肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展課件

1、 肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移的治療第1頁(yè)，共19頁(yè)。腦膜轉(zhuǎn)移(LM)又稱腦膜癌病，是指惡性腫瘤細(xì)胞通過(guò)血行轉(zhuǎn)移、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、腦脊液種植播散至腦膜或鄰近腫瘤的直接侵犯腦膜的一種嚴(yán)重病變。由于LM的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，一般的常規(guī)檢查很難早期診斷，臨床上很容易誤診和漏診。主要臨床表現(xiàn)： 腦實(shí)質(zhì)受累及腦膜刺激癥狀，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識(shí)朦朧、認(rèn)知障礙、癥狀性癲癇發(fā)作和肢體活動(dòng)障礙等； 腦神經(jīng)受累癥狀，常見(jiàn)的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、滑車(chē)神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽(tīng)神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)異常、吞咽和發(fā)音困難等； 脊髓和脊神經(jīng)根刺激癥狀，表

2、現(xiàn)為節(jié)段性感覺(jué)缺損、肢體麻木、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙、神經(jīng)根性疼痛等。中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)（2017年版）第2頁(yè)，共19頁(yè)。腦膜轉(zhuǎn)移(LM)目前，國(guó)內(nèi)診斷LM多采用以下標(biāo)準(zhǔn)：1有明確的腫瘤病史；2臨床上有新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；3腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性；（金標(biāo)準(zhǔn)）典型的核磁共振（magnetic resnance image，MRI）影像學(xué)表現(xiàn) 凡具備1、2項(xiàng)加上 3或4項(xiàng)即可診斷。MRI增強(qiáng)掃描在腦膜轉(zhuǎn)移診斷中的特異性幾乎能夠達(dá)到100%，但其存在65%的假陰性率和10%的假陽(yáng)性率。如感染性疾病、反應(yīng)性腦膜增厚和非感染性腦膜炎等疾病亦可引起腦膜異常強(qiáng)化。當(dāng) M

3、RI增強(qiáng)掃描鑒別困難時(shí)還要結(jié)合臨床癥狀、體征以及腦脊液檢查，對(duì)于無(wú)法進(jìn)行MRI增強(qiáng)掃描檢查的患者，腦部CT增強(qiáng)掃描也可顯示腦膜或轉(zhuǎn)移病灶處強(qiáng)化作為參考，但常規(guī)平掃CT對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值不大。第3頁(yè)，共19頁(yè)。當(dāng)前肺癌腦和腦膜轉(zhuǎn)移的治療策略1.吳一龍等，肺癌腦（膜）轉(zhuǎn)移診斷治療共識(shí)，循證醫(yī)學(xué)，Aug. 2018 Vol.18 No.4SMART：同期加量調(diào)強(qiáng)放療第4頁(yè)，共19頁(yè)。共識(shí)四：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的肺癌腦（膜）轉(zhuǎn)移患者，放療、全身化療、鞘內(nèi)化療仍是主要的治療方案。在傳統(tǒng)治療干預(yù)的基礎(chǔ)上，可探索聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成藥物或Checkpoint抑制劑共識(shí)級(jí)別：2B。 化療作為系統(tǒng)治療中的經(jīng)典治療

4、措施，在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中一直作為系統(tǒng)治療中的重要干預(yù)措施。Waqar 等系統(tǒng)地比較了一線化療應(yīng)用中，不同含鉑雙藥化療方案對(duì)于腦（膜）轉(zhuǎn)移的療效差異，卡鉑聯(lián)合紫杉醇等含鉑雙藥方案的中位OS為5.1個(gè)月，而順鉑聯(lián)合培美曲塞可以帶來(lái)更為樂(lè)觀的中位生存獲益（7.4個(gè)月）。MoroSibilot等開(kāi)展的FRAME 研究中，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，同樣以9.3個(gè)月的OS優(yōu)于紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱等含鉑化療方案。綜上，在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療中，培美曲塞聯(lián)合順鉑似乎優(yōu)于其他含鉑雙藥聯(lián)合方案。 除去傳統(tǒng)的系統(tǒng)性治療、局部放療及手術(shù)干預(yù)，以貝伐單抗為代表的血管生成抑制劑，在肺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤治療應(yīng)用中都帶來(lái)了令人期許的臨床獲益

5、。Besse 等在期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) BRAIN中，評(píng)估了貝伐單抗在非鱗NSCLC患者群體中的治療效果，該試驗(yàn)表明，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇，可以為期非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)6.7個(gè)月的中位PFS，其中56.5% 的患者得到了6個(gè)月以上的PFS。其余包括PASSPORT、ATLAS、SAIL等臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果均表明，抗血管生成藥物擁有良好的腦（膜）轉(zhuǎn)移治療療效。探討抗血管生成藥物聯(lián)合方案治療腦轉(zhuǎn)移是未來(lái)的重要研究方向。吳一龍等，肺癌腦（膜）轉(zhuǎn)移診斷治療共識(shí)，循證醫(yī)學(xué)，Aug. 2018 Vol.18 No.4第5頁(yè)，共19頁(yè)。2.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移診治上海專家共識(shí)（2019年版）軟

6、腦膜轉(zhuǎn)移診斷后，推薦在全身治療無(wú)效后才考慮鞘注化療藥物?？晒┻x擇的鞘注化療藥物有甲氨蝶呤或阿糖胞苷。證據(jù)質(zhì)量：低。推薦強(qiáng)度：弱推薦。評(píng)論：目前對(duì)于軟腦膜轉(zhuǎn)移患者鞘注化療藥物的時(shí)機(jī)沒(méi)有臨床研究。前瞻性非隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療藥物未能延長(zhǎng)軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存期，因此根據(jù)專家意見(jiàn)，不建議常規(guī)鞘注化療藥物，僅在全身治療無(wú)效后試用化療藥物鞘注。能夠用于鞘注的化療藥物主要有甲氨蝶呤和阿糖胞苷，但通常效果較差 。少數(shù)小樣本前瞻性非隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤鞘注可以延長(zhǎng)實(shí)體腫瘤包括NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存期，但這些研究多在EGFR-TKI廣泛應(yīng)用之前。 針對(duì)原發(fā)肺癌有效

7、但又能被用來(lái)鞘注的藥物尚需進(jìn)一步臨床研究。第6頁(yè)，共19頁(yè)。中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)（2017年版）第7頁(yè)，共19頁(yè)。3.EANOESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours 第8頁(yè)，共19頁(yè)。4.中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)（2017年版）1. NSCLC腦轉(zhuǎn)移的化療 替莫唑胺是一種新型的咪唑四嗪類(lèi)烷化劑，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的烷化劑前體，能透過(guò)血腦屏障，對(duì)于控制NSC

8、LC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。對(duì)于既往接受過(guò)WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可應(yīng)用替莫唑胺以提高DCR、延長(zhǎng)生存時(shí)間 43 。 替莫唑胺（或聯(lián)合其他化療藥物）與WBRT序貫或同步應(yīng)用，尤其是同步應(yīng)用，可提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的DCR，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供新的治療方法 44,45 。目前相關(guān)報(bào)道多為II期臨床研究，顯示替莫唑胺在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中安全、有效，但由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的III期研究進(jìn)一步證實(shí)。 對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移的患者，可植入Ommaya儲(chǔ)液囊行腦室內(nèi)化療，對(duì)合并交通性腦積水的患者可行腦室-腹腔分流術(shù)以降低顱內(nèi)壓、緩解癥狀，但腦室-腹腔分流術(shù)可能增加腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。第

9、9頁(yè)，共19頁(yè)。中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)（2017年版）2. 分子靶向治療？能否跨線第10頁(yè)，共19頁(yè)。5.OKane GM, Leighl NB. Are immune checkpoint blockade monoclonal antibodies active against CNS metastases from NSCLC?current evidence and future perspectives.Transl Lung Cancer Res 2016; 5: 62836.6.Cheng, H; Perez-Soler, R.Leptomeningeal metastase

10、s in non-small-cell lung cancerJ.Lancet Oncol.2018,19(1):e43-e55.PD-1/PD-L1 抑制劑改善了 NSCLC 的治療效果。但是PD-1/PD-L1抗體的分子量較大（大于 140000Da），導(dǎo)致它難以穿透血腦屏障。它主要是靠活化全身免疫細(xì)胞來(lái)發(fā)揮作用，因此它在 NSCLC-LM 的治療價(jià)值大打折扣。3.免疫治療腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和PD-L1表達(dá)已經(jīng)在NSCLC和腦轉(zhuǎn)移患者中觀察到腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和PD-L1表達(dá)均可作為PD-1/PD-L1抑制劑的潛在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，盡管他們?cè)谲浤X膜轉(zhuǎn)移中的表達(dá)尚不清楚。關(guān)于軟腦膜轉(zhuǎn)移PD-1/P

11、D-L1抑制劑活性的數(shù)據(jù)很少。第11頁(yè)，共19頁(yè)。nivolumab 治療 NSCLC 腦和腦膜轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)功能有所改善7Dudnik E, Yust-Katz S, Nechushtan H, et al.Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metastasesJ.Lung Cancer 2016; 98: 114-117第12頁(yè)，共19頁(yè)。pembrolizumab治療 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的有效性，但它在腦膜轉(zhuǎn)移中的療效尚不清楚，正在進(jìn)行 2 期研究（

12、NCT03091478）。8Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al.Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trialJ.Lancet Oncol 2016; 17: 97683.第13頁(yè)，共19頁(yè)。提出問(wèn)題1.該患者M(jìn)TX在其肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的應(yīng)用有無(wú)依據(jù)？2.EGFR-肺癌

13、腦膜轉(zhuǎn)移患者還有哪些藥物治療方案可供選擇？3.MTX+DXM 鞘注的用藥監(jiān)護(hù)第14頁(yè)，共19頁(yè)。甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療腦膜癌病療效和安全性的臨床觀察MTX聯(lián)合DXM鞘內(nèi)注射方案的不良反應(yīng)較少 神經(jīng)系統(tǒng)毒性： 輕度一過(guò)性的頭暈、頭痛或雙下肢麻木感：據(jù)報(bào)道約11%的患者有此表現(xiàn)且均可在短期內(nèi)自我緩解。增加顱內(nèi)感染的幾率： 當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、嘔吐、發(fā)熱、意識(shí)狀態(tài)改變等情況時(shí)，注意是否存在顱內(nèi)感染，關(guān)注相關(guān)感染體征和監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)?；瘜W(xué)性腦膜炎：表現(xiàn)為惡心、嘔吐 、發(fā)熱、偏癱或局限性神經(jīng)炎增加患者心理負(fù)擔(dān)MTX+DXM 鞘注的用藥監(jiān)護(hù)點(diǎn)第15頁(yè)，共19頁(yè)。沒(méi)有突變“靶點(diǎn)”：選擇抗血管生成藥或免疫治療抗血

14、管生成藥“抗血管生成治療”能使腫瘤血管退化，并抑制新生血管，使癌細(xì)胞失去血液營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，達(dá)到“餓死腫瘤”的目的。化療聯(lián)合抗血管生成藥物如貝伐珠單抗后，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期增加了兩倍（從4.5個(gè)月增加到9個(gè)月），并且顱內(nèi)緩解率與顱外相似9，也就是似乎打破了腦作為腫瘤庇護(hù)所的”魔咒“。不過(guò)，這還需更多研究證據(jù)的支持。免疫治療藥物免疫治療新藥如納武利尤單抗（俗稱“O藥“）、帕博利珠單抗（俗稱”K藥“）和Atezolizumab，也為腦轉(zhuǎn)移患者提供了治療選擇，療效如下所示：藥名療效納武利尤單抗與化療相比，納武利尤單抗治療，患者更少出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展10帕博利珠單抗對(duì)于PD-L1表達(dá)1%的腦轉(zhuǎn)移患者，緩解率

15、達(dá)40%11Atezolizumab可使腦轉(zhuǎn)移患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降39%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降45%12可以說(shuō)，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，這3個(gè)藥都適用。但是，這類(lèi)藥物面臨的問(wèn)題是，醫(yī)生很難找出適合治療的患者。而在不經(jīng)篩選的患者中，這類(lèi)藥物的有效率不到30%，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的有效率就更低?？偠灾?，對(duì)于有突變“靶點(diǎn)”的腦轉(zhuǎn)移患者，靶向治療效果好，可使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)1124個(gè)月；而對(duì)于沒(méi)有突變“靶點(diǎn)”的患者，抗血管生成藥和免疫治療也提供了一些新選擇。第16頁(yè)，共19頁(yè)。藥名療效納武利尤單抗納武利尤單抗治療，患者更少出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展10帕博利珠單抗對(duì)于PD-L1表達(dá)1%的腦轉(zhuǎn)移患者，緩解率達(dá)40%Atezolizum

16、ab可使腦轉(zhuǎn)移患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降39%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降45%第17頁(yè)，共19頁(yè)。小結(jié) 驅(qū)動(dòng)基因陰性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，對(duì)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移治療的主要方案，仍局限于放療、全身化療、ITC等。目前仍無(wú)可靠證據(jù)確定最佳的化療方案。 培美曲塞聯(lián)合順鉑雙藥化療方案在肺癌腦轉(zhuǎn)移群體中表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床獲益。 抗血管生成藥物及Checkpoint抑制劑的應(yīng)用，為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)了更多選擇和新的希望，可以謹(jǐn)慎地前瞻性小規(guī)模應(yīng)用于部分腦轉(zhuǎn)移患者群體。第18頁(yè)，共19頁(yè)。參考文獻(xiàn)吳一龍等，肺癌腦（膜）轉(zhuǎn)移診斷治療共識(shí)，循證醫(yī)學(xué)，Aug. 2018 Vol.18 No.4.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移診治上海專家共識(shí)（20

17、19年版）。EANOESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours.中國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識(shí)（2017年版）OKane GM, Leighl NB. Are immune checkpoint blockade monoclonal antibodies active against CNS metastases from NSCLC?current evidence an

18、d future perspectives.Transl Lung Cancer Res 2016; 5: 62836.Cheng, H; Perez-Soler, R.Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancerJ.Lancet Oncol.2018,19(1):e43-e55.Dudnik E, Yust-Katz S, Nechushtan H, et al.Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metast