仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價百問百答(第1期)

1、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價百問百答（第1期）仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室2017年12月8日百問百答仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價第1期 目錄TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark4 政策相關(guān)問題11、問：隨一致性評價申請一同提交的其他補充申請是否可以合并申報？1 HYPERLINK l bookmark6 2、問：如何采購參比制劑？需要提供哪些證明材料？1 HYPERLINK l bookmark8 3、問：國產(chǎn)特有品種如何評價？1 HYPERLINK l bookmark10 4、問：企業(yè)在哪里進行產(chǎn)品檢驗？1 HYPERLINK l bookmark12 5

2、、問：在申報一致性評價品種時，若將申報資料郵寄至藥審中心，電子申請表如何提交？1 HYPERLINK l bookmark14 6、問：立卷審查相關(guān)表單是否要提交？1 HYPERLINK l bookmark16 7、問：發(fā)補時限“4個月”是以工作日計還是以自然月計？18、問：一致性評價中的生物等效性試驗在有條件但是沒有資質(zhì)的機構(gòu)開展，是否需要第三方進行評估？2 HYPERLINK l bookmark18 9、問：如何提交BE豁免申請？2 HYPERLINK l bookmark20 10、問：BE豁免申請的資料要求？2 HYPERLINK l bookmark22 11、問：豁免BE的品種

3、，是否需要進行藥學(xué)研究？2 HYPERLINK l bookmark24 12、問：對于“三改”品種，如何選擇參比制劑？2 HYPERLINK l bookmark26 13、問：一致性評價中共線品種的申報資料要求？2 HYPERLINK l bookmark28 參比制劑相關(guān)問題31、問：企業(yè)是否需要備案參比制劑？3 HYPERLINK l bookmark30 2、問：參比制劑備案資料的接收方式？33、問：對已公布的參比制劑存疑的品種，如何開展研究？3 HYPERLINK l bookmark32 4、問：尚未公布參比制劑何時公布？35、問：不同持證商供應(yīng)的，同一生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥品，可否視為

4、等同？36、問：在研究過程中參比制劑是否可以不辦理一次性進口批件，自行采購即可？4 HYPERLINK l bookmark34 7、問：參比制劑自行采購適用范圍？48、問：參比制劑為原研進口產(chǎn)品，但是市場上找不到，是否可以選擇同一生產(chǎn)商，不同持證商在其他國家上市的同品規(guī)原研產(chǎn)品？4 HYPERLINK l bookmark36 試驗相關(guān)問題51、問：腦膠質(zhì)瘤患者的BE試驗入組困難，其BE試驗是否可在多中心開展？5 HYPERLINK l bookmark38 2、問：是否可以采用不同批次的試驗藥物開展BE試驗？5 HYPERLINK l bookmark40 3、問：來氟米特片BE試驗設(shè)計問

5、題5 HYPERLINK l bookmark42 4、問：孟魯司特鈉咀嚼片進行生物等效性研究時，給藥方法問題5 HYPERLINK l bookmark44 5、問：改劑型抗菌藥的仿制藥一致性評價問題66、問：開展體內(nèi)BE研究時，一般應(yīng)按照單次服藥劑量還是單個制劑規(guī)格 HYPERLINK l bookmark46 進行對比研究？6百問百答仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價第1期 政策相關(guān)問題1、問：隨一致性評價申請一同提交的其他補充申請是否可以合并申報？答：可以，但申請人提交的合并申請事項應(yīng)符合相應(yīng)的政策法規(guī)要求。2、問：如何采購參比制劑？需要提供哪些證明材料？答：根據(jù)100號公告，企業(yè)可自行從境外

6、采購100號公告所述的一致性評價用的參比制劑產(chǎn)品。在提交一致性評價資料時需提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明所用參比制劑是標(biāo)明企業(yè)的產(chǎn)品。3、問：國產(chǎn)特有品種如何評價？答：申請人可根據(jù)藥審中心發(fā)布的關(guān)于進一步加強一致性評價相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知提出問題，如有詳實論證資料，可以公文形式向一致辦提供，一致辦研究后予以答復(fù)。4、問：企業(yè)在哪里進行產(chǎn)品檢驗？答：根據(jù)總局發(fā)布的100號公告及其解讀，企業(yè)提交一致性評價申請時，申報資料中應(yīng)包含藥品復(fù)核檢驗報告?？捎缮暾埲怂鶎偌夹g(shù)研究部門檢驗或委托法定藥品檢驗機構(gòu)或其他第三方檢驗機構(gòu)進行。對100號公告發(fā)布前已由總局一致性評價辦公室公

7、告，由有關(guān)藥品檢驗機構(gòu)承擔(dān)集中復(fù)核檢驗任務(wù)的品種，企業(yè)可以在該檢驗機構(gòu)進行檢驗，也可以在其他機構(gòu)開展檢驗。5、問：在申報一致性評價品種時，若將申報資料郵寄至藥審中心，電子申請表如何提交？答：電子申請表可以刻成光盤或U盤放在第一個資料袋中。6、問：立卷審查相關(guān)表單是否要提交？答：立卷審查自查用表是為了幫助申請人提高申報資料質(zhì)量，申請人應(yīng)按照相應(yīng)的要求在申報前進行自查。鼓勵申請人將自查表放入申報資料中。7、問：發(fā)補時限“4個月”是以工作日計還是以自然月計？答：100號公告中“經(jīng)審評認(rèn)為需要申請人補充資料的，申請人應(yīng)在4個月內(nèi)一次性完成補充資料。此處“4個月”指的是自然月。8、問：一致性評價中的生物

8、等效性試驗在有條件但是沒有資質(zhì)的機構(gòu)開展，是否需要第三方進行評估？答：根據(jù)總局100號公告及其政策解讀，“一致性評價中的生物等效性試驗可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗機構(gòu)進行，也可以在其他具備條件的機構(gòu)進行如選擇在其他具備條件的機構(gòu)進行，生物等效性試驗申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）要求對開展生物等效性試驗的機構(gòu)進行評估”。9、問：如何提交BE豁免申請？答：企業(yè)如需提交BE豁免申請，可發(fā)公文至“仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室”，地址為北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。10、問：BE豁免申請的資料要求？答：按照人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則執(zhí)行。11、問：豁免BE的品種

9、，是否需要進行藥學(xué)研究？答：申請一致性評價的品種，BE是否豁免均需進行藥學(xué)研究。12、問：對于“三改”品種，如何選擇參比制劑？答：企業(yè)可依據(jù)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮等技術(shù)指南進行研究和評估，選擇參比制劑。對289目錄內(nèi)的品種，可參考一致辦發(fā)布的289目錄品種參比制劑基本情況表。13、問：一致性評價中共線品種的申報資料要求？答：一致性評價品種應(yīng)按總局2016年120號通告、2017年100號公告以及2017年148號通告等要求提

10、交申報資料。對于共線品種，需提交向歐盟、美國或日本監(jiān)管部門申報的全部資料、歷史變更資料以及批準(zhǔn)過程概述：包括發(fā)補情況、企業(yè)的回復(fù)情況、監(jiān)管機構(gòu)對生產(chǎn)現(xiàn)場和臨床試驗現(xiàn)場的相關(guān)檢查情況、批準(zhǔn)上市后變更情況、本品在境外批準(zhǔn)上市后生產(chǎn)銷售情況、不良反應(yīng)、年度報告等全生命周期管理信息等，并按照上述通告和公告等要求補充所缺資料，需提交對應(yīng)120號通告的詳細索引目錄。參比制劑相關(guān)問題1、問：企業(yè)是否需要備案參比制劑？答：對國家食品藥品監(jiān)督管理總局已公布的參比制劑，建議企業(yè)按照公布的參比制劑開展研究，未備案的無需再備案；未公布參比制劑的品種，企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并進行備案。2、

11、問：參比制劑備案資料的接收方式？答：自2017年12月9日起，電子資料在藥審中心網(wǎng)站一致性評價專欄的參比制劑備案平臺提交，紙質(zhì)資料郵寄地址變更為藥品審評中心，地址為：北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。3、問：對已公布的參比制劑存疑的品種，如何開展研究？答：企業(yè)應(yīng)根據(jù)總局2017年第100號公告及已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明等對參比制劑的要求，選擇合適的參比制劑。對已公布的參比制劑存疑的，企業(yè)可向食藥監(jiān)總局藥品審評中心提出異議并說明理由，食藥監(jiān)總局組織召開專家論證會，由存疑企業(yè)準(zhǔn)備資料并進行現(xiàn)場答辯，藥審中心技術(shù)審評人員會同相關(guān)專家研究討論，確定能否采納企業(yè)所提意見。結(jié)果向社會公開。4、問：尚未公布參比制

12、劑何時公布？答：1、請企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并備案。藥審中心將加緊梳理備案品種，定期組織專家咨詢委員會會議討論后發(fā)布，請持續(xù)關(guān)注相應(yīng)通告。2、關(guān)于具體品種參比制劑問題更詳實論證資料，可在備案信息中一并提交，或以公文形式向藥審中心提供。3、對于289品種，一致辦已發(fā)布289目錄品種參比制劑基本情況表，供企業(yè)進行一致性評價研究時參考。5、問：不同持證商供應(yīng)的，同一生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥品，可否視為等同？答：根據(jù)總局已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明第一條：同一總公司下的不同持證商（僅限歐美日企業(yè)）供應(yīng)的，同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品，可視為等同。6、問：在研究過程中參比制劑是否可以不辦理一

13、次性進口批件，自行采購即可？答：根據(jù)總局2017年第100號公告及其政策解讀，“關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過申報一次性進口申請及進口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑除此之外，2017年第100號公告中明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實性即可。”7、問：參比制劑自行采購適用范圍？答：根據(jù)100號公告，申請人自行購買參比制劑的適用范圍為一致性評價品種。8、問：參比制劑為原研進口產(chǎn)品，但是市場上找不到，是否可以選擇同一生產(chǎn)商，不同持證商在其他國家上市的同品規(guī)原研產(chǎn)品？答：根據(jù)總局已發(fā)布

14、參比制劑有關(guān)事宜說明第二條：“非同一總公司下的不同持證商供應(yīng)的，同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品，如能提供適宜證據(jù)證明不同持證商產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量相同，可視為等同?！痹囼炏嚓P(guān)問題1、問：腦膠質(zhì)瘤患者的BE試驗入組困難，其BE試驗是否可在多中心開展？答：當(dāng)受試者招募困難且確實影響B(tài)E試驗開展時，同一BE研究可以在多中心開展，但在試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析時應(yīng)注意統(tǒng)計學(xué)相關(guān)問題如隨機化方法和中心效應(yīng)等，應(yīng)根據(jù)試驗質(zhì)量、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計學(xué)等相關(guān)指導(dǎo)原則，嚴(yán)格保證不同中心間的試驗質(zhì)量控制，以保證在不同中心獲得的數(shù)據(jù)均衡、同質(zhì)、具有可比性。2、問：是否可以采用不同批次的試驗藥物開展BE試驗？答：通常情況下BE研

15、究中同一個試驗應(yīng)使用同一生產(chǎn)批次的試驗藥品。3、問：來氟米特片BE試驗設(shè)計問題來氟米特片BE試驗設(shè)計采用平行設(shè)計還是交叉設(shè)計？采血點最晚到72小時是否可行？是否需要檢測原形藥物的血藥濃度？答:來氟米特片的FDA個藥指南中采用雙交叉體內(nèi)研究：空腹10mg.20mg；餐后20mg；代謝物A771726(90%CI)。建議參照FDA個藥指南開展BE研究，可采用交叉試驗設(shè)計。1.由于代謝產(chǎn)物A771726體內(nèi)半衰期長，若交叉試驗難以實施時，可采用平行試驗設(shè)計。2.若藥物分布和清除個體內(nèi)變異較小，可用AUC072代替AUC0t或AUC0。3.本品生物等效性評價可基于代0-720-t0-8謝物A77172

16、6的90%置信區(qū)間。4、問：孟魯司特鈉咀嚼片進行生物等效性研究時，給藥方法問題孟魯司特鈉咀嚼片進行生物等效性研究時，給藥方法是整片口服還是咀嚼后服用？答：對于咀嚼片劑型的生物等效性研究，建議按照以藥動學(xué)參數(shù)為終點評級指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時，要求以240mL水整片送服。因此，申請人可參照說明書要求，如說明書中未明確只能咀嚼后服用，可按照上述指南給藥時整片吞服。5、問：改劑型抗菌藥的仿制藥一致性評價問題改劑型抗

17、菌藥（時間依賴性，參比為膠囊、改為咀嚼片）的仿制藥一致性評價，除按照以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則開展空腹和餐后單次給藥藥代動力學(xué)BE研究外，是否需要補充其他臨床試驗來證明仿制藥和參比制劑一致？是否需要參照20170821發(fā)布的抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則進行PK/PD研究證明仿制藥與參比制劑療效一致？答：1、上述示例為改劑型（由膠囊劑改為咀嚼片），建議按照以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮中相關(guān)要求開展試驗研究；2、2017年08月21日發(fā)布的抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的適用范圍為：主要用于指導(dǎo)和評價新抗菌藥物PK/PD研究。6、問：開展體內(nèi)BE研究時，一般應(yīng)按照單次服藥劑量還是單個制劑規(guī)格進行對比研究？如臨床治療劑量為5mg、10mg和20mg，但藥物品規(guī)只有5mg和10mg規(guī)格時，這時應(yīng)選擇