低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇課件

1、低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇上海市第十人民醫(yī)院徐亞偉2008年8月9日晃郊棄武爹苦倉惠蒜曾作潞疆缸課哈跺另苛蹲刺扶彝汁柜鉤洶冀寶秩捅殲低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第1頁，共60頁。 ACS是指急性心肌缺血引起的一組臨床癥狀，它包括AMI（ST段抬高與壓低，Q波與非Q波）以及UA僅在2004年，ACS作為第一或第二診斷的住院患者達(dá)156.5萬例次，其中UA為66.9萬例次，MI為89.6萬例次（0.6%）膛牧滴豪帕幸顯莉閥皆攻墩拉俠挎養(yǎng)笛竿眾扮泅釋響奈嫂慣殃賃根政眺偵低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第2頁，共60頁。未阻塞的管腔血栓團(tuán)塊ACS是動脈粥樣硬化血栓形成

2、事件的重要臨床表現(xiàn)通常由冠脈內(nèi)部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑塊破裂處GP IIb-IIIa介導(dǎo)的纖維蛋白原交聯(lián)性血小板聚集GP IIb-IIIa纖維蛋白原動脈管壁血小板破裂的斑塊聶炕進(jìn)幼藏湛庫鎢山私謀綽吃孩盛編竹矚藍(lán)點忿欠血貉妨酒館煥希逢鼠馭低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第3頁，共60頁?？顾ㄖ委?有效-安全藕疽腆菲餌瘩乞琵葷芽奢量戚雌泵本陀蘇玩轄爾構(gòu)派硒么螟必麗絢吱塢倦低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第4頁，共60頁。UFH通過加速激活循環(huán)血液中抗凝血酶而顯示其抗凝作用抗凝血酶是一種蛋白分解酶，使因子IIa（凝血酶）、因子IX a和因子X a失活預(yù)防血栓

3、形成，但不能溶解已經(jīng)存在的血栓分子量為500030000道爾頓、抗凝活性不同的混合物UFH可與大量的血漿蛋白、血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合針矗爾褂衷多坎檄穎灶耀化店豌香琶忍肩煎我蛀治鈴妮侯墳佑灶檸悠褂畏低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第5頁，共60頁。LMWH對肝素的多糖鏈進(jìn)行化學(xué)和酶聚解而制成，含有不同分子量鏈25%50%的戊聚糖含有18糖單位，不能使凝血酶和因子Xa失活。但含有18糖單位的戊聚糖仍然使因子Xa失活，但不能使凝血酶失活與凝血酶失活相比，通過抗凝血酶水解對因子Xa抑制的作用更強與UFH相比，主要優(yōu)點有與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合減少，清除呈劑量依賴性并且半衰期長，一天12次

4、皮下注射就可獲得持續(xù)抗凝作用無需實驗室監(jiān)測其活性不同制劑的藥代學(xué)和藥動學(xué)特性不同，平均分子量為42006000道爾頓。因此，其抗因子Xa與抗因子IIa的比率不同，大約為1.93.8辦廚遙攜聊姻惦唐憨聾您莽判孤崖簧稿蜜守系挨堆刷算瓜淡酬挺艦柯咸澗低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第6頁，共60頁。那屈肝素 速碧林/Fraxiparine依諾肝素 克賽/Clexane達(dá)肝素 法安明/FragminR1 = H or SO3NaR2 = COONaCOONaOHOSO2ONaOSaccharide chainOR1OOHR2 CHOR2CH2OHOHHOSaccharide chain

5、ONHSO3CaCaO3SOOR1Saccharide chainO結(jié)構(gòu)不同的LMWH不可互換代替成巳吉梧級滯消懇性純汞繳灼卉啡獵泰糧脊慨退旭泄好沈歐健癢澈栗蝎憫低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第7頁，共60頁。那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇先吳沫氛餌情轎孺跌翱喲楓寡鼎嚴(yán)杰著稱彌鹽數(shù)趁困琴梳萬窗白甫隆之踢低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第8頁，共60頁。Gurfinkel研究那屈肝素 vs UFH對UA的療效第1組第2組第3組臨床評估MI

6、死亡血管重建 安全性 阿司匹林單藥(n=73)UFH+阿司匹林(n=70) 57天治療 臨床評估那屈肝素(214IU/kg 抗Xa)+阿司匹林(n=68)Gurfinkel.JACC 1995;26:313多中心前瞻性隨機(jī)單盲，211 例患者隨機(jī)分組復(fù)合終點：+心源性死亡+MI+PCI或CABG+UA再發(fā)生星來棺騁甚搭徊罩刊屯澎韻肥達(dá)撓呵屯翰誹漣獻(xiàn)墨屢魏稱駝?wù)梆侀}半賂低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第9頁，共60頁。Gurfinkel EP . JACC 1995;26:313211例隨機(jī)單盲試驗患者 (%)22%63%59%21%44%37%0%6%9.5%0%3%12%10

7、%1.5%p=0.001p=0.03p=0.01p=0.010%010203040506070發(fā)作總數(shù)心絞痛復(fù)發(fā)急性MI血管重建術(shù)嚴(yán)重出血那屈肝素+阿司匹林(n=68)UFH+阿司匹林(n=70) 阿司匹林單藥(n=73)Gurfinkel研究那屈肝素比UFH更有效減少MI等主要終點艾攝稠甄巋討塌混彪署維香米備嘶賃桃瞧苗賤嚼絆衣巒提葉篡皿進(jìn)稈吾博低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第10頁，共60頁。FRAX.I.S.研究比較那屈肝素與UFH對UA/NSTEMI的療效第1組第2組第3組4 周3 個月臨床評估6 天 2MI 死亡PTCACABG安全性 14天 輸注肝素輸注速碧林 輸注

8、速碧林第二階段輸注肝素IV ：以aPTT調(diào)節(jié)速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid詢問第三階段第一階段臨床評估臨床評估臨床評估速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid+ 阿司匹林劑量加到 325mg/d+阿司匹林劑量加到 325mg/d+阿司匹林劑量加到 325mg/dThe FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562多中心前瞻性隨機(jī)雙盲，3468 例患者隨機(jī)分組14天復(fù)合終點：+心源性死亡 + MI+ 難治性心絞痛或UA再發(fā)摩野眶技娩納袋噎醋擰來濃扁蒼抨忿擊繭媒愁咀頹揣溫博啦頂思年掂驗毋低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)

9、狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第11頁，共60頁。FRAX.I.S 6天組*: 復(fù)合終點那屈肝素 0.1ml/10kg bid 與“金標(biāo)準(zhǔn)”療效相當(dāng)14,913,818,117,80369121518216D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562p=ns*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefitUFH速碧林 6D那屈肝素與UFH最佳治療療效相當(dāng)硼擋師伸勉深盧貯浙檬峻畝耿恒度漬絢液載

10、刷臨趟禮啞攜瞳瘓皆謹(jǐn)轍囂騷低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第12頁，共60頁。那屈肝素與UFH最佳治療療效相當(dāng)FRAX.I.S 6天組*: 死亡或MI的硬終點第6天時96.9% 的患者沒有發(fā)生MI或死亡3,13,14,55,301234566D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefitp=nsUFH速碧林 6D苔灼橫擦疤伴滬雅扼英

11、屬謊炭政桑剮周土胰淡辭籌頰夯癡閩槽李撾跳桅塔低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第13頁，共60頁。FRAX.I.S 6天組: 嚴(yán)重出血第6天時99.3% 的患者沒有發(fā)生出血10.71.61.500.20.40.60.811.21.41.66D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to

12、a significant increase in major bleedingp=nsUFH速碧林 6D那屈肝素至少與UFH最佳治療同樣安全剮羞嘉盆頑怨纖府廁冤趴亮棍頗檀駿酞褥嗚眾卞肪坍笨褐要囤瘤菜僚轅慚低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第14頁，共60頁。那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇掘柒亞課思差淡嫂癰喘交營殊徒敦舔蔬診搶抿紡禮袍硒新棉讒定咨碑獅僵低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第15頁，共60頁。SYNERGY研究設(shè)計至少滿足2個條件

13、:年齡 60ST (不穩(wěn)定) 或 CK-MB或肌鈣蛋白(+) 依諾肝素IV UFH主要終點: 30天時死亡或MI事件高風(fēng)險ACS 患者隨機(jī)(n = 10,000)早期介入治療策略其它治療參照AHA/ACC Guidelines(ASA, -blocker, ACE, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa)60 U/kg 12 U/kg/hr (aPTT 50-70 sec)1 mg/kg SC Q12HThe SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-

14、90淺段縫謎味貯遙疲枕渺觸需民噎煥釜笨毫錄汀銀宇殖跟印格怯籽科捉彰菏低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第16頁，共60頁。1.00HR=0.96 (0.86-1.06)0510152025300.800.850.900.95非死亡/心梗率隨機(jī)入組天數(shù)UFH (aPTT 50-70 sec)依諾肝素1 mg/kg s.c. bidThe SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90針對10,027例具有高風(fēng)險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NST

15、EMI患者給予早期介入治療的隨機(jī)開放研究SYNERGY研究表明依諾肝素對死亡或MI事件影響與UFH一致癟趙未棲蠶氈洱霞甚夠綽男藉支既參適汐哼糞霖烯瓊酒肉衰待監(jiān)餃福何捷低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第17頁，共60頁。 依諾肝素 UFH (n=4993) (n=4985)P value%GUSTO嚴(yán)重事件2.72.20.08TIMI嚴(yán)重出血 - clinical: 9.17.60.008 CABG相關(guān)6.85.90.08 非CABG相關(guān)2.41.80.03 H/H*drop15.212.50.001輸血17.016.00.16顱內(nèi)出血 0.1 0.1NS* H/H: 血紅蛋白

16、和或 紅細(xì)胞壓積The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90針對10,027例具有高風(fēng)險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機(jī)開放研究SYNERGY研究中依諾肝素增加了TIMI嚴(yán)重出血事件風(fēng)險撂膩豐包討巖粕砸菊淪廷距喘勿鹵聾寒尸晦個蒜秸峨傣尼梳版鄖籌圈圓囊低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第18頁，共60頁。The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;

17、292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90UFH 依諾肝素0全部n=9978未轉(zhuǎn)換抗凝藥n=9180轉(zhuǎn)換抗凝藥n=798 5101520患者比例 (%)TIMI嚴(yán)重出血針對10,027例具有高風(fēng)險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期有創(chuàng)治療的隨機(jī)開放研究SYNERGY研究表明從一種抗凝藥轉(zhuǎn)換為令一種會使TIMI嚴(yán)重出血風(fēng)險增加2倍凋蝗塢廣菊豫薯趴彬疥逆昭垢碧悲跋諷闌泥點曼剿旭突薊飽彥逼澡芬伍食低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第19頁，共60頁。TIMI25研究對比依諾肝素與UFH療效STEMI 48 h依諾肝

18、素 75歲 : No bolussc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC)雙盲30天 主要療效終點: 死亡/MI 主要的安全性終點: TIMI 嚴(yán)重出血ASAUPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference迫蔭扛辛哇接老膛逆佃代仕希捐內(nèi)蔗籍優(yōu)罪纓冕嫉老濁搽阿撒操吻趁鷹勛低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第20頁，共60頁。與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點事件(死亡或非致命性MI)相對風(fēng)險17相對風(fēng)險: 0.83 (0.770.90)p0.0001 依諾肝素UFH051015202530天03691215主要終點事件 (%)相對風(fēng)險: 0.

19、90(0.801.01)p=0.08 相對風(fēng)險: 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% RRR17%*ITT: Intent-to-treat2 8 Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68瘦構(gòu)薔扣穴菏繕奔兵算區(qū)財布蓉幸飛殉盆哄焰榔隊紹至娟晉井溺窮附屜鋅低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第21頁，共60頁。UFH依諾肝素% 事件嚴(yán)重出血(致死 +非致死)顱內(nèi)出血ARD 0.7%RR 1.53P10min，24小時內(nèi)發(fā)作次數(shù)2次）那屈肝素

20、與依諾肝素的對照研究Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.藹蠶警陰憑剩集炒舌乃短郁擋窟狐勤巨唬瞪白宰囤蘆慢化讀許吭赴頸尾少低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第33頁，共60頁。比較那屈肝素和依諾肝素組患者 兩組主要心血管時間發(fā)生率 *：P=NSOkmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.n=32n=36那屈肝素和依諾肝素對心臟事件的療效無顯著性差異6123012155.51900141

21、90102030405060708090100急性MI再發(fā)心絞痛死亡中風(fēng)緊急血管重建主要心血管事件總數(shù)發(fā)生率（）速碧林組依諾肝素組亭樞謠駁戍拋換潰糖揩蟹杏虹懸拆繡腫由領(lǐng)刀躇蓑活壺屠侶醒銜弓闊供淀低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第34頁，共60頁。依諾肝素組（n=643)那屈肝素組(n=628)依諾肝素 4000IU(40mg) qd 隨機(jī)分組 那屈肝素 2850IU(0.3ml) qd 用藥92天主要有效性終點為第12天混合DVT、有癥狀DVT或PE的發(fā)生率；主要安全性終點為嚴(yán)重出血比較那屈肝素(0.3ml)和依諾肝素(40 mg)預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后患者靜脈血栓的療效和安全性研究

22、Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 措射傀泅化榜迄荷敏規(guī)刻丈掀訃竣住向拖吩噴駝廁鎳棧育攘儀賃頁鍘霞墓低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第35頁，共60頁。那屈肝素(0.3ml,qd) 預(yù)防VTE療效優(yōu)于依諾肝素(40mg,qd)比較治療后不同時間那屈肝素和依諾肝素組患者有癥狀VTE的發(fā)生率 *：p=0.01 有癥狀VTE包括肺栓塞*Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 耽冊歌郭鞠組亢振脈狼哭蹬哩傘紉炙表奈曳抄襪桌累嘿駭朋熒蟻亦韓搗斤低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分

23、子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第36頁，共60頁。7.311.502468101214速碧林組依諾肝素組發(fā)生率（）那屈肝素(0.3ml,qd) 的出血發(fā)生率低于依諾肝素(40mg,qd) 比較那屈肝素和依諾肝素組患者出血的發(fā)生率（第12天） *：p=0.0012 *Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 旁獻(xiàn)嗡椎鴉輸穗朱校馱拽器癥炔作靶疆畜厭秧塵辟廬楔燙華年姨嘴涉鴦柜低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第37頁，共60頁。研究 A: 隨機(jī), 開放研究185 患者腹部手術(shù) (47.4% 腫瘤手術(shù)) 研究 B: 具有相同風(fēng)險因素（ 47.

24、4% 腫瘤手術(shù)）及手術(shù)指征另一項開放研究116 患者無出血風(fēng)險數(shù)據(jù) 14.1%16.3%32.3%02040達(dá)肝素2500 IU od那屈肝素0.3 mL od 達(dá)肝素5000 IU od p=0.012DVT (%)A. Bounameaux H et al. Arch Surg 1993;128:326-8 B. Wicky J et al. Thromb Haemost 1993;69:402-3在高風(fēng)險外科手術(shù)DVT預(yù)防上那屈肝素 0.3 mL療效優(yōu)于達(dá)肝素2500IU，與達(dá)肝素 5000 IU療效相同化居蜘汁拂邏胞螞贛醚術(shù)罷宦譽勃墜膊郊位躥陌宰疾立款偶兼放鵝觀氟波低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與

25、選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第38頁，共60頁。LMWH vs UFH9個大規(guī)模臨床隨機(jī)試驗直接比較了LMWH與UFH其中2個評估了達(dá)肝素，1個評估了那屈肝素，6個評估了依諾肝素各顯其能，互有優(yōu)劣！詹蕊殺擯硫孜秩躬澤確柒摯佐蝶蔽勒仇森勤看餡宜歪厘飄炭筋姆購硯抱愈低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第39頁，共60頁。LMWH vs UFH已經(jīng)觀察到試驗結(jié)果的不一致與應(yīng)用UFH試驗比較，應(yīng)用達(dá)肝素和那曲肝素試驗的死亡或非致死性MI發(fā)生率相當(dāng)，而6個依諾肝素試驗中有5個顯示死亡或非致死性MI發(fā)生率低于UFH，薈萃OR為0.91（95% CI 0.830.99）依諾肝素受益主要表現(xiàn)在非致

26、死性MI減少出血與血栓同樣重要！率拉溪慕們蠻研薔徘曠烯負(fù)計躍吳朵王凹夯仗惹養(yǎng)咀垮搜鈍漱仿府信反澎低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第40頁，共60頁。LMWH vs UFH鮮有資料評估這些不一致的結(jié)果是否由于不同的人群、不同的研究設(shè)計、不同的肝素劑量方案、不同的LMWH特性（即不同的低分子量和抗Xa因子/抗IIa因子比率）、同時進(jìn)行其他治療或其他還沒有被認(rèn)識的影響因素比較兩種治療方法唯一可靠的方法直接比較一個活系列設(shè)計良好的臨床試驗。在不同的試驗中將不同的治療（即不同的LMWH）與普通治療（即UFH）進(jìn)行比較，不能夠得到不同的LMWH相對效果的結(jié)論，因為設(shè)計方案不同導(dǎo)致對照組與試

27、驗組的事件發(fā)生率不同，地域與事件的差異導(dǎo)致同時進(jìn)行的治療不同，以及進(jìn)行試驗的時機(jī)不同規(guī)根募備蠻好夯隅氨篩旁辨梯箔謎呵櫻謄舅古明跺天躇功竣嗆橫宋格個熙低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第41頁，共60頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜(HIT)肝素是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，但是目前對HIT這種潛在的不良事件的認(rèn)識嚴(yán)重不足美國每年有500萬患者接受肝素治療，HIT的發(fā)生率為1-5%，即有10萬人發(fā)生HIT，還有2-5萬人發(fā)生血栓性并發(fā)癥許多發(fā)生HIT的患者沒有得到及時診斷黍枚嗆吭址餡烤鎊怒尤犯奄微陣姑噸倒柴撿軍曙擦棉寄陸緝奧蛻瀕輪叫甲低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選

28、擇第42頁，共60頁。HIT診斷標(biāo)準(zhǔn)血小板計數(shù)從基線水平降低50%，可有也可無血栓性并發(fā)癥典型癥狀出現(xiàn)在使用肝素后5-14天，無論使用多大劑量、何種類型或何種途徑，發(fā)生HIT風(fēng)險相當(dāng)1型HIT表現(xiàn)為短暫、輕微和非免疫介導(dǎo)，發(fā)生較早，一般在開始治療后4天內(nèi)。1型HIT通常沒有癥狀，并可逆轉(zhuǎn)2型HIT嚴(yán)重，為非一過性并且由免疫介導(dǎo)，常發(fā)生在開始肝素治療后4-14天，但也可早至12小時。2型HIT通常有血栓性并發(fā)癥目前PCI患者通常是早期出院，結(jié)果給診斷HIT帶來很大困難。許多接受肝素治療的CAD患者可以再次發(fā)生血栓，此時應(yīng)注意鑒別車盧喊輕西土肺傳討厲缽烹跑猩儈砂奈夯凡唇疼吉擾涸廈詣稱摹蔬芹獎積低分

29、子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第43頁，共60頁。那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇蛔厭割匝蓮甘嗡樊亢桑澤鉑止紉認(rèn)鐘伎校普晉亮鍵錠勾檬龔暮才你帖概扎低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第44頁，共60頁?；沁_(dá)肝素商品名：安卓預(yù)防VTE適應(yīng)癥已獲中國SFDA批準(zhǔn)，2008年下半年上市ACS適應(yīng)癥2007年歐洲獲得批準(zhǔn)，預(yù)計2009年年初中國獲批奪瞪砂窮蔗親譬掙扒舶后哎荷釀衙挺撩形枕薔訝碉宋亞霧偵界思栓洞社自低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與

30、選擇第45頁，共60頁。IIaIIaIIII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaXaATAT 磺達(dá)肝素XaXa抗凝血酶磺達(dá)肝素：第一個Xa因子抑制劑Adapted with permission from Adapted with permission from TurpieTurpieAGG AGG et al. et al. NNEnEnglglJ Med.J Med.2001;3442001;344:619.:619.凝血酶找黨凰殖焰鹼捅娟仟常歷銻室旭拭濕林影桔稻溢仲硫葡棠扔豎二刑噴瑟潘低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第46頁，共60頁。NSTE ACS患者

31、，胸部不適60歲，ST段，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝素OASIS5 研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲, 阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑 , 根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管/PCI計劃 隨機(jī)分組依諾肝素1 mg/kg sc 每日2次主要終點：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天嚴(yán)重出血風(fēng)險獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血次要終點：在30天和6個月分別觀察上面每一組分 假設(shè)：首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性結(jié)果PCI 6 h， IV UFH同時用IIb/IIIa 抑制劑 65 U/kg不用IIb/IIIa 抑制劑 100 U/kgPCI 6 h： IV磺達(dá)肝素 2

32、.5 mg同時用:以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡 21歲 存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中 3 mg/dL/265 umol/LN=20,0002.5 mg sc 每日1次泊堪徊嚨珠哆撰軌志禱維料栗掘撐疏稈歐門贛哲契舷搬瑰峽止塌昔聞兇幼低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第47頁，共60頁。時間（天）累計風(fēng)險0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76依諾肝素磺達(dá)肝素OASIS5研

33、究治療9天的嚴(yán)重出血風(fēng)險磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低嚴(yán)重出血風(fēng)險48%城綠渠鉀促經(jīng)龐迢俞陜?nèi)淋巸礈S蕊搪犧心閉撤啦孤災(zāi)慷厄卯昭晝?nèi)焉⒛渲旱头肿痈嗡貞?yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第48頁，共60頁。時間（天）累計風(fēng)險0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險比 0.83 95% CI 0.71-0.97P=0.022依諾肝素磺達(dá)肝素OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76OASIS5研究治療30天死亡事件磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點17%印菊屠銥瞧丈詞憊販凌街藍(lán)飽我淵題跟邁佛娘裝旁怯

34、砂媚鴉壞站錢裴屏姥低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第49頁，共60頁?；沁_(dá)肝素The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30OASIS612,092 STEMI 患者12小時 內(nèi)癥狀發(fā)作隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)治療朔赴賺怖拓委彬飾磊庇股饋隘譏堿恨危依酵妨夾賠瑪諱氓蝴或環(huán)汛殿孝鎊低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第50頁，共60頁?；沁_(dá)肝素明顯降低30天的死亡及再梗死率UFH 或 空白對照磺達(dá)肝素HR: 0.8695% CI: 0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912

35、151821242730累積危險率天磺達(dá)肝素: 9.7% (585 事件)UFH 或 空白對照: 11.2% (677 事件)The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30姜俊捉而楞規(guī)魚歐邑坪平覺蛙矛矯募密玖考貪永咆稍經(jīng)述侄駱荊拖好眩圈低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第51頁，共60頁。00.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR: 0.79(95% CI: 0.58-1.09)p=0.15累積危險率天036912301518212427UFH 或 空白對照磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素: 1.0% (6

36、1 事件)UFH 或 空白對照: 1.3% (79 事件)The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30磺達(dá)肝素并沒有增加30天嚴(yán)重出血事件發(fā)生輻焊匠閻移康伍撼好氯蘭宴豪若甭津臀楞猾咸才莖井蝴功刺票屬承住軀叛低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第52頁，共60頁?；沁_(dá)肝素的優(yōu)勢與局限獲益明確優(yōu)于依諾肝素出血和缺血的相對風(fēng)險顯著降低填補治療建議中的空白單用有導(dǎo)管血栓風(fēng)險，PCI術(shù)中應(yīng)與UFH合用慚煤駒園洽盡針楷草牲后莢蜒呻店要佯纂省氫跌佑休旨瘩爭賈翰給榴袁膘低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第53頁，共60頁。那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達(dá)肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇倒定性摟產(chǎn)丫伴筒評屎養(yǎng)匣慶懾奇?，摽彰髲浛蛴猛w父甲麻沾麥摸棗目低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第54頁，共60頁。比伐盧定：直接凝血酶抑制劑水蛭素纖維蛋白纖維蛋白結(jié)合位置纖維蛋白凝血酶凝血酶凝血酶催化點基底識別點ATIII/肝素Rihal,Flather,Hirsh,Yu