PPI在防治抗血小板藥物消化道損害中的地位爭論尚未平.課件

1、PPI在防治抗血小板藥物消化道損害中的地位：爭論尚未平息第1頁，共31頁?？寡“逅幬锵罁p傷的預(yù)防和治療中國專家共識2中華內(nèi)科雜志 2009年7月第48卷第7期 607610第2頁，共31頁。3中華內(nèi)科雜志 2009年7月第48卷第7期 607610第3頁，共31頁。對既往無潰瘍的患者阿司匹林：局部損傷+全身損傷，促進(jìn)潰瘍形成氯吡格雷較少損傷抗血小板治療與消化道損傷對已存在潰瘍的患者肯定延緩愈合直接刺激消化道粘膜破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素的合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修復(fù)阿司匹林抑制血小板聚集，可能抑制內(nèi)皮生長因子，影響潰瘍的愈合可能延緩愈合氯吡格雷第4頁

2、，共31頁。Ho PM et al. JAMA 2009;301:937-944急性冠脈綜合征患者在合并使用波立維和PPI的不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論：急性冠脈綜合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血小板的同時(shí)，服用PPI會增加因ACS再次入院的危險(xiǎn)。5PPI與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)：事件初始第5頁，共31頁。2009年1月28日，加拿大醫(yī)學(xué)會雜志在線發(fā)表了一項(xiàng)大型研究顯示，氯吡格雷聯(lián)用PPI增加患者再梗危險(xiǎn)（n=13,636）。 該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者服用omeprazole（奧美拉唑），lansoprazole（蘭索拉唑），或rabeprazole（雷貝拉唑）等質(zhì)子泵抑制劑，會顯著增加心臟病的復(fù)發(fā)率。但沒有

3、發(fā)現(xiàn)pantoprazole（泮托拉唑）或H2受體拮抗劑等抑酸藥有如此副作用。PPI與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)：事件初始第6頁，共31頁。2009年1月FDA早期通報(bào)推薦:繼續(xù)使用波立維,謹(jǐn)慎評估PPI的使用在取得進(jìn)一步信息之前，F(xiàn)DA推薦如下： 鑒于氯吡格雷預(yù)防血栓所致心臟事件或卒中的已證實(shí)的獲益，衛(wèi)生保健人員應(yīng)繼續(xù)處方氯吡格雷，患者應(yīng)持續(xù)應(yīng)用氯吡格雷。 對于正在接受氯吡格雷治療的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)謹(jǐn)慎評估啟用或繼續(xù)使用PPI（包括OTC奧美拉唑）治療的必要性。 接受氯吡格雷治療的患者如果目前正在使用或考慮使用PPI（包括OTC奧美拉唑），應(yīng)向其衛(wèi)生保健人員咨詢。波立維第7頁，共31頁。PPI降低

4、氯吡格雷的益處？2008年10月，美國心臟學(xué)會（AHA）、美國心臟病學(xué)基金會（ACCF）、美國胃腸病學(xué)會（ACG）聯(lián)合發(fā)表共識意見，推薦急性心梗后服用阿司匹林的患者同時(shí)服用PPI，實(shí)際上其中許多患者也會同時(shí)服用氯吡格雷 。根據(jù)上述研究結(jié)果，F(xiàn)DA在今年1月建議，當(dāng)患者服用氯吡格雷時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)重新評價(jià)應(yīng)用PPI的必要性。第8頁，共31頁。2022/8/4Pariet 9ACCF/ACG/AHA 2008 專家共識Circulation 2008;118;1894-1909抗血小板治療的適應(yīng)癥評估消化道出血風(fēng)險(xiǎn)潰瘍并發(fā)癥病史潰瘍疾病史（非出血性）胃腸道出血雙重抗血小板治療聯(lián)合抗凝治療檢測Hp,

5、如陽性則給與治療1項(xiàng)以上的危險(xiǎn)因素年齡65歲使用糖皮質(zhì)激素消化不良或胃食管反流癥狀推薦急性心梗后進(jìn)行抗血小板治療的患者同時(shí)服用PPI緩解患者胃灼熱等消化道不適，預(yù)防抗血小板治療可能引起的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。第9頁，共31頁。氯吡格雷的作用機(jī)制CMAJ 2006;174:17151722 氯吡格雷通過抑制血小板膜上的ADP（二磷酸腺苷）受體發(fā)揮抗血小板作用10第10頁，共31頁。氯吡格雷的代謝途徑NEJM 2009;360:363-75 氯吡格雷是藥物前體，只有通過CYP450同功酶CYP2C19等代謝水解成有活性的硫醇衍生物，從而抑制血小板聚集。因此，CYP2C19的活性對氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)起

6、決定性作用2022/8/411Pariet 第11頁，共31頁。肝臟主要代謝酶：細(xì)胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)ADP receptor (P2RY12)細(xì)胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷與PPI的共同代謝途徑，PPI可競爭性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血藥濃度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升CYP2C19:PPI與氯吡格雷共同代謝途徑第12頁，共31頁。Thromb Haemost 2009; 101:714-719 不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響*與對照組相比P0.05n=732n=162n=64n=42第13頁，共31頁。CYP2

7、C19 PM削弱氯吡格雷的活化 在接受氯吡格雷治療的人群中，攜帶功能降低的CYP2C19等位基因者的活性代謝產(chǎn)物水平顯著降低，血小板抑制作用顯著減小，并且主要不良心血管事件發(fā)生率較高。14第14頁，共31頁。MEDCO研究：PPI對于氯吡格雷的影響具有類效應(yīng)MACE rates by PPI PPI MACE rate (%) Hazard ratio p 奧美拉唑 25.11.390.0001埃索美拉唑24.91.570.0001泮托拉唑29.21.610.0001蘭索拉唑24.31.390.0004Erick J Stanek，(SCAI) 2009 Scientific Sessions

8、.第15頁，共31頁。奧美拉唑?yàn)槭裁词孤冗粮窭诇p效?16第16頁，共31頁。為什么雷貝拉唑可與氯吡格雷聯(lián)用?目前幾種PPI中，雷貝拉唑更少通過CYP2C19代謝 第17頁，共31頁。中國共識意見嚴(yán)格掌握抗血小板治療適應(yīng)癥識別高危者，“按需”使用PPI 對于與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)PPI的選擇，理論上雷貝拉唑最佳，但需循證證據(jù)證實(shí)。對使用抗血小板治療的患者進(jìn)行出血檢測18第18頁，共31頁。2009 ESC公布了兩大最新研究證據(jù)，進(jìn)一步闡述PPI與氯吡格雷相互作用的證據(jù)第19頁，共31頁。CURRENT OASIS 7: 擬行早期PCI介入治療ACS患者中氯吡格雷和阿司匹林最佳劑量的2X2析因隨機(jī)化試驗(yàn)

9、OASIS-7Shamir R. Mehta on behalf of the CURRENT Investigators第20頁，共31頁。0.501.50總體NSTEMI/UA STEMI男性女性年齡 65 yrs非糖尿病糖尿病史未使用GPIIb/IIIa院內(nèi)用GPIIb未使用PPI使用PPI非吸煙者現(xiàn)行吸煙者ASA低劑量ASA高劑量1723210886 634613009 422310975 625713400 383112288 4936 7675 555710845 6380 8620 86124.54.25.04.15.83.07.14.25.63.96.03.85.74.93.8

10、4.24.83.93.64.23.64.62.76.03.64.93.54.73.24.24.62.64.33.50.8050.4190.7020.8360.4650.4080.0450.0240.501.503.73.64.03.54.62.95.23.64.13.15.23.14.83.93.43.63.83.03.12.83.03.02.24.42.83.62.54.12.33.33.52.13.22.70.2480.1480.4180.5670.8940.6130.0500.191CV 死亡, MI 或卒中MI 或支架內(nèi)血栓氯吡格雷：加倍劑量 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量PCI 亞組隊(duì)列標(biāo)準(zhǔn)劑量 %

11、加倍劑量 %標(biāo)準(zhǔn)劑量 %加倍劑量%交互性P交互性P劑量加倍更好劑量加倍更好標(biāo)準(zhǔn)劑量 更好標(biāo)準(zhǔn)劑量更好2N第21頁，共31頁。2009 ESC最新公布TRITON-TIMI 38研究PPI事后亞組分析第22頁，共31頁。TRITON TIMI 38ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI普拉格雷（PRASUGREL）(60 mg LD, 10 mg QD)氯吡格雷(300 mg LD, 75 mg QD)主要終點(diǎn): 心血管死亡, MI, 卒中ASAN=13,608雙盲中位治療時(shí)間 14.5 個(gè)月ODonoghue ML et al. Lancet Septem

12、ber 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7第23頁，共31頁。隨機(jī)分組時(shí)PPI的使用情況n=4529, 占總受試人群的33%PPI種類治療個(gè)體（率）泮妥拉唑1844 (40%)奧美拉唑1675 (37%)埃索美拉唑613 (14%)蘭索拉唑441 (9.7%)雷貝拉唑66 (1.5%)ODonoghue ML et al. Lancet September 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7第24頁，共31頁。TRITON TIMI38結(jié)果顯示：PPI不影響氯吡格雷治療或普拉格雷治療的主要臨床結(jié)局終

13、點(diǎn)，與MI、支架血栓形成和出血危險(xiǎn)降低均無顯著相關(guān)性氯吡格雷校正HR (95%CI)普拉格雷校正HR (95%CI)CV死亡、MI或卒中0.96 (0.82-1.12)0.99(0.83)CV死亡0.97 (0.82-1.14)1.02 (0.85-1.22)MI1.00(0.84-1.18)0.98 (0.80-1.19)支架血栓形成（ARC確診或疑診）1.12 (0.78-1.59)1.01 (0.60-1.71)臨床凈終點(diǎn)*1.00（0.86-1.15)1.00（0.85-1.16)*死亡、MI、卒中或非CABG相關(guān)TIMI大出血ODonoghue ML et al. Lancet Se

14、ptember 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7第25頁，共31頁。TRITON-TIMI 38研究顯示：氯吡格雷和普拉格雷治療患者應(yīng)用PPI,未增加心血管事件危險(xiǎn)校正HR = 0.94，95%CI 0.801.11，P = 0.46校正HR = 1.00，95%CI 0.841.20，P = 0.97第26頁，共31頁。氯吡格雷或普拉格雷治療患者，應(yīng)用PPI與3天和30天時(shí)事件危險(xiǎn)無相關(guān)性TRITON-TIMI 38研究根據(jù)PPI應(yīng)用分層， 4529例患者3天和30天時(shí)結(jié)局第27頁，共31頁。血栓事件vs.消化道損傷，如何權(quán)衡？“考慮所獲得的

15、全部證據(jù)，應(yīng)限制PPI用于有明確適應(yīng)征的冠脈支架后接受氯吡格雷治療的患者?！盋lopidogrel Medco Outcomes study的研究者Dr Erick J Stanek“醫(yī)生需要花時(shí)間與患者溝通合用PPI的風(fēng)險(xiǎn)，并且無論如何不能停用氯吡格雷。”San Antonio,Texas大學(xué)健康科學(xué)中心Dr Steven Bailey第28頁，共31頁。SCAI(美國心血管造影和介入學(xué)會）推薦： 如果合適，對有胃腸道癥狀的支架置入的患者換用其他對于燒心和潰瘍有效的藥物，包括抗組胺（H2)的藥物或其他的抑酸藥，如，雷尼替丁, 西米替丁或其他的抑酸藥。 如果某些患者由于疾病問題仍然必須服用PPI，則應(yīng)該在心內(nèi)科、消化科或全科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用 目前的研究結(jié)果之間差異很大，需要做更多的研究證實(shí)兩者的關(guān)系2009年5月7日SCAI聲明：對有胃腸道癥狀的支架置入患者， 將PPI換用其他對于燒心和潰瘍有效的藥物第29頁，