NCCN非小細胞肺癌指南解讀課件

1、2019年NCCN 非小細胞肺癌指南解讀上海市胸科醫(yī)院上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心陸 舜第1頁，共73頁。第2頁，共73頁。2019 NSCLC 指引更新要點:輔助治療2019版：推薦IA期、切端陰性，具有高危因素的患者術(shù)后化療-3級共識2019版： 2B級共識2019版：推薦IA期、切端陽性，具有高危因素的患者，再次手術(shù)后術(shù)后化療-3級共識?；熆梢宰鳛榛暖熀蟮倪x擇2019版： 2B級共識高危因素：分化差，腫瘤侵犯血管，肺葉契形切除，病灶與切端近第3頁，共73頁。2019版：IIIA期、切端陰性患者-化療（1類）+縱隔放療2019版： IIIA期、切端陰性患者-化療（1類）或化療+縱隔放療（

2、2B類共識）2019版： IIIB期患者（可手術(shù)切除但不是有衛(wèi)星結(jié)節(jié)），切端R1：化放療+化療；切端R2，同步化放療+化療2019版：切端R1：化放療；切端R2，同步化放療切端R1：顯微鏡下腫瘤殘存；切端R2，肉眼見腫瘤殘存第4頁，共73頁。第5頁，共73頁。2019 NSCLC 指引更新要點：輔助化療的方案2019版：順鉑+長存瑞濱；順鉑+VP16；順鉑+VDS 2019版：原來的基礎上增加了2個方案-健擇+順鉑、多西他賽+順鉑對于有合并癥、不能耐受順鉑的患者采用：健擇+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、多西他賽+卡鉑、多西他賽+健擇第6頁，共73頁。第7頁，共73頁。NSCLC的術(shù)后輔助化療1990 -

3、 2000許多 III 期隨機臨床研究的結(jié)果都是陰性2019: NSCLC 合作組織的Meta-分析2000后許多 III 期隨機臨床研究獲得陽性的結(jié)果2019: 順鉑用于肺癌輔助化療評估研究(LACE)的Meta-分析2019: LACE研究中長春瑞濱的Meta-分析歷史、現(xiàn)狀第8頁，共73頁。觀察組月100908070605040302010006121824303642485460生存率含鉑化療方案組HR= 0.87P= 0.08在NSCLC中含鉑術(shù)后輔助化療95薈萃分析 (BMJ 2019) 5% 獲益第9頁，共73頁。含鉑術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IA-IIIA期NSCLC中的隨機對照

4、研究 (IALT)N=1867I期-III期完全手術(shù)切除60天隨 機化DDP 80 mg/m2 每3周 4 或者DDP 100 mg/m2 每4周 3-4 或者DDP 120 mg/m2 每4周 3加VP-16 100 mg/m2 3 天 或長春瑞濱 30 mg/m2 每周 或長春花堿 4 mg/m2 每周 或 長春地辛 3 mg/m2 每周不化療觀察New Engl J Med 2019; 350:351-60第10頁，共73頁。012 3 4 5術(shù)后觀察含鉑術(shù)后輔助化療p0.03年總生存率 (%)1008060402004% 獲益含鉑術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IA-IIIA期NSCLC中的對

5、照研究 (IALT)第11頁，共73頁。輔助化療中位7. 5 年的隨訪結(jié)果第12頁，共73頁。無疾病生存期第13頁，共73頁。總生存期第14頁，共73頁。遠道轉(zhuǎn)移率第15頁，共73頁。第二原發(fā)腫瘤第16頁，共73頁。非肺癌死亡率第17頁，共73頁。NSCLC手術(shù)后標本中ERCC1（免疫組化）IALT（國際肺癌輔助化療研究） 研究中可用手術(shù)標本為761例1867 例I-III 期完整手術(shù)切除的NSCLC患者 ，隨機接受觀察或EP方案化療或長春瑞濱用ERCC1的單克隆抗體進行免疫染色，通過2個雙盲的病理醫(yī)生檢查根據(jù)中位值，將ERCC1分為高表達與低表達2組Olaussen, Dunant et a

6、l.; N Engl J Med, 2019第18頁，共73頁。Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2019P = 0.09P = 0.4P = 0.002P = 0.001第19頁，共73頁。ERCC1表達(IHC)-2019CT vs ControlERCC1陰性HR 0.760.59-0.98ERCC1陽性HR 1.200.91-1.59761名病人, 交叉試驗 P=0.02第20頁，共73頁。小結(jié)隨訪結(jié)果肯定了輔助化療在術(shù)后5年的療效5年之后的療效差異的減少提示可能由于化療引起的相關(guān)死亡的發(fā)生ERCC1仍然可以被認為是化療獲益的一個預測因子有待

7、進一步的輔助化療臨床的長期隨訪第21頁，共73頁。IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對照術(shù)后觀察的臨床研究(BR.10)T2N0 (IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)觀察DDP (50mg/m2 d1,8)長春瑞濱 (25mg/m2)每周 * 16周隨機化Winton N Engl J Med 2019; 352:2589-97第22頁，共73頁。長春瑞濱/DDP組獲得了更長的總體生存期 (94 vs 73 月)長春瑞濱/DDP組獲得了更高的5-生存率 (69% vs 54%)死亡風險降低30 (p=0.012)59%的患者接受了3個以上的化療周期可以接受的毒副

8、反應和感覺神經(jīng)障礙IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對照術(shù)后觀察的臨床研究(BR.10)Winton N Engl J Med 2019; 352:2589-97第23頁，共73頁。T2N0M0 (IB)NSCLC(完整切除)觀察卡鉑 (AUC=6)泰素 (200mg/m2)4療程/12周隨機化Strauss Proc ASCO 2019; 24:365泰素聯(lián)合卡鉑進行IB期NSCLC術(shù)后輔助化療的隨機對照研究 (CALGB 9633)第24頁，共73頁。泰素聯(lián)合卡鉑進行IB期NSCLC術(shù)后輔助化療的隨機對照研究 (CALGB 9633)ASCO 2019 更新中位隨訪期 5

9、4 個月5-年生存率 泰素/卡鉑: 60% 觀察: 57% （p=0.32）3-年生存率 泰素/卡鉑: 79% 觀察: 70% （p=0.045）無疾病進展期: HR 0.74 (p=0.02)Strauss Proc ASCO 2019; 24:365第25頁，共73頁。5-年 生存率IBIIIII總體化療組62%52%42%51%觀察組63%39%26%43%840例接受了完整手術(shù)切除的IB期-IIIA期NSCLC患者隨機化: 長春瑞濱 (30mg/m2/周) + DDP (100mg/m2 每4周) x 4個周期 vs 觀察中位生存期 66 vs 44 月長春瑞濱聯(lián)合順鉑在IB期-III

10、A期NSCLC中進行術(shù)后輔助化療的隨機對照研究 (ANITA)Douillard Lancet Oncology 2019;7:719-27第26頁，共73頁。順鉑用于肺癌輔助化療評估 (LACE)Pignon, ASCO 2019入選標準-完整手術(shù)切除的NSCLC患者-以順鉑為基礎的化療 vs. 未化療 或 - 以順鉑為基礎的化療+ 術(shù)后放療 (PORT) vs.術(shù)后放療 主要研究目的 - 以順鉑為基礎化療后的生存期2019年關(guān)于以順鉑為基礎輔助化療的meta-分析5項隨機研究共4,584 例患者的資料進行分析第27頁，共73頁。LACE: 生存情況化療對生存期有明顯影響 p=0.004Pi

11、gnon, ASCO 2019Test for heterogeneity: p = 0.340.00.51.01.52.0Chemotherapy betterControl better0.89 0.82;0.96Total2356 / 45840.95 0.81;1.12ALPI569 / 10880.82 0.68;0.98ANITA458 / 8401.00 0.72;1.38BLT152 / 3070.91 0.80;1.03IALT980 / 18670.71 0.54;0.94JBR10197 / 482Hazard ratio (化療組 /對照組)HR 95% CI研究死亡人

12、數(shù)/ 入組人數(shù) |第28頁，共73頁。LACE: 生存曲線5年絕對生存獲益 : 5.3%Pignon , ASCO 2019第29頁，共73頁。ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC 輔助化療Meta分析: MRC收集輔助化療進行 Meta-分析(Stewart#P7552) 30 項隨機臨床研究 (共37項研究) 包括8147例患者 所有隨機患者的95% (37項研究) 22項研究以順鉑為基礎 (1888例患者接受NP方案) +長春花生物堿/鬼臼乙叉甙(11 項研究) + tegafur / UFT (7 項研究) + 其他方案 (4項研究)8 項研究為不含順鉑的抗

13、代謝藥物 Tegafur / UFT (7項研究) Tegafur / UFT 與其他與藥物 (1項研究) 中位隨訪時間超過 5.3 年 第30頁，共73頁。ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC 輔助化療Meta分析: MRC絕對獲益絕對改變 VS 基線2 YEARS2% (1%-3%)80%-82%5 YEARS4% (2%-4%)60%-64%8 YEARS5% (2 %-7%)50%-55%5年生存率提高4相當于死亡率降低13第31頁，共73頁。ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA結(jié)果HR (95% CI)p-值研究數(shù)目生存期0.86 (0.

14、81-0.93)0.00000130無復發(fā)生存期0.83 (0.77-0.91)0.0000114無局部復發(fā)時間0.76 (0.66-0.87)0.0000612無遠處轉(zhuǎn)移時間0.83 (0.74- 0.93)0.00112NSCLC 輔助化療Meta分析: MRC不同的化療方案有不同的療效: 未有明顯證據(jù)第32頁，共73頁。誘導化療 + 手術(shù) vs 單獨手術(shù) 治療IB IIIA NSCLC作者化療方案 RT postop分期病例數(shù)MST(月) 5 年生存率(%)Rosell(1994-99)MIP50IIIa3030826*017Roth (1994-98)DDP-VP16CPA66IIIa

15、32281421*1536Depierre (2019)MIP66I-IIIa17617926374152*p 1分層: PS 01 vs. 2 IIIA vs. IIIB CR vs. non-CR目標: 檢測總生存期從19個月提高至25個月 隨 機觀 察 組Doc 75 mg/m2 q 3 wk X 3主要終點: 總生存期次要終點: 無進展生存期, 毒性反應Cis + Etp + XRT Doc在 III期 NSCLC中的應用第43頁，共73頁。第44頁，共73頁。第45頁，共73頁。2019ASCO最新數(shù)據(jù)毒性反應同樣以鞏固化療組明顯3年生存率分別為29.9%和34.5%，中位生存期分別

16、為24.3月和26.1月，差異無統(tǒng)計學意義（P = 0.7499）再次驗證了2019年的結(jié)果，認為同期化放療后繼續(xù)多西紫杉醇鞏固化療，毒性增加并不延長生存L. A. Mina, M. A. J Clin Oncol 26: 2019 (May 20 suppl; abstr 7519)第46頁，共73頁。INT 0139: IIIA期NSCLC同步放化療對照同步放化療誘導后手術(shù)治療的隨機研究IIIA 期(T1-3, pN2, M0)NSCLC隨機化DDP/VP-16 x 2 療程/同步放療 XRT 45GyDDP/VP-16 x 2 療程/同步放療 XRT 45Gy手術(shù)DDP/VP-16 x

17、2療程DDP/VP-16 x 2療程Albain Proc ASCO 2019繼續(xù)放療至61GY第47頁，共73頁。手術(shù)組同步放化療組中位生存期24 mo22 mo5年生存率27%20%Logrank P = .24; HR 0.87 (CI, 0.7, 1.10)60INT 0139 - IIIA期NSCLC同步放化療對照同步放化療誘導后手術(shù)治療的隨機研究: 總體生存率Albain Proc ASCO 2019Proportion Alivexxxx第48頁，共73頁。毒性死亡率 on 0139: 同步放化療組 vs 同步放化療誘導后手術(shù)組死亡手術(shù)組 (n=202)同步組 (n=194)總體

18、8%2% (在鞏固治療期間 或之后)誘導治療期間00術(shù)后30天5%-手術(shù)組手術(shù)方式總體 #死亡楔切30葉切981 (1%)全肺切5414 (26%)Albain Proc ASCO 2019第49頁，共73頁。INT 0139: “葉切” 和 “全肺切”患者的結(jié)果比較全肺切 “符合條件者”手術(shù)組放療組總體中位生存期19 mo29 mo3-年生存率36%45%5-年生存率22%24%# 已死亡 3842葉切 “符合條件者”手術(shù)組放療組總體中位生存期34 mo22 mo5-年生存率36%18%# 已死亡 5774Albain Proc ASCO 2019第50頁，共73頁。2019 NSCLC 指

19、引更新要點：復發(fā)與轉(zhuǎn)移的患者的治療2019版：PS0-1分的患者推薦貝伐單抗+化療， PS2分的患者推薦化療2019版：PS0-2分的患者均推薦貝伐單抗+化療第51頁，共73頁。第52頁，共73頁。R. Herbst, 2000第53頁，共73頁。PC(444)卡鉑: AUC = 6; 泰素: 200mg/m2 （每3周）6周期 PCB(434)PC6周期+Bevacizumab : 15 mg/kg（每3周）疾病進展（PD）貝伐單抗（Bevacizumab）在非鱗NSCLC患者的期臨床研究：ECOG4599入選標準: 無咯血史 非鱗癌患者無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移不同的變量放療 V 未放療B、 vs

20、 復發(fā)體重下降5%可測量病灶 vs 不可測量病灶Alan Sandler, et al N Engl J Med 2019;355:2542-50.第54頁，共73頁。貝伐單抗 + 泰素/卡鉑vs 泰素/卡鉑總體生存率HR: 0.80, P = .013BV/PC51%22% 12 月PC44%15% 10 月0.00.20.40.60.81.0生存率0642481830 12 月24 月 中位122436月Avastin (bevacizumab) prescribing information. South San Francisco, Calif: Genentech; 2019.San

21、dler N Engl J Med 2019第55頁，共73頁。療 效第56頁，共73頁。比較雙氟胞苷聯(lián)合順鉑加或不加貝伐單抗一線治療晚期非小細胞肺癌的隨機、雙盲多中心III期臨床試驗第57頁，共73頁。研究設計貝伐單抗 7.5mg/kg+ GC分層因素疾病分期ECOG PS區(qū)域性別入組標準初治IIIB、IV期非鱗NSCLC貝伐單抗 15mg/kg+ GC安慰劑 7.5 or 15+ GC貝伐單抗進展進展貝伐單抗進展第58頁，共73頁。緩解率和緩解期安慰劑+GCN=324 貝伐單抗 7.5+GCN=323 貝伐單抗 15+GCN=332緩解率 (%)2034P0.000130P=0.0017緩

22、解期中位(月)95% CI4.74.5,5.66.15.1,7.06.15.0,6.6第59頁，共73頁。AVAIL研究最新結(jié)果顯示：雙氟胞苷/順鉑聯(lián)合貝伐單抗一線治療NSCLC未改善生存第60頁，共73頁。貝伐單抗含鉑兩藥方案治療非鱗型NSCLC的療效比較Avail vs E4599G/PG/P/7.5G/P/15C/PG/P/15患者數(shù)目347345351433417緩解率20%34%*30%*15%35%*PFS6.16.7*6.5*4.56.2*OSNS*NS*10.312.3* = P0.05Manegold C, et al, J Clin Oncol, 2019 ASCO Vol

23、 25, No. 18S, 2019: 7514Sandler, et al. NEJM 2019Lynch . ASCO 2019第61頁，共73頁。62第62頁，共73頁。63貝伐單抗聯(lián)合其他藥物大部分(并非全部聯(lián)合方案)安全性較好第63頁，共73頁。2019 NSCLC 指引更新要點：一線治療2019版：對于晚期、轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者，如果患者有EGFR突變或擴增，一線治療可以考慮Tarceva + 化療2019版：無第64頁，共73頁。第65頁，共73頁。TALENTTRIBUTETarceva安慰劑Tarceva安慰劑緩解率 (%)31.529.921.519.3中位生存期 (月)9.910.210.810.61年生存率 (%)41424744EGFR TKIs 聯(lián)合化療失敗