醫(yī)藥衛(wèi)生驗證與再驗證培訓(xùn)課件

1、驗證培訓(xùn)課程第1頁，共72頁。如何做好驗證了解驗證了解再驗證確定驗證組織與實施確定再驗證實施掌握驗證要點掌握再驗證要點明確驗證標(biāo)準(zhǔn)明確再驗證標(biāo)準(zhǔn)課程內(nèi)容2第2頁，共72頁。一些基本問題“驗證” VS“再驗證”？ “驗證”VS“確認(rèn)”？“工藝驗證”VS“工藝優(yōu)選”？“產(chǎn)品驗證”VS“工藝驗證”VS“性能確認(rèn)”？“最差條件”VS“挑戰(zhàn)性試驗”3GBUTtem第3頁，共72頁?！膀炞C”VS“再驗證”？驗證Validation我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）在第十四章第八十五條將驗證定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。包括再驗證

2、再驗證Revalidation系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗證。是驗證工作的延續(xù)。再驗證驗證4GBUTtem第4頁，共72頁。驗證的由來 同一切事物一樣，GMP的理論和實踐必須遵循“形成、發(fā)展和不斷完善”的規(guī)則。世界上第一個GMP與1962年誕生在美國，對GMP發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的驗證也起源于美國?？v所周知，驗證是美國FDA對污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。要理解驗證的內(nèi)涵并切實做好藥品生產(chǎn)驗證工作，對驗證的由來作一簡要的回顧是十分有益的 20世紀(jì)50至60年代，污染的輸液曾導(dǎo)致過各種敗血

3、癥病例的發(fā)生。 1970年至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內(nèi)，美國7個洲的8家醫(yī)院發(fā)生了150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例增至350人；1971年3月27日止，總數(shù)達(dá)到405個病例。污染源為歐文氏菌或陰溝腸桿菌。1972年，英國德旺波特醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導(dǎo)致導(dǎo)致6起敗血癥病例。 1976年具美國會計局的統(tǒng)計，1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回大容量注射劑產(chǎn)品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回的輸液產(chǎn)品高達(dá)700起，其中1975年為225起。 5GBUTtem第5頁，共72頁

4、。 頻頻出現(xiàn)的敗血癥病例及民眾的強(qiáng)烈呼聲使美國政府受到了強(qiáng)大壓力，以致FDA成立特別小組，對美國的輸液生產(chǎn)著手進(jìn)行全面的調(diào)查。調(diào)查的內(nèi)容涉及以下幾方面：A.水系統(tǒng)：包括水源，水的預(yù)處理，純化水及注射用水生產(chǎn)及分配系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)；B.廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)；C.滅菌柜的設(shè)計、結(jié)構(gòu)及運行管理；D.產(chǎn)品的最終滅菌；E.氮氣、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用；F.與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的公用設(shè)備；G.儀表、儀器及實驗室管理；H.注射劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制的全過程。6GBUTtem第6頁，共72頁。 調(diào)查經(jīng)歷了幾年時間，調(diào)查表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒做無菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無菌檢查不合格的批號投入

5、進(jìn)市場，而在于無菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計建造的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。FDA調(diào)查組認(rèn)為，輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān)，如廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、工藝等，關(guān)鍵在工藝過程。例如，調(diào)查中FDA發(fā)現(xiàn)箱氏滅菌柜設(shè)計不合理；安裝在滅菌柜上部的壓力表及溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，以致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染；操作人員缺乏必要的培訓(xùn)等。 FDA將這類問題歸結(jié)為“過程失控”企業(yè)在投入生產(chǎn)運行時，沒有建立明確的控制生產(chǎn)全過程的運行標(biāo)準(zhǔn)，或是在實際生產(chǎn)中缺乏必要的監(jiān)控，以致工藝運行狀態(tài)出現(xiàn)了危及產(chǎn)品質(zhì)量的偏差，而企業(yè)

6、并沒覺察，更談不上及時采取糾偏的措施。FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會到產(chǎn)品需要檢驗，但檢驗并不能確保藥品的質(zhì)量。從質(zhì)量管理系統(tǒng)工程的觀念出發(fā)，F(xiàn)DA認(rèn)為有必要制定一個新的文件， “以通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標(biāo)準(zhǔn)，通過對已驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量”為指導(dǎo)思想，強(qiáng)化生產(chǎn)的全過程控制，進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)的質(zhì)量及生產(chǎn)管理實踐。這個文件即是1976年6月1日發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程（草案） ”，它首次將驗證以文件的形式載入GMP史冊。實踐證明。驗證使GMP的實施水平躍上了一個新的臺階。7GBUTtem第7頁，共72頁。“驗證”VS“確認(rèn)”？驗證Validation我國

7、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）在第十四章第八十五條將驗證定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。廣義的確認(rèn)Qualification證實滿足規(guī)定要求或能力的過程。特定的。確認(rèn)驗證8GBUTtem第8頁，共72頁?！肮に囼炞C”VS“工藝優(yōu)選”？工藝驗證Process Validation也稱為過程驗證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗證。以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標(biāo)。是對工藝優(yōu)選條件的確認(rèn)。工藝優(yōu)選工藝開發(fā)的一個階段，是工藝驗證的基礎(chǔ)或前提。不應(yīng)拖到工藝驗證階段由生產(chǎn)車間來解決。工藝開發(fā)工藝驗證9GBUTtem第9頁，共72頁?！?/p>

8、產(chǎn)品驗證”VS“工藝驗證”VS“性能確認(rèn)”？產(chǎn)品驗證Qroduct Validation指在特定監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。在試生產(chǎn)期間，為了在正式投入常規(guī)生產(chǎn)時能確有把握地控制生產(chǎn)工藝，往往需要抽取較多的樣品，包括半成品，并對試生產(chǎn)獲得的產(chǎn)品進(jìn)行必要的穩(wěn)定性考察試驗。一個產(chǎn)品在經(jīng)過3次逐次的、有效的、全批號的驗收后可認(rèn)為驗證完畢。工藝驗證Process Validation也稱為過程驗證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗證。主要是對能使產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝條件進(jìn)行驗證。性能確認(rèn)為證明設(shè)備或系統(tǒng)達(dá)到設(shè)計性能的試驗，就生產(chǎn)工藝而言也可以指模擬生產(chǎn)試驗。即負(fù)載運行，一般也應(yīng)進(jìn)行3次。 10G

9、BUTtem第10頁，共72頁。“最差條件”VS“挑戰(zhàn)性試驗”最差條件Worst Case系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運行時可能發(fā)生。在工藝開發(fā)完成時就應(yīng)已經(jīng)明確關(guān)鍵的工藝參數(shù)范圍。挑戰(zhàn)性試驗Challenge Test也稱為苛刻條件試驗，旨在確定某一工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一臺設(shè)備、設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗。 11GBUTtem第11頁，共72頁。驗證的分類根據(jù)驗證實施時間不同首次驗證與再驗證 首次驗證：第一次驗證。 再驗證：再次的驗證。再驗證首次驗證12GBUTtem第12頁，共72頁。驗證的分類根據(jù)驗證實施方式不

10、同前驗證、同步驗證、回顧性驗證一、前驗證 前驗證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。 無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的滅菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅菌以及無菌過濾應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前驗證。因為藥品的無菌是一個相對的概念，即沒有絕對無菌的制劑，無菌也不是某個產(chǎn)品可以只靠最終成品無菌檢查的結(jié)果來判斷的特性。對最終滅菌產(chǎn)品而言，成品的染菌率不得超過百萬分之一；對不能最終滅菌的產(chǎn)品而言，則不越過千分之一。驗證可以認(rèn)為是這類產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，因此要求在工藝

11、正式投入使用前完成驗證。13GBUTtem第13頁，共72頁。驗證的分類 新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前驗證的方式，不管新品屬于哪一類劑型。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從研發(fā)部向生產(chǎn)部門的轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個新品開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。 對于一個新品及新工藝來說，還應(yīng)當(dāng)注意到采用這種驗證方式的一些先決條件。因為驗證的目標(biāo)是考察工藝的重現(xiàn)性及可靠性，并不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。因此，驗證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。從現(xiàn)有資料的審查中應(yīng)能確信： (一)配方的設(shè)計，篩選及優(yōu)選確已完成。 (二)中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應(yīng)參數(shù)的

12、控制限已經(jīng)摸清。 (三)已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括有文字記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考查資料。 (四)至少完成了一個批號的試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)沒有出現(xiàn)過明顯的數(shù)據(jù)飄移現(xiàn)象。14GBUTtem第14頁，共72頁。驗證的分類二、同步驗證 “生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確定文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到預(yù)計要求的活動”。采用這種驗證方式的先決條件是： 一有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分； 一有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好； 一對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗及把握。在這種情況下，工藝驗證的實際概念即是特殊監(jiān)控

13、條件下的試生產(chǎn)，而在試生產(chǎn)性的工藝驗證過程中，可以同時獲得兩樣?xùn)|西：一是合格的產(chǎn)品，二是驗證的結(jié)果即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)。驗證的客觀結(jié)果往往能證實工藝條件的控制達(dá)到了預(yù)計的要求。這種驗證方式的應(yīng)用在歷史上曾有過爭議，爭議的焦點是它缺乏可靠性。15GBUTtem第15頁，共72頁。驗證的分類三、回顧性驗證 回顧性驗證應(yīng)具備的必要條件包括： 有至少6批符合要求的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更好； 檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗結(jié)果可用數(shù)值表示，可進(jìn)行統(tǒng)計分析； 批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件(如最終混合，如果最終混合的時間都沒有記錄，那么相應(yīng)批的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計分析。又如，結(jié)果

14、出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒有任何偏差的說明，這類結(jié)果也不能用作回顧性驗證)； 有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。16GBUTtem第16頁，共72頁。驗證的分類同步驗證、回顧性驗證可用于非無菌工藝的驗證，而二者相結(jié)合的驗證方式尤為常見。在移植一個現(xiàn)成的非無菌產(chǎn)品時，如已有一定的生產(chǎn)類似產(chǎn)品的經(jīng)驗，則可以以同步驗證作為起點，運行一段時間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段。經(jīng)過一個階段的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起來，進(jìn)行統(tǒng)計及趨勢分析。這些數(shù)據(jù)和資料包括： 批成品檢驗的結(jié)果； 批生產(chǎn)記錄中的各種偏差的說明； 中間控制檢查的結(jié)果； 各種偏差調(diào)查報告，甚至包括產(chǎn)品或中間體不合格的數(shù)據(jù)等

15、。系統(tǒng)的回顧及趨勢分析常?？梢越沂竟に囘\行的最差條件，預(yù)示可能的故障前景?；仡櫺怨に囼炞C還可能導(dǎo)致補充性驗證方案的制訂及實施。回顧性工藝驗證通常不需要預(yù)先制訂驗證方案，但需要一個比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計劃、以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行回顧性總結(jié)。最后，應(yīng)由有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審查和批準(zhǔn)這個總結(jié)。 17GBUTtem第17頁，共72頁。驗證的分類根據(jù)驗證對象不同設(shè)備驗證、公用工程系統(tǒng)驗證、工藝驗證、檢驗方法驗證、清洗驗證、計算機(jī)驗證等公用工程系統(tǒng)驗證檢驗方法驗證工藝驗證清洗驗證驗證計算機(jī)驗證設(shè)備驗證18GBUTtem第18頁，共72頁。驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例首次驗證1、預(yù)確認(rèn)（DQ）指對

16、待訂購設(shè)備或設(shè)施技術(shù)指標(biāo)適用性的審查及對供應(yīng)廠商的選定（設(shè)計、選型論證過程的確認(rèn)）。一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：設(shè)備性能，生產(chǎn)能力，如速度、裝量范圍等；符合GMP要求材質(zhì)等；便于清洗的結(jié)構(gòu)；設(shè)備零件、計量儀表的通用性和標(biāo)準(zhǔn)化程度；合格的供應(yīng)商。 19GBUTtem第19頁，共72頁。驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例2、安裝確認(rèn)（IQ）目的：證實所供應(yīng)的設(shè)備規(guī)格應(yīng)符合要求,設(shè)備所應(yīng)備有的技術(shù)資料齊全。開箱驗收應(yīng)合格，并確認(rèn)安裝條件（或場所）及整個安裝過程符合設(shè)計要求。設(shè)備到貨時確認(rèn)以下內(nèi)容符合要求：設(shè)備到貨包裝的完好性；設(shè)備名稱、生產(chǎn)廠家、型號、編號等設(shè)備信息與采購要求、裝箱單一致；竣工圖完整；設(shè)備規(guī)格、能力符

17、合預(yù)定要求；設(shè)備供應(yīng)廠家提供的設(shè)備技術(shù)參數(shù)與要求一致；隨機(jī)文件如圖紙、操作手冊、裝箱單等齊全；備品備件齊全。20GBUTtem第20頁，共72頁。驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例設(shè)備安裝時確認(rèn)符合以下要求：安裝過程符合供應(yīng)廠家提供的規(guī)范要求和生產(chǎn)要求，并符合GMP要求；安裝環(huán)境符合要求，包括設(shè)備對環(huán)境的要求及設(shè)備安裝后對環(huán)境的影響；配套的公用工程設(shè)施如潔凈級別、動力系統(tǒng)（水、電、氣、汽等）等符合設(shè)備要求。設(shè)備上計量儀器的精確度與準(zhǔn)確度設(shè)備安裝后確認(rèn)以下內(nèi)容：完成設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、設(shè)備清潔規(guī)程等文件；制定設(shè)備維護(hù)計劃、潤滑計劃；將設(shè)備納入全廠設(shè)備管理范圍進(jìn)行管理。相關(guān)人員已經(jīng)過培訓(xùn)。 21GBUTtem

18、第21頁，共72頁。驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例3、運行確認(rèn)（OQ）根據(jù)使用SOP草案對設(shè)備的每一部分及整體進(jìn)行足夠的空載試驗來確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。確認(rèn)包括以下內(nèi)容：確認(rèn)設(shè)備運行的結(jié)果符合生產(chǎn)廠家提供的技術(shù)指標(biāo)，如運行速度、安全、控制、報警等指標(biāo)；確認(rèn)設(shè)備運行符合即將生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；確認(rèn)配套的設(shè)施能夠滿足設(shè)備運行要求；確認(rèn)SOP的適用性；儀表的可靠性；設(shè)備運行的穩(wěn)定性。 22GBUTtem第22頁，共72頁。驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例4、性能確認(rèn)（PQ）即設(shè)備的負(fù)載性能。也可以指模擬生產(chǎn)試驗。當(dāng)運行確認(rèn)合格后，按照實際生產(chǎn)要求進(jìn)行運行，通過實際運行的結(jié)果或生產(chǎn)

19、產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)確認(rèn)設(shè)備的適用性及穩(wěn)定性。關(guān)鍵設(shè)備的性能確認(rèn)可以在工藝驗證同時進(jìn)行，以確認(rèn)其穩(wěn)定性與可靠性。 23GBUTtem第23頁，共72頁。再驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例定期的設(shè)備再驗證1、安裝（再）確認(rèn)（DQ）對設(shè)備的安裝環(huán)境、變更等進(jìn)行必要的確認(rèn)，以確認(rèn)安裝仍符合規(guī)定要求。確認(rèn)內(nèi)容一般包括以下內(nèi)容：檢查設(shè)備從上次驗證至今有無變更，變更是否經(jīng)審批，同時應(yīng)檢查相關(guān)文件是否同時進(jìn)行了變更。檢查電氣線路接頭有無松動，接地可靠。設(shè)備內(nèi)外表面腐蝕情況檢查。計量器具、安全閥等是否在校驗效期內(nèi)。新操作人員的培訓(xùn)情況。24GBUTtem第24頁，共72頁。再驗證的內(nèi)容以設(shè)備驗證為例2、運行（再）確認(rèn)（OQ

20、）確認(rèn)設(shè)備經(jīng)過一段時期的運行后，各項功能運行仍能符合原來的驗證的要求。內(nèi)容與首次驗證類似。3、性能（再）確認(rèn)（PQ）一般與工藝再驗證一起進(jìn)行。內(nèi)容：設(shè)備的穩(wěn)定性與可靠性。25GBUTtem第25頁，共72頁。第二節(jié)驗證組織與實施驗證組織驗證實施程序提綱26GBUTtem第26頁，共72頁。驗證的組織驗證委員會主任：質(zhì)量部經(jīng)理委員：運管部經(jīng)理、生產(chǎn)部經(jīng)理QA主管、QC主管、車間主任工作小組：公用工程組長運管部人員QA人員QC人員相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組：分析方法組長QC人員QA人員相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組：工藝組長生產(chǎn)人員QA人員QC人員相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組：設(shè)備和清潔組長運管部人員QA人員

21、QC人員相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員27GBUTtem第27頁，共72頁。建立驗證組織第一層：驗證委員會。職責(zé)：批準(zhǔn)年度驗證計劃領(lǐng)導(dǎo)、協(xié)調(diào)、支持驗證項目的實施審核驗證方案、驗證報告對驗證的有效性負(fù)責(zé)28GBUTtem第28頁，共72頁。建立驗證組織負(fù)責(zé)日常驗證管理工作編制驗證計劃組織成立驗證小組協(xié)調(diào)驗證活動管理驗證文件29GBUTtem第29頁，共72頁。建立驗證組織第二層：驗證（實施）小組。職責(zé)：實施驗證活動組織起草驗證方案收集、分析驗證記錄編制驗證報告目前國內(nèi)已出現(xiàn)設(shè)備廠家或咨詢公司提供驗證服務(wù)的情況。職責(zé)：提供技術(shù)方面的咨詢服務(wù)提供驗證方案的草案或參考協(xié)助制藥企業(yè)實施驗證30GBUTtem第30頁，

22、共72頁。驗證實施程序提出驗證總計劃批準(zhǔn)驗證總計劃成立驗證小組31GBUTtem第31頁，共72頁。驗證實施程序編制驗證方案批準(zhǔn)驗證方案開展驗證活動32GBUTtem第32頁，共72頁。驗證實施程序收集驗證數(shù)據(jù)編寫驗證報告批準(zhǔn)驗證報告（簽發(fā)驗證證書）33GBUTtem第33頁，共72頁。關(guān)于驗證總計劃*5701企業(yè)是否有驗證總計劃，進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。 GMP235條什么是驗證總計劃？又稱驗證規(guī)劃，它是項目工程整個驗證計劃的概述。驗證總計劃應(yīng)包括什么內(nèi)容？企業(yè)應(yīng)制訂驗證總汁劃(ValidationMasterPlan)，闡述企

23、業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)，即驗證合格標(biāo)準(zhǔn)和實施汁劃。驗證總計劃應(yīng)包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機(jī)系統(tǒng)的驗證。此外，還應(yīng)規(guī)定起草、審核、批準(zhǔn)和實施驗證各階段工作人員的職責(zé)和要求。GMP235條實施指南。 34GBUTtem第34頁，共72頁。關(guān)于驗證總計劃一般來說驗證總計劃包括：概述（情況介紹）驗證的范圍與驗證的對象驗證所遵循的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)或文件標(biāo)準(zhǔn)驗證的組織機(jī)構(gòu)驗證實施計劃等35GBUTtem第35頁，共72頁。關(guān)于驗證文件的管理6001驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建

24、議、批準(zhǔn)人等。GMP235條驗證文件應(yīng)按文件進(jìn)行管理，但與普通文件相比有一些特殊性：管理部門管理方式：如文件的發(fā)放、文件修訂號、前版文件的處理、存檔時間等。36GBUTtem第36頁，共72頁。第三節(jié)驗證要點公用工程系統(tǒng)驗證要點設(shè)備驗證要點工藝驗證要點清潔驗證要點檢驗方法驗證要點計算機(jī)驗證要點提綱37GBUTtem第37頁，共72頁。公用工程系統(tǒng)驗證要點藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及工藝配套的公用工程。為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的廠房設(shè)施。這包括規(guī)范化廠房及相配套的凈化空

25、氣處理系統(tǒng)、通風(fēng)、照明、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。也就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境條件。廠房與設(shè)施驗證對象與藥品生產(chǎn)過程有直接聯(lián)系的空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)以及直接接觸藥品的工業(yè)氣體。驗證內(nèi)容：預(yù)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn) 38GBUTtem第38頁，共72頁。空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）驗證要點1、預(yù)確認(rèn)即：設(shè)計確認(rèn)。是指對設(shè)計或選型方面的確認(rèn)。預(yù)確認(rèn)的內(nèi)容：設(shè)計單位是否有設(shè)計資質(zhì)或經(jīng)驗，是否有正規(guī)、完整的設(shè)計、施工圖紙。設(shè)計是否符合潔凈廠房設(shè)計規(guī)范，是否符合現(xiàn)行GMP要求。對圖紙的審查。設(shè)備的選型及供應(yīng)商選擇是否符合公司管理規(guī)定。對選型過程的審查。39GBUTtem第39頁，共72頁

26、?？諝鈨艋到y(tǒng)（HVAC）驗證要點2、安裝確認(rèn)確認(rèn)設(shè)備和系統(tǒng)是按照設(shè)計安裝的，并符合設(shè)備和系統(tǒng)設(shè)計要求和標(biāo)準(zhǔn)。HVAC系統(tǒng)涉及空氣處理設(shè)備（空調(diào)器）、除濕機(jī)、送回風(fēng)與排風(fēng)管道、高效過濾器、壓差計、溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)、安裝確認(rèn)的關(guān)鍵內(nèi)容：HVAC系統(tǒng)測試儀器的校驗 。是否按設(shè)計圖紙施工，否則應(yīng)經(jīng)變更審批。風(fēng)管吊裝前的清潔工作確認(rèn)及防塵措施確認(rèn)檢查記錄。 風(fēng)管系統(tǒng)安裝完畢后應(yīng)進(jìn)行燈檢，并做好燈檢記錄。 整個施工過程嚴(yán)格按通風(fēng)與空調(diào)工程施工及驗收規(guī)范進(jìn)行監(jiān)督和驗收。壓差計、溫濕度計或檢測探頭安裝位置是否符合要求。GMP266規(guī)定應(yīng)安裝壓差指示裝置，并記錄壓差。 40GBUTtem第40頁，共72頁?？諝?/p>

27、凈化系統(tǒng)（HVAC）驗證要點2、運行確認(rèn)是為了證明HVAC系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實際運行試驗。 運行確認(rèn)要點：空調(diào)機(jī)組等系統(tǒng)設(shè)備的運行確認(rèn)潔凈區(qū)溫濕度的檢測潔凈區(qū)各房間壓差檢測潔凈區(qū)各房間換氣次數(shù)檢測潔凈區(qū)各房間照度檢測懸浮粒子和微生物的預(yù)檢3、性能確認(rèn)確認(rèn)HVAC系統(tǒng)潔凈度符合相應(yīng)潔凈級別的要求。一般由省或市藥品檢驗所對我們的潔凈區(qū)空氣潔凈度進(jìn)行測試并出具測試報告。 41GBUTtem第41頁，共72頁。工藝用水系統(tǒng)的驗證要點純化水系統(tǒng)的驗證1、預(yù)確認(rèn)要點純化方式是否經(jīng)濟(jì)可靠。自動化程度。純化水設(shè)計純度能否達(dá)到我方要求，產(chǎn)量是否能滿足我方要求。消毒滅菌方式是否安全可靠。純

28、化水系統(tǒng)設(shè)計是否符合GMP要求等。2、安裝確認(rèn)要點管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn) 管道及閥門的材質(zhì)確認(rèn)、管道的連接與試壓、貯罐及管道清洗、鈍化與消毒、呼吸過濾器的完整性實驗等。對照用水點圖確認(rèn)使用點安裝情況，并確保系統(tǒng)能完全進(jìn)行排空。42GBUTtem第42頁，共72頁。工藝用水系統(tǒng)的驗證3、運行確認(rèn)要點：電導(dǎo)率、二級回收率、產(chǎn)水量、出水水質(zhì)（按純化水項目檢測）、純水箱充水時間；檢查自控裝置、手動控制裝置操作正常，動作準(zhǔn)確。 在正式開始進(jìn)行初期監(jiān)控前，應(yīng)對純化水的幾個關(guān)鍵取樣點取樣，檢測化學(xué)項目和微生物項目，以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決，使三個周期的監(jiān)控正常進(jìn)行。 4、性能確認(rèn)（包括：初期監(jiān)控 、后期監(jiān)控 ）

29、初期驗證分為3個周期，每個周期為7天。 取樣點及取樣頻率要求： 原水，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； 純化水貯水罐，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； 總送水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； 總回水口，在三個驗證周期內(nèi)天天取樣； 各使用點，每個驗證周期取水一次，共三次。 檢測電導(dǎo)率、化學(xué)項目和微生物項目43GBUTtem第43頁，共72頁。工藝用水系統(tǒng)的驗證 后期監(jiān)測：應(yīng)制訂日常監(jiān)控程序，完成監(jiān)控的取樣、測試，此階段應(yīng)持續(xù)一年時間，而且是緊接著初期驗證進(jìn)行。 后期驗證實際上是按SOP運行，系統(tǒng)能在相當(dāng)長的時間內(nèi)始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水。即能經(jīng)過一年四季運行，找出原水水質(zhì)變化、水系統(tǒng)處理能力和水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)

30、性。并通過日常監(jiān)控，修訂清洗、消毒周期。 一年內(nèi)應(yīng)匯總純水系統(tǒng)所有偏差進(jìn)行分析，對系統(tǒng)可靠性評估。44GBUTtem第44頁，共72頁。設(shè)備驗證要點設(shè)備驗證對象直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備(包括重要檢驗儀器) 驗證內(nèi)容：預(yù)確認(rèn)（GMP266條中無）、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn) 設(shè)備驗證方案舉例.doc45GBUTtem第45頁，共72頁。工藝驗證要點目的 工藝驗證的目的是證實某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。為此，首先必須要制定切實可行的、保證產(chǎn)品質(zhì)量的工藝處方，合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)確可靠的化驗方法，工藝處方一旦確定就要嚴(yán)格執(zhí)行。任何外來因素的變化必須通過驗證試驗，必要

31、時還要進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察，通過各級審批程序方可變動。片劑和膠囊劑的質(zhì)量受到諸多因素的影響，主要因素如下：（1）原輔料晶型、粒度、工藝路線對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性的影響；（2）設(shè)備型號、性能對質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性的影響、（3）生產(chǎn)工藝條件的設(shè)定應(yīng)強(qiáng)調(diào)有效性和重現(xiàn)性。制劑工藝驗證實例.doc46GBUTtem第46頁，共72頁。清潔驗證要點設(shè)備清潔驗證的目的：是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上殘留物（可見的和不可見的：包括前一產(chǎn)品的殘留物或清洗過程中洗滌劑的殘留物）達(dá)到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。設(shè)備清潔驗證中參照物質(zhì)的選定：應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備所生產(chǎn)的產(chǎn)品性質(zhì)選定，作為參照物。參照物

32、的選定依據(jù)為應(yīng)是最難清潔的物質(zhì)或活性最強(qiáng)的物質(zhì)。如果用了清潔劑或消毒劑，應(yīng)考慮清潔劑和消毒劑的殘留。確定最難清潔的部位和取樣點：凡是死角、清潔劑不易接觸部位、支管、岔管處、管徑由小變大處、內(nèi)表面不光滑處等應(yīng)為最難清潔部位。 考核項目：物理外觀檢查，應(yīng)無可見物?；瘜W(xué)檢查：p值及根據(jù)本產(chǎn)品規(guī)定測定方法和檢出限度應(yīng)在允許范圍之內(nèi)。47GBUTtem第47頁，共72頁。清潔驗證要點檢出限度考核依據(jù)：任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來超過其.的日劑量。這是結(jié)合三個十分之一因素得出的。第一是一般藥品在常用劑量的十分之一時就不顯示活性；第二是一個安全系數(shù)；第三是清洗工作要徹底，使其能被接受。綜合起來就是.。污染不

33、能超過ppm，使用ppm是根據(jù)食品法規(guī)的習(xí)慣要求，對有毒物質(zhì)都以這種指標(biāo)規(guī)定其許可范圍。特殊品種另訂（如砷鹽應(yīng)在ppm以下）。不能有可見的殘留痕跡。驗證結(jié)果達(dá)到上述考核要求即可認(rèn)為清洗符合要求。 48GBUTtem第48頁，共72頁。清潔驗證要點單一品種的專用設(shè)備原則上可以不進(jìn)行清潔驗證。如果能用比色法應(yīng)盡量采用。吸光度法49GBUTtem第49頁，共72頁。檢驗方法驗證要點中國藥典 2005年版二部藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則。 驗證內(nèi)容： 準(zhǔn)確度 精密度 專屬性 檢測限 定量限 線性 范圍和耐用性50GBUTtem第50頁，共72頁。檢驗方法驗證要點微生物限度、無菌檢查方法驗證51GB

34、UTtem第51頁，共72頁。計算機(jī)驗證要點計算機(jī)系統(tǒng)驗證可借助工藝驗證的概念來定義和理解。工藝驗證中的“工藝”相當(dāng)于計算機(jī)的“輸入”過程和“內(nèi)部處理”過程（軟件）：工藝中用到的設(shè)備相當(dāng)于計算機(jī)的主機(jī)、外圍設(shè)備（硬件）以及其相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)備或質(zhì)量控制設(shè)備；工藝驗證中的“產(chǎn)品”相當(dāng)于計算機(jī)的“輸出”或?qū)α硪辉O(shè)備的控制等。計算機(jī)系統(tǒng)的驗證，適用于制藥企業(yè)被確定為與GMP相關(guān)的計算機(jī)系統(tǒng)。所謂“GMP相關(guān)指的是”用于控制生產(chǎn)過程，或處理過程與產(chǎn)品制造、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證相關(guān)的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)。如：（1）實驗室用系統(tǒng)。（2）庫存管理系統(tǒng)。（3）生產(chǎn)過程或控制系統(tǒng)。（4）統(tǒng)計分析系統(tǒng)。（5）報表系統(tǒng)等。52GB

35、UTtem第52頁，共72頁。計算機(jī)驗證要點在功能上，應(yīng)符合GMP的某一屬性。（1）自動控制： 工藝控制； 質(zhì)量控制； 自動清洗； 在線滅菌等。（2）批次追蹤。（3）先進(jìn)先出（4）隔離控制：限制使用未檢物料或不合格物料；批次放行。（5）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制：生產(chǎn)處方；批生產(chǎn)文件；產(chǎn)品及包裝形式信息；鑒別產(chǎn)品編碼、批號。（6）數(shù)額平衡等。53GBUTtem第53頁，共72頁。計算機(jī)驗證要點計算機(jī)系統(tǒng)驗證的主要工作是通過審計、審核和控制過程的正確性，使過程有完整的文件記載，所有的結(jié)果由專人審核和審批，保證系統(tǒng)在安裝和使用前得到控制。計算機(jī)系統(tǒng)驗證專業(yè)性較強(qiáng)，需經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)人員才能勝任這項工作。54GBUT

36、tem第54頁，共72頁。第四節(jié)再驗證與再驗證要點再驗證的定義再驗證分類何時進(jìn)行再驗證再驗證常用方法再驗證要點提綱55GBUTtem第55頁，共72頁。再驗證定義與分類再驗證Revalidation系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗證。是驗證工作的延續(xù)。分為：強(qiáng)制性再驗證改變性再驗證定期再驗證保持持續(xù)的驗證狀態(tài)！56GBUTtem第56頁，共72頁。何時進(jìn)行再驗證？a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗證，至少包括下述幾種情況：-無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（WHO的GMP指南的要求）；-計量器具強(qiáng)制檢定，包括：計

37、量標(biāo)準(zhǔn)，用于貿(mào)易結(jié)算、安全防護(hù)、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制等方面。-壓力容器的檢定，如鍋爐。57GBUTtem第57頁，共72頁。何時進(jìn)行再驗證？b) 發(fā)生變更時的“改變”性再驗證。實際運行當(dāng)中，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗證。這些改變包括：-原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變；-工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變；-設(shè)備的改變；-生產(chǎn)品種的改變；-清潔方法的改變；-生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；-常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。58GBUTtem第58頁，共72頁。何時進(jìn)行再驗證？c)

38、每隔一段時間進(jìn)行的“定期”再驗證。由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗證。如：-無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備；-空調(diào)凈化系統(tǒng)，純化水系統(tǒng)；-噴霧干燥系統(tǒng)、與藥物直接接觸的壓縮空氣。59GBUTtem第59頁，共72頁。再驗證常用方法回顧性驗證最簡單、最常用的方法。同步驗證回顧性驗證不適用時采用的方法。常用作回顧性驗證數(shù)據(jù)不足時進(jìn)行的驗證。前驗證無菌工藝驗證、滅菌設(shè)備或方法驗證采用。另外，重大變更時（對質(zhì)量影響可能性較大）也應(yīng)采用前驗證。60GBUTtem第60頁，共72頁。采用數(shù)據(jù)來源統(tǒng)計批次趨勢情況總結(jié)結(jié)

39、論與建議再驗證時間過程監(jiān)測數(shù)據(jù)成品檢驗數(shù)據(jù)偏差處理情況與標(biāo)準(zhǔn)的吻合性統(tǒng)計與趨勢分析偏差與調(diào)查不合格與調(diào)查回顧性驗證總結(jié)數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)收集再驗證要點回顧性驗證批準(zhǔn)回顧性驗證不一定非要有驗證方案、驗證報告！產(chǎn)品工藝回顧性驗證.doc61GBUTtem第61頁，共72頁。再驗證要點變更后的再驗證根據(jù)對質(zhì)量影響程度，確定采用的再驗證方法、再驗證范圍。變更后工藝驗證舉例.doc變更后再驗證方案舉例.doc62GBUTtem第62頁，共72頁。再驗證要點周期性再驗證2006年12月推出的新版GMP（第二次修訂稿）第一百五十七條：確認(rèn)和驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進(jìn)行再驗證。 再驗證周期的合理性。定期的HVAC再驗證方案舉例.doc定期再驗證方案舉例2.doc63GBUTtem第63頁，共72頁。產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡介產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核 應(yīng)定期對所有注冊批準(zhǔn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核，以確認(rèn)工藝穩(wěn)