艾滋病自然史及抗病毒治療概論

1、艾滋病自然史及抗病毒治療概論 艾滋病病毒 H=（人類）I=（免疫缺陷）V=（病毒）艾滋病A=, （獲得性）I= （免疫缺陷）D= （免疫功能缺陷）S=, a a （綜合癥）的構(gòu)造 : a () (). 電鏡下構(gòu)造病毒體呈球形，直徑約100120。成熟的1呈現(xiàn)一致密的圓錐狀核心和一個(gè)病毒包膜構(gòu)造呈20面體立體對(duì)稱球形顆粒外表有刺突狀構(gòu)造的糖蛋白41120 分為包膜與核心兩局部41蛋白橫跨類脂雙層，41外端連接120包膜下有一層基質(zhì)蛋白P17附著脂質(zhì)雙層膜的內(nèi)層起穩(wěn)定作用P 17類脂雙層核衣殼核心蛋白P24基因組:和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組一樣為二倍體基因，核心內(nèi)有兩條一樣的單鏈鏈 由氫鍵將兩個(gè)分子連

2、接成70逆轉(zhuǎn)錄酶P66/51和整合酶P32 的類型和亞類目前發(fā)現(xiàn)的有：1和21是最常見的類型2主要在西非流行兩種類型的病毒都可以通過(guò)性接觸，血液和母嬰途徑傳播 2和1相比，不易引起傳播，從感染到發(fā)病的時(shí)間通常較長(zhǎng)1因?yàn)樗母邚?fù)制率，1很快突變?yōu)閬嗩惸壳坝?0種遺傳性獨(dú)特的亞類這些亞類在全球的分布不均衡這些亞類遺傳成分的差異可以影響到不同傳播途徑的易感性和對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的反響全球新發(fā)感染者一半是亞類C感染的病理機(jī)制1的生命周期1. 結(jié)合與感染2. 反轉(zhuǎn)錄和 DNA的整合3. 轉(zhuǎn)錄和翻譯4. 修飾與組裝5. 出芽與成熟在體內(nèi)的播散過(guò)程暴露 24內(nèi)，攻擊或被皮膚或粘膜的樹突狀細(xì)胞俘獲暴露5天后，

3、感染細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)，最終進(jìn)入血循環(huán)，在血中病毒增殖速度加快感染的宿主細(xì)胞最終死亡 利用宿主細(xì)胞持續(xù)復(fù)制每天病毒復(fù)制的數(shù)量達(dá)千萬(wàn)以上感染的自然史以下每一期都有傳染性血清轉(zhuǎn)換期無(wú)病癥期病癥期艾滋病期感染的自然史血清轉(zhuǎn)換期急性感染病癥：感染病毒約一月左右出現(xiàn)病癥，如發(fā)熱、疲乏、頭痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等。3-14天后自然消失窗口期人體在感染了后，通常1-3個(gè)月發(fā)生抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)從感染到產(chǎn)生抗體稱為“窗口期一般認(rèn)為“窗口期為1-3個(gè)月，有些可達(dá)6個(gè)月感染的自然史無(wú)病癥感染期此期病人無(wú)明顯病癥，從外表上看與正常人無(wú)異，但具有傳染性局部病人可出現(xiàn)持續(xù)性全身性淋巴腺病()此期可達(dá)215年以上，平均在710年間感染的自然

4、史艾滋病前期 出現(xiàn)病癥，如鵝口瘡，口腔毛狀白斑，全身性病癥等感染的自然史艾滋病期 免疫系統(tǒng)被嚴(yán)重破壞，出現(xiàn)各種 時(shí)機(jī)性感染和其他艾滋病指征性疾病 感染的自然病史: ， A.， ， D.， S.， ， D. 藥物 124: 6754-3， 1996周年4淋巴細(xì)胞數(shù)(3)拷貝數(shù)血漿1071061051041031020 3 6 9 121 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111200110010009008007006005004003002001000原發(fā)感染急性綜合征病毒播散淋巴器官種植臨床潛伏期自身病癥時(shí)機(jī)性感染死亡 并發(fā)癥與4細(xì)胞數(shù)的關(guān)系 ,1995,155 4細(xì)胞數(shù) 感染性并發(fā)癥

5、非感染性并發(fā)癥 5003 急性逆轉(zhuǎn)錄病毒綜合征 持續(xù)性全身淋病腺病 念珠菌性陰道炎 吉蘭-巴雷綜合征 肌病 無(wú)菌性腦膜炎 2005003 肺炎球菌和其它細(xì)菌性肺炎 子宮頸上皮肉瘤 宮頸癌 肺結(jié)核 帶狀皰疹 鵝口瘡 特異性B 細(xì)胞淋巴瘤 隱孢子蟲病 貧血 多發(fā)性單神經(jīng)炎 卡波濟(jì)肉瘤 口腔毛壯白斑病 特發(fā)性血小板減少性紫癜 何奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞間質(zhì)肺炎 2003 卡氏肺孢子蟲肺炎 消瘦 周圍神經(jīng)紊亂 相關(guān)癡呆 組織孢漿菌病 球孢子菌病 心肌病 空泡性脊髓炎 粟粒性/肺外結(jié)核 進(jìn)展性多發(fā)性神經(jīng)根病 多發(fā)性多灶性腦白質(zhì)病 何奇金淋巴瘤 1003 彌漫性單純皰疹 弓形體病 隱球菌病 慢性陰孢子充病 微

6、孢子充病 念珠菌食道炎 503 彌漫性巨細(xì)胞病毒感染 中樞神經(jīng)淋巴瘤 鳥分枝桿菌綜合征世界衛(wèi)生組織成年人臨床分期臨床1期 無(wú)病癥期 1,無(wú)病癥,2,持續(xù)性、全身性的淋巴結(jié)病臨床2期 輕度病情,1,體重減輕5102,唇周潰爛或皸裂口角炎3,瘙癢性皮疹脂溢性皮炎或癢疹4,帶狀皰疹5,反復(fù)發(fā)生的上呼吸道感染，鼻竇炎，扁桃體炎，咽炎，舌炎，耳炎6,復(fù)發(fā)性口腔潰瘍7，灰指甲臨床3期 中度病情1,體重下降102, 慢性腹瀉一個(gè)月以上，3，頑固性發(fā)熱一個(gè)月以上，4，頑固的口腔念珠菌感染，毛狀粘膜白斑病5, 肺結(jié)核6, 嚴(yán)重細(xì)菌性感染肺炎、胸膜炎，盆腔炎，膿腫，細(xì)菌性敗血癥，肌炎7，急性壞死潰瘍性胃炎，腹腔炎

7、，腹膜炎8，無(wú)原因的貧血低于8 l中性粒細(xì)胞減少 0.5 x 109 ，血小板減少 (), () ( 50 x 109)臨床4期 重度病情 艾滋病期1，消耗性綜合征2，卡氏肺囊蟲肺炎3，復(fù)發(fā)的嚴(yán)重細(xì)菌性肺炎、4，慢性單純皰疹感染、5，念珠菌性食道炎或者氣管、支氣管、肺真菌感染6，肺外結(jié)核、7，卡波濟(jì)肉瘤、8，巨細(xì)胞病毒感染視網(wǎng)膜炎或除了肝脾淋巴結(jié)之外的其他器官感染、9，腦弓形體病、腦病、10，肺外隱球菌感染包括胸膜炎,11，彌漫的非結(jié)核分支桿菌感染、12，進(jìn)展性多灶性腦白質(zhì)病、13，彌漫性真菌感染、14，復(fù)發(fā)性的敗血癥包括非傷寒沙門氏菌、15，淋巴瘤腦淋巴瘤或B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤、16，侵襲

8、性宮頸癌、17，相關(guān)性腎病或相關(guān)性心肌病。艾滋病抗病毒治療 艾滋病抗病毒治療 又稱高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法 ，是艾滋病研究中最突出的進(jìn)展。使艾滋病的管理由姑息治療和臨終關(guān)心轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極的抗病毒治療。后發(fā)病、死亡率下降死亡率發(fā)病率0123456719961997199819992000200120022003每年每 100 人發(fā)病人數(shù)0510152019961997199819992000200120022003每年每 100 人死亡人數(shù)4月11 月治療目標(biāo)相對(duì)水平月數(shù)感染后年數(shù)4+ T 細(xì)胞血漿病毒量急性感染病癥檢測(cè)下限是否能持久 ?抗病毒治療的目標(biāo)減少相關(guān)的發(fā)病率和死亡率改善生活質(zhì)量重建或者維持免

9、疫功能抑制病毒載量小于50預(yù)防母嬰傳播減少免疫重建綜合癥較少非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率獲得正常的期望壽命減少的傳播抗病毒治療藥物研發(fā)思路核苷類似物 () 替諾福韋 () 阿巴卡韋 ()去羥肌苷 ()恩曲他濱 (3) 拉米夫定 (d4T) 司他夫定 () 齊多夫定 () 扎西他濱 2005 已淘汰333TDF/FTC/EFVD4T/3TC/NVP非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑名稱 劑量 常見的副作用地拉韋定 服藥片數(shù)多，且每天三次服藥，皮疹發(fā)生率高，很少使用奈韋拉平 2日連服兩周 皮疹一般為自限性，發(fā)生于() 然后400日 40%的病人,(10%為/*)施多寧依非韋倫600,每日一次 頭暈、失眠，

10、多夢(mèng)等 400，每日二次 皮疹，頭暈等，但程度較輕， 125 耐受性較好 單獨(dú)使用與長(zhǎng)期毒性無(wú)明顯關(guān)系，相反和合用與脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)耐藥屏障高于其他的類藥物，可用于對(duì)前兩者耐藥的患者。 蛋白酶抑制劑 () 商品名通用名生產(chǎn)廠家日期安潑那韋, 99 5替拉那韋, 05 2茚地那韋, ,96沙奎那韋 ( ) 97 4沙奎那韋 , 95 6克力芝 , 00 1福沙那韋 , 03 3利托那韋, 96 9地瑞那韋, .06 7阿扎那韋 , 03 8那非那韋 , 97進(jìn)入抑制劑（）類別藥品名商品名日期附著抑制劑概念性階段，無(wú)上市藥物輔助受體拮抗劑（5拮抗劑）馬拉韋羅，07融合抑制劑 恩夫韋肽，2003整合

11、酶抑制劑（）商品名通用名廠家日期（艾生特）拉替拉韋默沙東07 9193埃替拉韋未上市成熟抑制劑在復(fù)制周期的晚期抑制復(fù)制，例如：抑制新病毒顆粒出芽。457、202144，還在臨床研究中，未上市。免疫療法療效不確切，臨床未顯示益處，僅可嘗試作為輔助手段使用。治療原理抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療方案變遷1，單一藥物治療。 美國(guó)于1987年應(yīng)用進(jìn)展單種藥物進(jìn)展抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，治療初期有療，幾乎100%的患者在治療12周后出現(xiàn)病毒的反跳。2，二種核苷類藥物聯(lián)合治療。1995年提出了2種核苷類藥物聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單核苷類藥物的療效。3，1996年 。組合方案分為2種： + 3 最早治療組合。目前已不用單一的治療

12、，建議用2種，其中的一種作為沖動(dòng)劑。最常見的 。在服用的過(guò)程中不再受食物的限制. + 1。 d4T +3 服藥次數(shù)和服藥量?jī)?yōu)于上一組合方案， 療效相仿. 4，單劑量組合 歐美，臺(tái)灣，香港一線藥方向：有效，平安，方便不同時(shí)期抗病毒策略病毒學(xué)療效時(shí)間19871991: 單核苷19911995: 雙核苷1996至今 變化 + 良好依從性標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案2第三種藥2第三種藥第四種藥骨干藥抗病毒藥物配伍2 1 2 1 2 1 骨干藥第三種藥骨干藥2第三種藥第四種藥特殊情況也可使用四聯(lián)五聯(lián)治療骨干藥3()(D4T)3()()2 我國(guó)免費(fèi)治療時(shí)機(jī)2021年臨床標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)處理意見急性感染期任何4淋巴細(xì)胞

13、水平可以考慮治療*分期、期任何4淋巴細(xì)胞水平治療任何分期4淋巴細(xì)胞 3503治療任何分期4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在350-5003之間當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)： 1、高病毒載量（100000拷貝）; 2、4淋巴細(xì)胞數(shù)下降較快（每年降低100個(gè)/ 3）3、合并活動(dòng)性；4、相關(guān)腎臟疾病；5、年齡65歲建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。任何分期任何4淋巴細(xì)胞水平當(dāng)患者符合以下任何一種情況時(shí)：1、妊娠*2、單陽(yáng)家庭中的陽(yáng)性的一方*建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。我國(guó)抗病毒治療的一線方案2021年首選43方案，司他夫定d4T建議作為齊多夫定的替代藥物，在不能耐受的時(shí)候使用，并且使用劑量上調(diào)整為30，每日兩次。目