再談EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的全程管理

1、再談EGFR突變陽(yáng)性患者的全程管理EGFR突變陽(yáng)性患者為何需要進(jìn)行全程管理？晚期NSCLC治療已經(jīng)進(jìn)入到基因分型的個(gè)體化時(shí)代2010以致癌驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)*亞裔腺癌突變發(fā)生率腺癌鱗癌EGFR 野生型EGFR 突變鱗癌MET+EGFR 突變KRAS 突變ALK+其他野生型鱗癌NSCLC的治療演變2004今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動(dòng)的選擇腺癌鱗癌大細(xì)胞癌Wu JSMO 2011Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.晚期NSCLC患者的治

2、療選擇越來(lái)越多 2005年之前，含鉑雙藥化療是晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案 2005年之后，隨著吉非替尼為代表的靶向藥物改變了晚期NSCLC治療格局1995 2005 2015順鉑1978卡鉑1989多西他賽1999紫杉醇吉西他濱1998長(zhǎng)春瑞濱1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007?？颂婺?011阿法替尼2016克唑替尼2013TKI給突變患者的生存帶來(lái)質(zhì)的飛躍1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551

3、.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4.Rosell R, et al. N Engl J Med 2009;361:958-67;ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3SCLG特羅凱二線(N=104)4中位生存期 (月)8.011.817.427 05101520253035未經(jīng)選擇人群選擇性人群突變?nèi)巳悍趋[癌患者腺癌、不吸煙患者EGFR敏感突變患者EGFR突變陽(yáng)性患者如何進(jìn)行全程管理？P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.0

4、1Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.EGFR-TKI上市后EGFR突變患者的總生存延長(zhǎng)至27個(gè)月，較上市前顯著延長(zhǎng)1倍1.00.80.60.40.2001224364860時(shí)間 (月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.2Mitsudomi T, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 15Pt): 485s (Abs. 7521)然而，并無(wú)證據(jù)顯示先用TKI還是先用化療OS會(huì)更長(zhǎng)Mitsudomi T, et al. 201

5、2 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS 35.9個(gè)月EGFR-TKI+無(wú)含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS 45.4個(gè)月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個(gè)月P=0.223時(shí)間 (月)OS (%)WJTOG3405研究OS分析對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，TKI是否使用會(huì)直接影響患者總生存關(guān)鍵是TKI和化療都要用上EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療選擇TKI化療TKI化療TKI化療TKI化療ORTKI與化療的合理組合，是全程管理的方向主要原因PS差(58%)一線治療療效差

6、(24%)合并癥 (24%)病變范圍 (22%)29% 僅接受 BSC 接受一線治療的患者100%54% 接受二線治療的患者來(lái)自306位歐盟醫(yī)師的資料 46% 未接受二線治療 17% 死亡TNS Healthcare, Brand Tracking Study, December 2007100806040200來(lái)自306位歐盟醫(yī)師的資料近50%患者無(wú)法進(jìn)入二線治療 EGFR-TKI普及之后，情況是否還是這樣？我們需要解決的主要矛盾A保證EGFR突變陽(yáng)性患者能夠用上TKI不讓任何EGFR陽(yáng)性患者錯(cuò)過(guò)TKIB積極探索TKI耐藥后治療策略使EGFR突變陽(yáng)性患者能夠接受包括TKI、化療、局部治療在內(nèi)

7、的全程治療我們需要解決的主要矛盾B積極探索TKI耐藥后治療策略使EGFR突變陽(yáng)性患者能夠接受包括TKI、化療、局部治療在內(nèi)的全程治療EGFR TKI獲得性耐藥的可能機(jī)制超過(guò)一半的耐藥與T790M突變有關(guān)T790M突變HER2擴(kuò)增c-MET擴(kuò)增轉(zhuǎn)換為小細(xì)胞癌PIK3CA突變BRAF突變部分病人可能出現(xiàn)多種抑制機(jī)制Thress K, et al. 2014 ASCO Abstract 8092.新藥化療繼續(xù)EGFRTKI化療獲得性耐藥的治療策略局部治療放療，手術(shù)T790M突變Met擴(kuò)增PIK3CASCLCHER2擴(kuò)增MAPK1擴(kuò)增AXL 表達(dá)Cheung HW et al Cancer Disco

8、very 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突變型 NSCLC耐藥EGFR TKI T790M MET擴(kuò)增 HGF過(guò)表達(dá) 其他吉非替尼吉非替尼 +培美曲賽/鉑類培美曲賽/鉑類主要終點(diǎn)： PFS伴EGFR 突變的晚期NSCLCN=265根據(jù)RECIST的PDPI：T ony Mok吉非替尼+化療(N=133)化療(n=132)HR95%CI; P值中位PFS (月)5.45.4HR 0.86 (0.65-

9、1.13)P=0.273 OS不成熟14.817.2HR 1.62 (1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度開(kāi)始入組；入組人群來(lái)自歐洲/日本/亞洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）TKI耐藥后TKI+化療并不優(yōu)于單純化療NCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后： 有癥狀的患者： 局部復(fù)發(fā)：局部治療+繼續(xù)使用TKI 全身多處復(fù)發(fā)：化療繼續(xù)使用TKI 無(wú)癥狀的患者：繼續(xù)使用TKINCCN 2015 V3局部治療+繼續(xù)使用TKI繼續(xù)使用TKI化療繼續(xù)使用TKI新藥化療持續(xù)EGFRTKI化療獲得性耐藥的治療策略局部

10、治療放療，手術(shù)T790M突變Met擴(kuò)增PIK3CASCLCHER2擴(kuò)增MAPK1擴(kuò)增AXL 表達(dá)Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突變型 NSCLC耐藥EGFR TKI T790M MET擴(kuò)增 HGF過(guò)表達(dá) 其他T790M不可逆EGFR-TKI突變特異性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HG

11、F AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制劑Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009靶病灶自基線最大變化 (%) T790M+患者, 擴(kuò)大隊(duì)列 N=107ORR=64% (69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD20mg40mg80mg160mg240mgN (50)102934286ORR (%)5062686483AZD9291：T790M+耐藥患者的緩解率 (I期研究)CO-1686: T790M+耐藥患