(duì)某些藥物特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有作物基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成正比例，藥理拮抗藥救治有效。這種反應(yīng)不是過敏反應(yīng)，故不需預(yù)先敏化過程。量效關(guān)系定義：研究藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系，稱量效關(guān)系。藥物效應(yīng)在一定范

12、圍內(nèi)與劑量成正比關(guān)系。幾個(gè)概念（1）量效曲線：用效應(yīng)強(qiáng)弱為縱坐標(biāo)，藥物濃度為橫坐標(biāo)作圖，得雙值曲線?？蓪⑺幬餄舛雀挠脤?duì)數(shù)值作圖，呈典型對(duì)稱曲線，即為量效曲線。（2）量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱有的是連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)。（3）質(zhì)反應(yīng)（all-or-none response）：有些藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示稱質(zhì)反應(yīng)。如死亡與生存。（4）最小有效量（minimum effective concentration）：剛引起效應(yīng)的閥濃度。（5）極量：引起最大效應(yīng)而不引起中毒的量。（6）最小中毒量：剛引起中毒的量。（7）致死量：剛引進(jìn)起死亡的劑量。3、治療指數(shù)（therapeutic inde

13、x ）（1）半數(shù)致死量（LD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半死亡所需的劑量。（2）半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。（3）治療指數(shù)：LD50/ED50的比值。（4）安全范圍：藥物最小有效量和最小中毒量之間的范圍。4、效能與效價(jià)（1）效價(jià)：產(chǎn)生一定效應(yīng)所需劑量的大小。（2）效能：指藥物能產(chǎn)生最大效應(yīng)的水平。半效能效價(jià)高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。一般來講藥物的效能更為重要。藥物的作用機(jī)制 所謂藥物的作用機(jī)制：就是研究藥物的作用部位，產(chǎn)生什么效應(yīng)和如何產(chǎn)生這些效應(yīng)。要從細(xì)胞功能方面探索，有以下幾個(gè)方面：1、理化反應(yīng) 如NaHCO3用于治

14、療胃潰瘍，是從簡單理化作用而產(chǎn)生藥理效應(yīng)2、參與或干擾細(xì)胞代謝補(bǔ)充生命代謝物質(zhì)以治療相應(yīng)的缺乏癥的藥例很多，如胰島素治糖尿病等。有些則與正常代謝物質(zhì)相似，摻入代謝過程卻往往不引起正常代謝的生理效果，實(shí)際上導(dǎo)致抑制或阻斷代謝的后果，稱抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞中DNA及RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗癌作用。磺胺類藥的抗菌作用也是干擾細(xì)菌代謝過程。影響生理物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) 很多無機(jī)離子、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素在體內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體參與。干擾這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生明顯的藥理效應(yīng)。如利尿藥。對(duì)酶的影響 酶的品種很多，在體內(nèi)分布極廣，參與所有細(xì)胞生命活動(dòng)，而且極易受各種因素的影響，是藥物

15、作用的一類主要對(duì)象。如新斯的明作用于細(xì)胞膜的離子通道 如鈣拮抗劑影響核酸代謝核酸（DNA及RNA）是控制蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞分裂的生命物質(zhì)。許多抗癌藥是通過干擾癌細(xì)胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。影響免疫機(jī)制是通過影響免疫機(jī)制發(fā)揮療效。非特異性作用 一些藥物并無特異性作用機(jī)制，如消毒防腐藥以蛋白質(zhì)的變性作用，因此只能用于外用殺菌或防腐，而不能內(nèi)用。受體的作用藥物與受體基本概念受體（receptor）：指細(xì)胞蛋白組分，能識(shí)別其周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，與之結(jié)合后通過中介信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大，可觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)的實(shí)體成分，稱受體。配體（ligand）：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱配體。親和力（a

16、ffinity）：藥物與受體發(fā)生特異性結(jié)合的能力。內(nèi)在活性（intrinsic activity）：藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。激動(dòng)藥（agonist）：能激活受體的配體。受體激動(dòng)藥對(duì)相應(yīng)的受體有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的，內(nèi)在活性。拮抗藥（antagonist）：能阻斷受體活性的配體。受體拮抗藥對(duì)相應(yīng)的受體有較強(qiáng)的親和力，而缺乏內(nèi)在活性。部分激動(dòng)藥（partial agonist）：與受體有較強(qiáng)親和力，而內(nèi)在活性較弱。補(bǔ)充受體動(dòng)力學(xué)受體動(dòng)力學(xué)一般用放射性同位素標(biāo)記配體（L）與受體（R）做結(jié)合試驗(yàn)研究。即取一定量組織，磨成細(xì)胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標(biāo)記的配體，溫孵，待反應(yīng)達(dá)平

17、衡后，迅速過濾或離心分出細(xì)胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測(cè)定標(biāo)本的放射強(qiáng)度，這是藥物與細(xì)胞結(jié)合總量，此后用過量的冷配體（未用同位素標(biāo)記的配體）洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性的配體再測(cè)放射強(qiáng)度，這是藥物非特異性結(jié)合量。將總量減去非特異性結(jié)合量就可以獲得L-R結(jié)合（B）曲線。如果L只與單一R可逆性結(jié)合，以B為縱坐標(biāo)，（L）為橫坐標(biāo)，L-R結(jié)合曲線為直方雙曲線。如將橫坐標(biāo)改用logL則呈S形量效曲線。按質(zhì)量作用定律L+RLRE（代表效應(yīng)）反達(dá)平衡時(shí) 因?yàn)镽T=R+LR（RT為受體總量），代入上式推導(dǎo)得 由于只有LR才發(fā)揮效應(yīng)，故效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱與LR相對(duì)結(jié)合成比例，即按此公式以E為縱坐標(biāo)，Log

18、L為橫坐標(biāo)作圖，結(jié)果與實(shí)驗(yàn)圖一致。受體類型根據(jù)受體的蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等，受體大致可分為下列四類：含離子通道的受體（又稱直接配體門控通道型受體） 如：GABA受體（由單一肽鏈反復(fù)4次穿透細(xì)胞膜形成亞單位，并由4-5個(gè)亞單位組成穿透細(xì)胞膜的離子通道）G蛋白偶聯(lián)受體如：、DAR等受體，都為單一肽鏈形成7個(gè)-螺旋來回穿透細(xì)胞膜，N-端在細(xì)胞外，C-端在細(xì)胞內(nèi)，這兩段肽鏈的氨基酸組成在各種受體差異很大，與其識(shí)別配體及傳導(dǎo)信息各不相同有關(guān)。G-蛋白是鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱。（一個(gè)受體可激活多個(gè)G-蛋白）具有酪氨酸激酶活性的受體這類細(xì)胞膜上受體由三個(gè)部分組成，細(xì)胞外有一段有酪氨酸

19、激酶活性，能促其本身酪氨酸殘基自身磷酸化而增強(qiáng)此酶的活性，再對(duì)細(xì)胞內(nèi)其他底物作用。如上皮生長因子的受體。細(xì)胞內(nèi)受體如甲狀腺受體存在于細(xì)胞核內(nèi)。第二信使（second messenger）1、G-蛋白（由三個(gè)不同的亞單位、組成三聚體）產(chǎn)生作用的過程：G-P+GDP相應(yīng)的受體激活后GDP-、復(fù)合物Mg2+GDP與胞漿中GTP交換，GTP-與、分離并與相應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制結(jié)合，同時(shí)配體與受體分離亞單位內(nèi)在的GTP酶活性促使GTP水解為GDP，激活效應(yīng)機(jī)制，從而恢復(fù)原來的靜息狀態(tài)。2、環(huán)磷腺苷（cAMP）cAMP是ATP經(jīng)AC作用的產(chǎn)物。R、D1R、H2R等激動(dòng)藥通過Gs（興奮性G-蛋白）作用使AC活化，A

20、TP水解而使細(xì)胞內(nèi)cAMP增高。R、D2R、MR、阿片R等通過Gi（抑制性G-蛋白）作用抑制AC，細(xì)胞內(nèi)的cAMP下降。cAMP受磷酸二酯酶（PDE）水解為5AMP后滅活，cAMP能激活蛋白激酶A（PKA）而引起各種效應(yīng)。3、環(huán)磷鳥苷（cGMP）cGMP是經(jīng)GTP經(jīng)GC作用的產(chǎn)物，也受PDE滅活，cGMP是激活蛋白酶而引起各種效應(yīng)。4、肌醇磷脂鈣離子細(xì)胞內(nèi)的鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道流入和細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)鈣庫釋放，前者受膜電位、受體、G-蛋白、蛋白激酶A（PKA）等調(diào)控，后者受IP3（1，4，5，-三磷酸肌醇）作用釋放。受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處

21、于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。耐受性（tolerance）：連續(xù)用藥后藥效遞減的現(xiàn)象。受體脫敏（receptor desersitization）：也稱受體向下調(diào)節(jié)（down regulation），指長期使用一種激動(dòng)藥后，使受體數(shù)目減少，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。受體增敏：也稱受體向上調(diào)節(jié)（up regulation ），指連續(xù)應(yīng)用拮抗藥后，受體數(shù)目增加，反應(yīng)敏化。藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)是研究藥物在體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化規(guī)律。藥物在體內(nèi)雖然有一定集中分布于靶器官，但在分布達(dá)到平衡后藥理效應(yīng)強(qiáng)弱與藥物血漿濃度成正比例。藥物在

22、體內(nèi)一般經(jīng)過吸收、分布、排泄、代謝四個(gè)過程，前三個(gè)過程反映體內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，后一過程為轉(zhuǎn)化過程。吸收吸收（absorption ）：指藥物自體外或給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成的膜的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程?？蓮南?、呼吸道、皮膚、肌肉、粘膜吸收，都要經(jīng)過膜性屏障，由單層或多層組成，可以看成是生物膜。2.藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散（simple diffusion ）也叫脂溶擴(kuò)散擴(kuò)散的速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的（不易離子化的）藥物易通過。此外，還受PH值的影響。PH值對(duì)脂溶性擴(kuò)散的影響：濾過擴(kuò)

23、散（膜孔擴(kuò)散）：指直徑小于濾孔或膜孔的藥物，在滲透壓的作用下通過細(xì)胞膜。如尿素、乙醇、乳酸、O2、CO2。易化擴(kuò)散（facilitated diffusion ）：有載體參與的不耗能的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport ）：是種逆流轉(zhuǎn)運(yùn)，是指藥物從濃度低或低化學(xué)勢(shì)能一側(cè)在載體的參與下跨膜向濃度或化學(xué)勢(shì)能高的一側(cè)載運(yùn)。特點(diǎn)：耗能，逆濃度差，要載體參與影響藥物吸收的因素給藥途徑給藥途徑可以影響吸收的速度，藥效出現(xiàn)的快慢，甚至質(zhì)的變化。有口服、舌下、直腸、ih、im、iv、呼吸道、皮膚等。按其吸收速率由高到低的順序?yàn)椋何雐mih舌下直腸口服經(jīng)皮?？诜o藥對(duì)藥物吸收的影響首關(guān)消除（

24、first pass elimination 第一關(guān)卡效應(yīng)或首過消除）：有些口服藥物首次通過肝臟就發(fā)生轉(zhuǎn)化，減少進(jìn)入體循環(huán)量，稱首關(guān)消除。藥物理化性質(zhì)的影響 口服藥物的吸收受藥物溶解度、崩解度、PH值等影響。腸內(nèi)容物及酶也影響藥物的吸收血液循環(huán)的狀態(tài)也影響藥物的吸收生物利用度也影響藥物的吸收分布分布（distribution）：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。藥物在體內(nèi)的分布速率主要取決于藥物的理化性質(zhì)，各器官組織的血流量與對(duì)藥物的通透性，以及藥物在組織與血漿的分配比。影響藥物分布的因素與血漿蛋白的結(jié)合率藥物進(jìn)入體循環(huán)后首先血漿蛋白結(jié)合。酸性藥物多與清蛋白結(jié)合，堿性藥物多與1酸性糖蛋白

25、結(jié)合。藥物在血漿中以兩種形式存在：結(jié)合型、游離型。藥物在血漿蛋白的結(jié)合是可逆性結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)是：暫時(shí)失活 分子加大使藥物不易通過毛細(xì)血管壁，影響它的分布、排泄、代謝。體內(nèi)屏障血腦屏障（blood-brain barrier）：是由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱。特點(diǎn)：通透性低；是高脂性膜；延腦的催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）以及下丘腦這些部位的血腦屏障比較薄弱。胎盤屏障（placenta barrier）：是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。大多數(shù)藥物都能透過胎盤屏障，妊娠期間禁用對(duì)胎兒發(fā)育有影響的藥物。與組織的親和力藥物與細(xì)胞結(jié)合往往是藥物對(duì)某些細(xì)胞成分具有特殊親和力結(jié)果，它常使某

26、些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物分布具有選擇性。如：碘在甲狀腺中濃度比其他組織中高約10000倍。氯喹在肝臟中的濃度比血漿中的濃度高約700倍，適于治療阿米巴性肝膿腫。組織器官的血流量再分布（redistribution）：吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布。溶媒的Pka和生物膜兩側(cè)的PH值有關(guān)。三、生物轉(zhuǎn)化（代謝） 生物轉(zhuǎn)化（biotransformation ）：指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)過程，這種變化主要是結(jié)構(gòu)的變化，由于結(jié)構(gòu)變化引起性質(zhì)變化，以至作用強(qiáng)度的變化。注意：有少數(shù)藥不發(fā)生化學(xué)變化，原型作用，原

27、型排泄，如色甘酸、鏈霉素等。轉(zhuǎn)化的場所肝、肺、腎、消化道等，但主要是肝臟。肝功能的好壞直接影響藥物在體內(nèi)滅活。滅活：藥物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，活性降低，這種現(xiàn)象稱滅活?；罨核幬镌隗w內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，這種現(xiàn)象稱活化。生物轉(zhuǎn)化的類型第一步：為氧化、還原、水解。這步反應(yīng)多數(shù)藥物滅活，但也有例外（可待因）。第二步：為結(jié)合。總使藥物活性降低或滅活并使極性增加。藥物代謝的酶系 參與藥物代謝的酶有很多，分微粒體酶和非微粒體酶。微粒體酶：細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，故簡稱肝藥酶。它不是一種酶，是一族，是一個(gè)酶系統(tǒng)，現(xiàn)已分離出70余種。（1）P-450的特點(diǎn)

28、：主要存在于微粒體內(nèi)有兩種形式存在，為氧化、還原。（2）肝藥酶的特點(diǎn)：專一性低，可以催化多種藥物反應(yīng)（有數(shù)百種）活性有限，可被飽和，活性高低，可受體內(nèi)外因素的影響非微粒體酶系存在于線粒體，細(xì)胞漿和血漿中（主要催化水溶性較大的藥物代謝）影響藥物轉(zhuǎn)化的因素肝臟的功能肝臟的功能是藥物代謝的主要器官，肝臟功能不全時(shí)可影響代謝。藥物誘導(dǎo)劑：某些藥物能使肝藥酶的活性增加或加速其合成，稱為肝藥酶誘導(dǎo)劑。如：苯巴比妥、水合氯醛、保泰松等可加速其代謝，使藥物作用減弱。藥物抑制劑：凡能抑制肝藥酶活性或減少肝藥酶合成的藥物，稱為藥物抑制劑。如：異煙肼、阿斯匹林等屬于這類藥。四、排泄（execretion）排泄是指藥

29、物在體內(nèi)吸收、分布、或代謝后，最后以原型藥或代謝產(chǎn)物通過不同途徑排出體外。腎臟排泄1、排出方式 腎小球?yàn)V過（被動(dòng)），腎小管分泌（主動(dòng)） 藥物排出的快慢與極性有關(guān)（極性低、脂溶性大即重吸收快，反之較慢。當(dāng)腎小管藥物濃度超過血漿濃度時(shí)，有些極性低、脂溶性大的藥物再吸收回血漿，故排泄較慢較少。有些極性高、水溶性代謝物不被再吸收而順利排出）。在同類藥物間，可發(fā)生競爭性抑制，如丙磺舒抑制青霉素的主動(dòng)分泌，使后者排泄減慢，藥效延長并增強(qiáng)。2、影響腎臟排泄的因素尿液的PH值，如：弱酸性藥物中毒，可用NaHCO3堿化尿液，加速排出。競爭性分泌系統(tǒng)（二）、膽汁的分泌與排泄它是一個(gè)復(fù)雜的過程，包括藥物在肝細(xì)胞的攝

30、取、貯存、轉(zhuǎn)化及向膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物從膽汁排出應(yīng)注意：有些藥物從膽道排出，有利于治療膽道病有些藥物轉(zhuǎn)化成結(jié)合型的藥物，隨膽汁排出后，在腸腔中水解成游離型，被重吸收，形成肝腸循環(huán)，可延長體內(nèi)貯存時(shí)間。如洋地黃毒甙。肝腸循環(huán)（hepato-enteral circulation ）：有些藥物 在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。（三）、其他排泄方式肺臟 如飲酒，呼出的乙醇量乳汁排泄 如嗎啡唾液、汗液排泄藥動(dòng)學(xué)的一些基本概念藥時(shí)曲線：以時(shí)間作用橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的曲線，稱藥時(shí)曲線（也叫時(shí)量曲線）生物利

31、用度（bioavailability）：經(jīng)過肝臟首過消除過程后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量和速度，F(xiàn)=A/D，D為服藥劑量，A為進(jìn)入體循環(huán)的藥量。絕對(duì)口服生物利用度：口服等量藥物后的AUC與靜注定量藥物后AUC之比。作為藥動(dòng)學(xué)計(jì)算用。相對(duì)生物利用度：當(dāng)藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥AUC。為評(píng)價(jià)藥制劑的質(zhì)量指標(biāo)。同一藥物不同批號(hào)，其生物利用度也不同，同一種藥物不同劑型，其生物利用度也不同。藥物的消除：指藥物濃度在體內(nèi)逐漸降低的過程，主要與藥物的代謝與排泄有關(guān)。恒比消除：藥物在單位時(shí)間內(nèi)消除的比例相等。此時(shí)藥物在單位時(shí)間內(nèi)消除量與血藥

32、濃度成正比。如：鏈霉素，1小時(shí)消除30%。恒量消除：藥物在單位時(shí)間內(nèi)所能消除的量相等。恒量消除時(shí)，單位時(shí)間內(nèi)藥物消除量與血藥濃度無關(guān)。如：乙醇，10ml/h。半衰期（dimination half-life time）：血藥濃度下降一半所需的時(shí)間，稱半衰期，用t1/2表示。表觀分布容積（apparejt volume of distribution Vd）：靜脈注射一定量的藥物，待分布平衡后，按測(cè)得的血漿濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。坪值（Plateau）：一般采用等劑量等時(shí)間間隔多次重復(fù)給藥，藥時(shí)曲線開始呈峰值與谷值交替組成的鋸齒形上升，然后逐漸趨于平穩(wěn)，并保持在一定水平范圍內(nèi)呈鋸齒形波動(dòng)，

33、這種狀態(tài)稱為坪值或穩(wěn)態(tài)血藥濃度。影響藥物效應(yīng)的因素及合理用藥原則個(gè)體差異（individual variation）：同一藥物在不同患者不一定能達(dá)到相等的血藥濃度，相等的血藥濃度也不一定達(dá)到相同的療效，這種因人而異的藥物反應(yīng)稱為個(gè)體差異。藥物方面的因素藥物的劑型同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑。不同給藥途徑的藥物的吸收速度不同，一般規(guī)律iv吸入imihpo直腸貼皮。緩釋制劑（slow release preparation）：利用無藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出以達(dá)到比較穩(wěn)定而持久的療效?？蒯屩苿╟ontrolled release preparation ）：控制藥物按零級(jí)動(dòng)力

34、恒速釋放，恒速吸收。聯(lián)合用藥及藥物相互作用聯(lián)合用藥：兩種或兩種以上的藥物，除達(dá)到多種治療目的外都是利用藥物間的協(xié)同作用增效或利用拮抗作用減少不良反應(yīng)。協(xié)同作用（synergism）：聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上藥物以達(dá)到增加療效的目的。包括相加與增強(qiáng)作用。拮抗作用（antagonism）：聯(lián)合用藥以達(dá)到減少藥物的不良反應(yīng)。相互作用（interaction）：不適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥，使療效降低或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。配伍禁忌（incompatibility）：藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學(xué)性的相互作用而影響藥物療效或毒性反應(yīng)稱為配伍禁忌。影響藥動(dòng)學(xué)的相互作用吸收血漿蛋白結(jié)合肝臟生物轉(zhuǎn)化腎臟排泄影響藥效學(xué)的相互

35、作用生理性的拮抗或協(xié)同受體水平的協(xié)同與拮抗干擾N遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)體方面的因素年齡小兒老人成人性別 遺傳異常：如G-6-PD缺乏易致溶貧病理情況：肝腎功能不良、高熱病人等心理因素（精神因素）：安慰劑機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化在連續(xù)用藥一段時(shí)間后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)可能發(fā)生改變。致敏性反應(yīng)（sensitization）：即產(chǎn)生致敏反應(yīng)?？焖倌褪苄裕╰achyphylaxis）：藥物在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后，藥效遞減直至消失。如麻黃堿。耐受性（tolerance）：連續(xù)用藥后，機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，增加劑量可保持藥效不減。耐藥性（drug resistance）：病原體對(duì)化療藥物敏感性降低，稱耐藥性。習(xí)慣性（

36、habituation）：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥，稱習(xí)慣性。成癮性（addiction）：指某些藥品如嗎啡，用藥時(shí)產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀，稱成癮性。依賴性（dependence ）：包括習(xí)慣性及成癮性，都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望，統(tǒng)稱依賴性。第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論傳出NS系統(tǒng)包括植物NS和運(yùn)動(dòng)NS。植物NS（vegetative nervous system）：也稱自主NS，主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應(yīng)器；運(yùn)動(dòng)NS系統(tǒng)則支配骨骼肌。傳出NS的遞質(zhì)及受體傳出NS的遞質(zhì)遞質(zhì)（transmitter）：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)達(dá)到神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從末梢釋

37、放出的化學(xué)傳遞物，稱遞質(zhì)。傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)突觸中神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細(xì)胞或次一級(jí)神經(jīng)元間有一定間隙，稱突觸間隙。傳出神經(jīng)末梢鄰近間隙的細(xì)胞膜稱突觸前膜；效應(yīng)器或次一級(jí)神經(jīng)元鄰近間隙的細(xì)胞膜稱為突觸后膜。在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)與骨骼肌的接頭（也稱運(yùn)動(dòng)終板），傳出神經(jīng)末梢分枝上有很多呈念珠狀的膨大部分，稱為膨體（varicosity）。膨體中含有線粒體和囊泡等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，一個(gè)膨體內(nèi)囊泡的數(shù)目約在1000個(gè)左右。囊泡內(nèi)含有高濃度的腎上腺素。傳出神經(jīng)釋放的遞質(zhì) 傳出神經(jīng)釋放的遞質(zhì)有：Ach、NA、DA遞質(zhì)的生物合成與貯存、釋放NA的生物合成在NA能神經(jīng)細(xì)胞體和軸突中即開始進(jìn)行。合成過程為：酪氨酸TH多巴DD多巴

38、胺DH NA。與ATP、蛋白質(zhì)結(jié)合，貯存在囊泡中。釋放現(xiàn)認(rèn)為當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，產(chǎn)生除極化，引起Ca2+內(nèi)流，促使靠近突觸前膜的一些囊泡的囊泡膜與突觸前膜相融合，形成裂孔，通過裂孔將囊泡內(nèi)的遞質(zhì)NA約1000分子（量子化釋放）。Ach的生物合成在膽堿能N末梢形成。合成過程為：膽堿+乙酰輔酶A（AcCoA）膽堿乙酰化酶 Ach+輔酶A，貯存在囊泡中。遞質(zhì)作用的消失NA作用消失主要靠突觸前膜將其攝取入神經(jīng)末梢內(nèi)，這種攝取稱攝取1。攝取1是種主要的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，也稱胺泵，能逆濃度梯度而攝取內(nèi)及外源性NA。攝取量為釋放量的75%-95%，這些可進(jìn)一步攝取入囊泡，供下一次釋放。未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)

39、液中線粒體膜上的MAO破壞。非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等也能攝取NA，稱為攝取2。此種攝取后即被細(xì)胞內(nèi)的COMT和MAO所破壞。因此，攝取1可稱攝取貯存型，攝取2可稱為攝取代謝型。Ach的消失主要是被神經(jīng)突觸部位的膽堿酯酶水解，一般釋放后一至數(shù)毫秒之內(nèi)即被此酶水解而失效。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體1、受體的分類 按照它能選擇性結(jié)合的遞質(zhì)命名 M1R 分布在N節(jié)細(xì)胞體、胃粘膜 MR M2R 心臟及傳出N突觸前膜 M3R 平滑肌及腺體（1）膽堿受體 N1R N節(jié)細(xì)胞 NR N2R 骨骼肌細(xì)胞（2）ADR包括R（1R主要分布在突觸后膜上；2R主要分布在突觸前膜上）和R（1R主要分布在心肌細(xì)胞上；2R主要分布在

40、于支氣管、血管平滑肌上）（3）多巴胺受體 主要分布于腎、腸系膜、心血管及胰臟神經(jīng)節(jié)等處。2、受體按偶聯(lián)和結(jié)構(gòu)分類即ADR、MR屬于G-蛋白偶聯(lián)受體；NR屬于配體門控通道型受體傳出神經(jīng)遞質(zhì)的分類膽堿能神經(jīng)（cholinergic nerve）：興奮時(shí)從末梢釋放Ach。全部交感N和副交感N的節(jié)前纖維運(yùn)動(dòng)N全部副交感N的節(jié)后纖維極少數(shù)交感N的節(jié)后纖維去甲腎上腺素能N（noradrenergic nerve ）：興奮時(shí)從未梢釋放NA幾乎全部交感N的節(jié)前纖維傳出NS效應(yīng)的產(chǎn)生生化過程 受體效應(yīng)偶聯(lián)（receptor-effect coupling）：神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列瀑布式的生化過

41、程，通過一級(jí)級(jí)地放大，最終導(dǎo)致效應(yīng)，這一過程稱之。受體與離子通道的偶聯(lián)受體與酶的偶聯(lián)傳出NS的生理功能多數(shù)器官都接受上述兩類傳出N的雙重支配。NA能N興奮時(shí)（相當(dāng)于遞質(zhì)NA的作用），可見心臟興奮、皮膚粘膜和內(nèi)臟血管收縮、血壓升高、支氣管和胃腸平滑肌抑制、瞳孔擴(kuò)大等。這些功能變化，有利于機(jī)體適應(yīng)環(huán)境的急驟變化。膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)（相當(dāng)于遞質(zhì)Ach的作用），節(jié)前與節(jié)后纖維的功能有所不同，當(dāng)節(jié)后纖維興奮時(shí)，基本上表現(xiàn)與上述相反的作用，有利于機(jī)體進(jìn)行休整和積蓄能量。受體產(chǎn)生效應(yīng)的機(jī)理NA或AD與受體相結(jié)合后，形成遞質(zhì)受體復(fù)合物，此復(fù)合物激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使ATP作用于cAMP，進(jìn)而激活cAMP依

42、賴性蛋白激酶，最后產(chǎn)生效應(yīng)。因此，可將遞質(zhì)NA稱為傳遞信息的第一信使，將cAMP稱為第二信使。cAMP在磷酸二酯酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸腺苷而失活。Ach與MR結(jié)合激活鳥苷酸環(huán)化酶，作用于GTP，使cGMP激活cGMP的蛋白激酶，最后產(chǎn)生效應(yīng)。在很多生理調(diào)節(jié)中，cAMP和cGMP之間存在著明顯的拮抗作用，在體內(nèi)調(diào)節(jié)系統(tǒng)中起主要作用的一對(duì)矛盾，兩者構(gòu)成雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)。傳出NS藥物的基本作用直接作用于受體影響遞質(zhì)傳出NS藥物的分類 M、NR激動(dòng)藥 Ach、甲氨酰膽堿1、擬膽堿藥 MR激動(dòng)藥 毛果蕓香堿 NR激動(dòng)藥 煙堿 MR阻斷藥 阿托品 MR阻斷藥 M1R阻斷藥 哌侖西平2、抗膽堿藥 N1R阻斷藥

43、 六甲雙銨 NR阻斷藥 N2R阻斷藥 琥珀膽堿 1、2R NA R激動(dòng)藥 1R 去氧腎上腺素 2R 可樂定3、擬腎上腺素藥 12R ISO R激動(dòng)藥 1R 多巴酚丁胺 2R 沙丁胺醇 1、2R 酚妥拉明、酚芐明（長） R阻斷藥 1R 哌唑嗪 2R 育享賓4、抗腎上腺素藥 R阻斷藥 心得安（無）、吲哚洛爾（有）、1R阿 替洛爾（無）、醋丁洛爾（有）第六章 膽堿受體激動(dòng)藥擬膽堿藥（cholinoceptor agonists）：與膽堿受體相結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰膽堿相似的作用的藥物。現(xiàn)說說興奮膽堿受體所產(chǎn)生的兩種作用M樣作用：即興奮MR或相當(dāng)于全部節(jié)后膽堿能N纖維興奮所產(chǎn)生的作用，引起心率

44、減慢、血管舒張、血壓下降、支氣管平滑肌興奮、瞳孔括約肌和睫狀肌收縮及腺體分泌增加等。（舒張血管可能是激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的MR使內(nèi)皮細(xì)胞釋放依賴性舒張因子（endothelium-dependent relaxing factor EDRF）所致）N樣作用：即激動(dòng)NR或相當(dāng)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和全部神經(jīng)節(jié)興奮所產(chǎn)生的作用，還包括興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻組織，可使其釋放腎上腺素。主要表現(xiàn)為骨骼肌收縮增加。作用于MR的擬膽堿藥毛果蕓香堿，又名匹羅卡品（pilocarpine）藥理作用可產(chǎn)生M樣作用，對(duì)眼和腺體作用最明顯。1、眼 滴眼后能引起縮瞳，降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣等?？s瞳：虹膜內(nèi)有兩種括約肌，受動(dòng)眼神經(jīng)的副交感神

45、經(jīng)纖維（膽堿能N）支配。興奮時(shí)瞳孔縮??；另一種是瞳孔開大肌，受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配。用毛果蕓香堿后，可激動(dòng)括約肌的MR，表現(xiàn)為瞳孔縮小。降低眼內(nèi)壓：房水是從睫狀體上皮細(xì)胞分泌及血管滲出而產(chǎn)生，經(jīng)瞳孔流入前房，到達(dá)前房間隙，主要經(jīng)小梁網(wǎng)流入鞏膜靜脈竇，最后流入血。毛果蕓香堿通過縮瞳作用，使前房角間隙擴(kuò)大，房水易通過小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇而進(jìn)入循環(huán)，結(jié)果使眼內(nèi)壓下降。調(diào)節(jié)痙攣：用擬膽堿藥物后，使晶狀體變凸，故看近物清楚，看遠(yuǎn)物模糊，叫調(diào)節(jié)痙攣。2、腺體汗腺和唾液腺的分泌增加最明顯。臨床應(yīng)用1、青光眼 眼內(nèi)壓增加是青光眼的主要特征，可引起頭痛，視力減退等癥狀，嚴(yán)重可導(dǎo)致失明。2、虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替用

46、，可防止虹膜與晶狀體粘連。氨甲酰甲膽堿（arbamylmethylcholine）對(duì)胃腸道及膀胱平滑肌作用的選擇性最高。用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶膽堿酯酶（cholinesterase）是一類糖性蛋白，以多種同功酶的形式存在于體內(nèi)。可分真性和假性兩種。真性的存在于膽堿能N末梢突觸間隙，特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板突觸后膜的皺摺中聚集較多，也存在于膽堿能神經(jīng)元內(nèi)和紅細(xì)胞中。假性的廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸中。對(duì)Ach特異性低，但可水解其他膽堿酯酶類，如琥珀膽堿。膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程Ach分子結(jié)構(gòu)中帶正電荷的季銨陽離子頭，以靜電引力與膽堿酯酶的

47、陰離子部位相結(jié)合；同時(shí)乙酰膽堿分子中羧基碳與膽堿酯酶酯解部位的絲氨酸的羧基以共價(jià)鍵的形式結(jié)合，形成乙酰膽堿和膽堿酯酶復(fù)合物。Ach 與膽堿酯酶復(fù)合物裂解成膽堿酯酶和乙?；憠A酯酶。乙?；憠A酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。Ach+chEAch和chE復(fù)合物膽堿+AchE乙酸+膽堿酯酶抗膽堿酯酶藥可分兩類，易逆性抗膽堿酯酶藥和持久性抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（neostigmine prostigine）特點(diǎn)：（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)里有一個(gè)季銨基團(tuán)，不易進(jìn)入血腦屏障，無明顯中樞作用（2）對(duì)骨骼肌興奮性很強(qiáng)，還能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)N末梢對(duì)胃腸道、膀胱平滑肌作用強(qiáng)是可逆性藥物用途重癥肌無力腹氣腫和

48、尿潴留陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速可用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿過量的解毒其他易逆性抗膽堿酯酶藥吡啶斯的明（pyridostigmine）作用較新斯的明弱，主要用于重癥肌無力，作用較持久。安貝氯銨（ambenonium 酶抑寧mytelase）抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用較新斯的明強(qiáng)，作用持續(xù)時(shí)間也較長，可口服藥。主要用于重癥肌無力，不良反應(yīng)和應(yīng)用注意事項(xiàng)與新斯的明相似。毒扁豆堿（physostgmine 依色林eserine）特點(diǎn)：（1）對(duì)眼睛作用和毛果蕓香堿相似，且強(qiáng)而持久。（2）易透過血腦屏障，小劑量興奮，大劑量抑制用途：青光眼中藥麻醉催醒（對(duì)抗東莨菪堿的作用）加蘭他敏（galamth

49、amine） 體外抗膽堿酯酶的效價(jià)為依色林1/10，可用于重癥肌無力，但療效較差，也用于脊髓前角灰白質(zhì)炎（小兒麻痹癥）后遺癥治療。難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酯類（organophosphate）中毒分類 殺蟲劑：敵敵畏、內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、樂果等；戰(zhàn)爭毒氣：塔崩、棱曼、沙林等中毒原理： 有機(jī)磷酸酯類很易與膽堿酯酶結(jié)合，形成難于水解的磷?；憠A酯酶，使乙酰膽堿的活性消失，從而失去水解乙酰膽堿的能力，使乙酰膽堿不能被水解而蓄積，使膽堿能N過度興奮而產(chǎn)生中毒癥狀。若不及時(shí)搶救，酶在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)“老化”?！袄匣边^程可能是磷?；憠A酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰

50、化膽堿酯酶。此時(shí)即使用膽堿酯酶復(fù)活藥，也不能恢復(fù)酶活性，必須等待新生的膽堿酯酶出現(xiàn)，才有水解乙酰膽堿的能力。體內(nèi)過程及中毒途徑有機(jī)磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚、粘膜都可吸收。經(jīng)胃腸道吸收的多由誤食農(nóng)藥引起。許多有機(jī)磷易揮發(fā)，因此也易吸入中毒。皮膚沾染一定量也可引起全身性中毒。急性毒性M樣作用：主要表現(xiàn)：瞳孔縮小，視力模糊，惡心嘔吐，流涎出汗，腹痛，腹瀉，心率下降，小便失禁等。N樣作用：血壓升高，心率加快，肌肉震顫，抽搐等。CNS癥狀：先興奮后抑制，先出現(xiàn)興奮不安，譫語，后轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，呼吸抑制，血壓下降而死亡。輕者以M樣作用為主，中度者以M、N樣作用為主，嚴(yán)重者除M、N樣作用以外，還可

51、出現(xiàn)CNS樣癥狀。慢性毒性表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，但與臨床癥狀不平行。主要癥狀有神經(jīng)衰弱癥候群和腹脹，多汗，偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小。膽堿酯酶復(fù)活藥碘解磷定（pyraloxime methoiodide）簡稱派姆（PAM）解毒原理：生成磷?；憠A酯酶和碘解磷定的復(fù)合物（以共價(jià)鍵的形式結(jié)合），然后進(jìn)一步裂解成為磷?；饨饬锥?，同時(shí)使膽堿酯酶游離出來，恢復(fù)其活性。PAM對(duì)骨骼肌興奮癥狀緩解最快，用藥后能迅速制止肌肉震顫和抽搐。對(duì)節(jié)后膽堿能N興奮癥狀療效較差。它只能與形成不久的磷?；憠A酯酶有作用。故對(duì)中毒病人用藥越早越好。對(duì)體內(nèi)已經(jīng)蓄積的乙酰膽堿無直接對(duì)抗作用，因此必須與阿托品等受體

52、阻斷劑配合使用，以提高療效，此外，其復(fù)活效果因不 同有機(jī)磷酯類而有異，如：馬拉硫磷、內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷的療效較好，而敵百蟲、敵敵畏療效稍差，而樂果中毒則無效。不良反應(yīng)：一般治療量時(shí)，毒性不大，但如靜注過快或劑量超過節(jié)2g時(shí)，可產(chǎn)生輕度的乏力，視力模糊、眩暈，有時(shí)有惡心、嘔吐和心動(dòng)過速等。PAM本身也可抑制乙酰膽堿，加重有機(jī)磷酸酯類的中毒程度。氯解磷定特點(diǎn)：藥理作用與PAM相似，水溶性高，溶液穩(wěn)定，可靜注或肌注給藥，副作用小，偶見輕度的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。由于PAMCl給藥方便，不良反應(yīng)小，現(xiàn)已逐漸取代了PAM。第四節(jié) 有機(jī)磷酸酯類中毒的防治預(yù)防二、急性中毒防治清除毒物以免繼續(xù)吸收發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，

53、應(yīng)立即將患者移出有毒場所。皮膚侵入溫水或肥皂水沖洗。經(jīng)口進(jìn)入，用2%NaCHO3 or 1%NaCl洗胃（直到洗出液不再有有機(jī)磷酸酯類的特殊氣味為止），然后用MgSO4導(dǎo)瀉。注意敵百蟲口服中毒時(shí)不能使用堿性溶液洗胃，因它在堿性溶液中轉(zhuǎn)化為DDVP增加毒性。眼部中毒時(shí)可用2%NaHCO3或0.9%NS沖洗數(shù)分鐘。積極使用解毒藥須及早、足量、反復(fù)地使用阿托品。使用大于常量（0.5mg），那么注射阿托品以何種為度呢？是達(dá)到阿托品化后再減量或延長給藥時(shí)間間隔，病人恢復(fù)后停藥。阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、腺體分泌減少，心跳增加等。給阿托品后能迅速解除M樣癥狀，大劑

54、量也能解除N節(jié)興奮作用，但不能阻斷N2R，因此不能制止骨骼肌震顫，對(duì)中毒晚期的呼吸麻痹也無效，也無復(fù)活膽堿酯酶的作用。須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用第八章 膽堿受體阻斷藥（）MR阻斷藥膽堿受體阻斷藥（cholinoceptor blocking drugs）能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能妨礙乙酰膽堿或膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用。按對(duì)M和N受體的選擇性的不同，可分為M1、M2、M3R阻斷藥和N1、N2R阻斷藥。阿托品（Atropine）體內(nèi)過程口服易吸收，1小時(shí)達(dá)峰，生物利用度為50%，主要經(jīng)腎臟排泄，t1/2為4小時(shí)。作用機(jī)制 競爭性拮抗乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)MR的激動(dòng)

55、作用。阿托品和MR結(jié)合，因內(nèi)在活性很小，一般不產(chǎn)生激動(dòng)作用，卻能阻斷乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合，結(jié)果拮抗了它們的作用。阿托品對(duì)MR的很高的選擇性，但對(duì)各亞型的選擇性不大，對(duì)M1、M2、M3R都有阻斷作用。劑量大或中毒劑量時(shí)，對(duì)N1R也有作用。藥理作用阿托品的作用非常廣泛，各器官對(duì)阿托品敏感性不同，隨劑量的增大可依次出現(xiàn)下列現(xiàn)象：腺體的分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降，心率加快，中毒劑量時(shí)則出現(xiàn)中樞作用。抑制腺體的分泌唾液腺和汗腺最敏感，用0.5mg阿托品時(shí)就顯著受抑制，引起口干、皮膚干燥，同時(shí)淚腺也大為減少。解除平滑肌痙攣阿托品能松馳許多內(nèi)臟的平滑肌，對(duì)過度

56、活動(dòng)功痙攣的內(nèi)臟平滑肌，松馳作用較顯著，它可以抑制胃腸平滑肌的強(qiáng)烈痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛；對(duì)膀胱逼尿肌也有解痙作用；對(duì)膽管、輸尿管和支氣管的平滑肌解痙作用較弱。對(duì)眼的作用（1）擴(kuò)瞳 阿托品能松馳瞳孔括約肌，故使NA能N支配的瞳孔擴(kuò)大肌的功能占優(yōu)勢(shì)。（2）眼內(nèi)壓升高調(diào)節(jié)麻痹對(duì)心血管的作用心率治療量的阿托品可使部分病人的心率減慢，這是阻斷M1R所致，較大劑量時(shí)即阻斷竇房結(jié)起搏點(diǎn)的M2R，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用，使心率加快。（2）房室傳導(dǎo)阿托品能拮抗迷走N過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心律失常。但在心臟梗塞時(shí)，要慎用，由于其加速心率，加重心肌缺血缺氧，可能會(huì)激發(fā)室顫。（3）血管血壓

57、阿托品治療量無明顯影響，大劑量時(shí)有解除小血管痙攣的作用，以皮膚的血管擴(kuò)張顯著。對(duì)CNS的影響較大齊量時(shí)可輕度興奮延腦和大腦，2-5mg時(shí)興奮加強(qiáng)，出現(xiàn)焦慮不安、多言、譫妄；中毒劑量時(shí)常致幻覺、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和驚厥等，也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。用途解除平滑肌痙攣主要適用于各種內(nèi)臟絞痛，如胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等療效較好。對(duì)膽絞痛、腎絞痛的療效較差。治療這兩種絞痛時(shí)，常與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥合用。抑制腺體的分泌用于全身麻醉前給藥眼科虹膜睫狀體炎檢查眼底驗(yàn)光配眼鏡緩慢型心律失?？剐菘藢?duì)于暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎，中毒性菌痢，中毒性肺炎所致的感染性休克，可用大劑量的阿托品治療，可解

58、除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)。對(duì)于休克伴有心率過速或高燒者，不用阿托品。解救有機(jī)磷酸酯類中毒不良反應(yīng)及中毒常有口干、乏力、心率加快、瞳孔擴(kuò)大；心悸、視物模糊；語言不清、煩躁不安，皮膚干燥發(fā)熱，小便困難，10mg以上即中樞興奮嚴(yán)重，幻覺，驚厥或轉(zhuǎn)入抑制。中毒時(shí)可用新斯的明解救，用于有機(jī)磷酸酯類中毒過量，可用安定或短效巴比妥類。二、山莨菪堿（Anisodamin）特點(diǎn)：1、對(duì)平滑肌解痙作用選擇性高2、抑制唾液的分泌和擴(kuò)瞳作用僅為阿托品的1/20-1/10中樞興奮作用弱（不易透過血腦屏障）東莨菪堿（Scopolamine）特點(diǎn)：1、對(duì)CNS抑制作用較強(qiáng)（小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量為催眠）2、抑制腺體

59、的分泌較阿托品強(qiáng)3、對(duì)平滑肌的解痙及心血管作用較阿托品強(qiáng)合成代用品后馬阿托品和托吡卡胺前者擴(kuò)瞳作用與調(diào)節(jié)麻痹作用比阿托品明顯，短暫，后者起效快而持續(xù)時(shí)間短。合成解痙藥丙胺太林（普魯本辛）特點(diǎn)：（1）、口服吸收較差不易透過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用注射給藥胃腸道解痙作用強(qiáng)，但有不同程度的N節(jié)阻斷作用胃復(fù)康特點(diǎn)：口服易吸收，解痙作用較明顯，有抑制胃液分泌作用。第九章 膽堿受體阻斷藥（）NR阻斷藥N1R阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥（N1-cholinoceptor blocking drugs）神經(jīng)節(jié)阻斷藥對(duì)交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，它對(duì)效應(yīng)器的具體效應(yīng)則視二類神經(jīng)對(duì)該器官支配以何者占優(yōu)勢(shì)而定。例如交感N對(duì)血管

60、占優(yōu)勢(shì)，則使血管，特別是小動(dòng)脈擴(kuò)張，總外周阻力下降，加上靜脈擴(kuò)張，回心血量和心輸出量減少，結(jié)果常使血壓顯著下降。又如在胃腸道、眼、膀胱等平滑肌和腺體則以副交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，因此常出現(xiàn)便秘，擴(kuò)瞳，口干和尿潴留等。過去用于降壓，由于過強(qiáng)過快，副作用多，現(xiàn)已少用，主要用于作麻醉輔助藥以發(fā)揮控制性降壓作用。常用有六甲雙胺，美加明、咪噻吩等。N2R阻斷藥（N2-cholilceptir blocking drugs）也稱骨骼肌松馳藥除極化型肌松藥特點(diǎn)：1、常出現(xiàn)短時(shí)的肌束顫動(dòng)2、連續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受性抗膽堿酯酶藥有加強(qiáng)肌松的作用臨床用量并無神經(jīng)節(jié)阻斷作用肌松作用可有兩個(gè)時(shí)相琥珀膽堿（Succinylchol