藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院翁亞麗84

1、藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院翁亞麗1臨床研究方案設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)模板2臨床研究方案設(shè)計(jì)的基本原則赫爾辛基宣言(2000年)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）（2003年）我國(guó)新藥臨床研究指導(dǎo)原則中華人民共和國(guó)藥品管理法 （ 2002年） 我國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法（ 2002年） WHO的GCP指導(dǎo)原則（1993年）ICH-GCP指導(dǎo)原則 （1997年）3臨床研究方案設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)模板4臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容 試驗(yàn)題目要求：能體現(xiàn)該臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)藥和對(duì)照藥名

2、稱(chēng)、治療病癥、設(shè)計(jì)類(lèi)型、臨床試驗(yàn)的分期和研究目的格式：“XX藥與XX藥對(duì)照治療XX（病癥）的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心XX期臨床試驗(yàn)方案”。舉例：利福昔明膠囊與氧氟沙星膠囊對(duì)照治療成人急性腸道感染的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心期臨床試驗(yàn)方案” 。 5臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，藥物的組方，適應(yīng)癥，國(guó)內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能的藥物不良反應(yīng)、危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能 6臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容申辦者的名稱(chēng)和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的

3、批準(zhǔn)文號(hào) 7臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平 設(shè)計(jì)方案的類(lèi)型：平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)等隨機(jī)化分組方法：完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組組、配對(duì)或配伍隨機(jī)分組等盲法的形式單盲、雙盲、三盲或第三者盲多中心還是單一中心試驗(yàn)。8臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法入選標(biāo)準(zhǔn)：用清單的方式列出疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（盡可能有定量檢驗(yàn)指標(biāo)的上、下限）入選前患者相關(guān)的病史、病程和治療情況要求其它相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等患者簽署知情同意書(shū)應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一 9臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容排除標(biāo)準(zhǔn)可能影響研究結(jié)果的評(píng)

4、估從保障受試者安全角度考慮估計(jì)不能依從方案步驟或準(zhǔn)時(shí)隨訪者10臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容剔除標(biāo)準(zhǔn)：從研究者和受試者兩方面考慮。如果研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試驗(yàn)者有必要中止試驗(yàn)，或患者自已要求停止試驗(yàn)，受試者均可以中途撤出。 11受試者納入后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者；受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件；受試者依從性差或不能遵守試驗(yàn)要求者；從醫(yī)療上或受試者利益上考慮不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)；受試者自己要求退出；病人懷孕；試驗(yàn)期間合并應(yīng)用其他同類(lèi)藥物或使用影響本研究的其他治療方法者；試驗(yàn)期間同時(shí)參加其他臨床研究者；申辦者要求中止試驗(yàn)；研究者認(rèn)為需要中止試驗(yàn)； 12臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容脫落病例定義 所有填寫(xiě)了知情同意書(shū)并篩選合格

5、進(jìn)入試驗(yàn)的患者，均有權(quán)利隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)，無(wú)論何時(shí)何因退出，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定觀察周期的受試者，稱(chēng)為脫落病例。處理 當(dāng)患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目，并填寫(xiě)試驗(yàn)結(jié)論表，盡可能記錄最后一次服藥時(shí)間。對(duì)因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，應(yīng)必須記錄在CRF中，并通知申辦者。原因 對(duì)于任何脫落病例，研究者必須在CRF表中填寫(xiě)脫落的原因，一般情況下有6種，即不良事件、缺乏療效、失訪（包括受試者自行退出）、被申辦者中止和其他。 13臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)SFDA發(fā)布的藥品注冊(cè)管理辦法中的規(guī)定 依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

6、14屬注冊(cè)分類(lèi)1和2的新藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求： I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例 分類(lèi)一，未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品。分類(lèi)二，改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品。15屬注冊(cè)分類(lèi)1和2的新藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn) 避孕藥 I期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照本辦法的規(guī)定進(jìn)行 II期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) III期臨床試驗(yàn)完成至少1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)放試驗(yàn) IV期臨床充分考慮該類(lèi)藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作 16屬注冊(cè)分類(lèi)3和4的新藥 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體

7、藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì) 分類(lèi)三：已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的原料藥及其制劑；已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑； 改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑。分類(lèi)四：改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）， 但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 .17屬注冊(cè)分類(lèi)5的新藥口服制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例 難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì) 速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)

8、分類(lèi)五：改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。18注冊(cè)分類(lèi)6中的口服固體制劑 口服固體制劑應(yīng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例；口服固體制劑難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的，可進(jìn)行溶出度、釋放度比較試驗(yàn)分類(lèi)六：已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。非口服制劑19臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)用藥品的劑型劑量給藥途徑給藥方法給藥次數(shù)療程合并用藥的規(guī)定對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明 20臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容以藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究作為理論基礎(chǔ) 分別敘述試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱(chēng)（商品名和化學(xué)名，成份組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號(hào)。 所有試驗(yàn)藥品均應(yīng)有藥檢部門(mén)的檢驗(yàn)報(bào)告。21臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容明確該

9、項(xiàng)臨床試驗(yàn)中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱(chēng)。藥品包裝的材料（瓶裝或塑鋁卡包裝），每個(gè)包裝中所含藥品的數(shù)量，如果采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，每個(gè)藥品包裝上所附有標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號(hào)、藥物名稱(chēng)、數(shù)量、服法、貯存條件，并寫(xiě)上“僅供臨床研究用”和藥物供應(yīng)單位。22對(duì)照藥的種類(lèi)： 安慰劑（陰性對(duì)照藥）、陽(yáng)性對(duì)照藥安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)應(yīng)該采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)。 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)?zāi)芸煽康刈C明藥物的療效，檢測(cè)“絕對(duì)”有效性和安全性，使對(duì)照試驗(yàn)具有較高的效率，將受試者和研究者的期望值的影響降到最低。應(yīng)符合安慰劑制備要求，安慰劑對(duì)照不用于急、重或有較重器質(zhì)性病變的病人，常用于輕癥或功能性疾病患者。

10、對(duì)照藥確定的依據(jù)及合理性23陽(yáng)性對(duì)照可以采用等效性、非劣性設(shè)計(jì)或優(yōu)效性設(shè)計(jì)。陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)具有倫理和實(shí)際的優(yōu)點(diǎn)，能提供更多的安全性信息。但陽(yáng)性對(duì)照研究不能直接評(píng)價(jià)絕對(duì)作用的大小，難以定量描述安全性結(jié)果，樣本量可能非常大。必須是在相關(guān)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域內(nèi)得到學(xué)術(shù)界公認(rèn)的、對(duì)所研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并且是最安全的藥物，特別是在最近藥典中收載的藥物。原則上應(yīng)選同一家族藥物中公認(rèn)較好的品種。且與受試藥有相同結(jié)構(gòu)、相同藥理作用、相同作用機(jī)制、相同劑型、相同給藥途徑的同一類(lèi)藥物。有時(shí)可以和試驗(yàn)藥不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型、不同家族但具有類(lèi)似作用的藥物。陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)為國(guó)家正式批準(zhǔn)上市、臨床應(yīng)用廣泛、療效確切的藥物。試驗(yàn)中應(yīng)按正式批

11、準(zhǔn)的用法用量和適應(yīng)癥用藥。對(duì)照藥確定的依據(jù)及合理性24臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目應(yīng)圍繞試驗(yàn)藥主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)設(shè)計(jì)，并需考慮安全性評(píng)估指標(biāo)。25臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件試驗(yàn)期間觀察醫(yī)生應(yīng)按每位患者就診先后順序和藥品編號(hào)發(fā)放藥品，該藥品編號(hào)將在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個(gè)治療階段服用的藥品，應(yīng)交代每個(gè)階段患者將獲藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時(shí)，觀察醫(yī)生應(yīng)及時(shí)填寫(xiě)藥品發(fā)放登記表。每次隨訪時(shí)，觀察醫(yī)生詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷

12、受試者眼藥的依從性如何。研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存。應(yīng)有藥品保管的溫度、環(huán)境要求等。26臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施 中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定 受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù) 27臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析 主要指標(biāo) 選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制 如果從與試驗(yàn)?zāi)康挠嘘P(guān)的多個(gè)指標(biāo)中難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可以將多個(gè)指標(biāo)組合起來(lái)構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)，作為主要研究指標(biāo)。 28臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)消化性潰瘍療效觀察指標(biāo)胃鏡抗乙肝

13、病毒藥物主要療效指標(biāo)HBV DNA 105 copies/mL 或log10HBV DNA下降2的發(fā)生率HBeAg血清轉(zhuǎn)換的發(fā)生率（HBeAg消失和抗HBeAb出現(xiàn)）29臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)藥物其他作用，可以與主要終點(diǎn)相關(guān)或不相關(guān)。 抗乙肝病毒藥物 HBV- DNA 陰轉(zhuǎn)率(103拷貝/毫升) HBeAg消失率 HBsAg消失或/和抗HBsAb出現(xiàn)的發(fā)生率 ALT復(fù)常率 聯(lián)合應(yīng)答率： HBeAg消失 + HBV DNA 2000例期臨床試驗(yàn)雖為開(kāi)放試驗(yàn)，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等都可參考期臨床試驗(yàn)的設(shè)

14、計(jì)要求。76臨床研究方案設(shè)計(jì)的基本原則臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)模板77謝謝！78UlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8Kb

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