藥物代謝動力學(xué)：第八章 臨床藥物動力學(xué)

1、第八章 臨床藥物動力學(xué) 第一節(jié) 臨床藥物動力學(xué)研究的目的和意義一臨床藥物動力學(xué)的基本概念及其研究目的臨床藥物動力學(xué)（clinical pharmacokinetics）是藥物動力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體地講是利用血藥濃度檢測數(shù)據(jù)對個體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時也被稱之為治療藥物檢測（therapeutic drug monitoring, TDM）。研究目的某種藥物的藥動學(xué)參數(shù)通常是在正常人體或一般病人得到的，藥品說明書中推薦的劑量也是對一般人群適用的，但在臨床上由于每位病人的生理、病理狀況有所不同，對藥物在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、排泄過程會產(chǎn)生一定的影響

2、。所以藥品說明書中推薦的劑量對一部分人是適用的，但對一部分人來說，由于吸收或代謝等方面的原因，血藥濃度達(dá)不到有效的治療濃度；而對另一部分病人來說，由于藥物在體內(nèi)消除較慢，血藥濃度超過中毒濃度而出現(xiàn)毒副反應(yīng)。所以開展臨床藥物動力學(xué)研究和應(yīng)用是十分必要的。 發(fā)展歷史國際上于上世紀(jì)60年代開始進(jìn)行臨床藥物動力學(xué)研究，上世紀(jì)80年代后，相繼出版了臨床藥物動力學(xué)專著，如Evans等的Applied Pharmacokinetics，Rowland等的Clinical Pharmacokinetics Concept and Application，Winter的Basic Clinical Pharma

3、cokinetics, Mangall等的Clinical Pharmacokinetics等。我國于70年代末開始在部分醫(yī)院中開展這一工作，目前我國衛(wèi)生部門要求一定級別的醫(yī)院必須具備進(jìn)行臨床藥物動力學(xué)研究的條件。二哪些藥物需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測臨床上并非所有藥物需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測和劑量調(diào)整，這一工作通常適用于治療指數(shù)較窄的藥物。而某些藥物的毒性較小，最小中毒濃度遠(yuǎn)高于有效濃度，臨床上對這些藥物的應(yīng)用通常采用相對較大的劑量，所以不需考慮其療效或毒性問題，但對一些毒性較大的藥物，且影響其吸收或消除的因素較多的情況，則必須進(jìn)行血藥濃度檢測和劑量調(diào)整。表6-1列舉了部分藥物的安全有效濃度范圍。常用藥

4、物的有效濃度和中毒濃度作用類別 藥物舉例安全有效濃度范圍抗生素 慶大霉素412 g/ml抗心衰藥 狄戈辛0.52 ng/ml抗癲癇藥 苯妥英1020 g/ml抗心律失常利多卡因1.54.0 g/ml免疫抑制劑環(huán)孢素A100500 ng/ml三血藥濃度變化的影響因素劑型因素：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)，劑型因素等決定了藥物的吸收速度和吸收程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特征；生理病理因素：種族，性別、年齡、身高、體重及病理因素、遺傳因素、營養(yǎng)狀況等也會影響藥物在體內(nèi)的處置過程 四臨床藥物動力學(xué)的研究內(nèi)容和研究方法研究內(nèi)容1、病人體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究、血藥濃度測定和人個 體化給藥方案的制定等2、健

5、康人體的藥物動力學(xué)研究3、臨床血藥濃度測定方法的建立4、病理、生理狀態(tài)或聯(lián)合用藥對藥動學(xué)的影響等5、有時也可通過血藥濃度監(jiān)測來確證病人是否按計劃服藥。研究方法1收集藥物治療濃度范圍方面的資料2建立血藥濃度測定方法3對臨床病人血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，得到群體藥動學(xué)參數(shù)，或根據(jù)文獻(xiàn)得到群體藥動學(xué)參數(shù)4根據(jù)個體病人濃度測定結(jié)果，對用藥劑量進(jìn)行調(diào)整。第二節(jié) 特殊人群的藥物動力學(xué) 一. 在老年人中的藥物動力學(xué)1.老年人對藥物的吸收進(jìn)入老年后胃液分泌機能下降，胃內(nèi)pH值上升，消化道的運動性能降低，腸粘膜上皮細(xì)胞有減少傾向，同時隨著全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道的血流量隨之下降，如65歲年齡的人與一般青壯年人相比

6、心輸出量約減少30%，其消化道血流量的減少可達(dá)4550%，這些變化對藥物的胃腸道吸收均產(chǎn)生不利影響。2.年齡增加對藥物分布的影響隨著年齡的增大，人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢，這就會引起藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物所占比例增大，藥物向組織分布的程度也會隨之增加，使藥物的分布容積增大。這種作用對血漿蛋白結(jié)合率本身比較高的藥物的影響會比較明顯。從另一種角度來看，隨著年齡的增加體內(nèi)脂肪所占比例也會上升，這也會對藥物分布產(chǎn)生一定影響。對油-水分配系數(shù)較小的藥物，分布容積會下降，對脂溶性藥物分布容積會有所增加。年齡增加對大多數(shù)藥物來說消除速度變慢，老年人的體重呈減少趨勢，使單位體重的投藥量增加，再加上

7、人體內(nèi)水分所占比例也隨年齡增加而下降，所以大多數(shù)藥物在老年人組織中的濃度是增加的。3.年齡增加對藥物代謝的影響大部分藥物的代謝是在肝臟中由P450酶參與下完成的。隨著年齡的增加，P450酶的活性逐漸下降，使機體對藥物的代謝能力降低，藥物在體內(nèi)的半衰期延長。與一般成年人相比，相同劑量下的血藥濃度呈現(xiàn)增高現(xiàn)象，這種作用在首過效應(yīng)較大的藥物口服給藥時會更明顯。這對藥物的療效和毒性均會產(chǎn)生較大影響。年齡增加對不同種類的肝P450酶活性的影響有所不同，對CYP2C19，CYP3A4，CYP1A2的降低作用較明顯，而對CYP2C9，CYP2D6的活性影響相對不明顯。除P450酶外，年齡增加可能會導(dǎo)致藥物脫

8、水酶活性的增加，而使結(jié)合酶的活性降低，但尚無試驗證實這會對藥物在體內(nèi)的消除速度產(chǎn)生顯著影響。4.年齡增加對藥物腎排泄的影響 老年人在藥物腎排泄方面的變化可歸結(jié)為三種因素作用的結(jié)果。首先年齡增加會引起腎血流量的減少（每年約減少12%），65歲年齡時對腎血流量可降低45-50% ，腎血流量的減少導(dǎo)致腎小球濾過率的下降，從而使藥物的腎消除減慢，藥物在機體的半衰期延長。年齡增加會導(dǎo)致腎小管對藥物分泌能力的下降，這對以腎小管分泌為主要排泄途徑的藥物的消除速度會產(chǎn)生較大影響。除上述兩種因素外，老年人體內(nèi)藥物與血漿蛋白結(jié)合率的變化也會對藥物腎排泄產(chǎn)生影響。由于血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增

9、加會引起藥物腎小球濾過量增加，從而產(chǎn)生排泄加快的傾向 。 5.老年病人的用藥原則 雖然藥物在老年人體內(nèi)的吸收可能會有減少和減慢的傾向，但這種變化一般不會對藥物體內(nèi)過程產(chǎn)生根本的影響。對藥物代謝和排泄能力的降低和藥物在組織中分布趨勢的增加則會對部分藥物引起中毒的可能性大為增加，所以在臨床上應(yīng)根據(jù)不同藥物的藥動學(xué)特性和病人的生理病理狀態(tài)對用藥劑量作及時的調(diào)整。 二在兒童中的藥物動力學(xué) 1.在胎兒體內(nèi)的藥物動力學(xué)由于胎盤屏障的存在，大多數(shù)藥物不易從母體進(jìn)入胎兒體內(nèi)，但一些極性較大的藥物有可能通過被動擴散的方式轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)。胎兒的肝藥酶系統(tǒng)尚不發(fā)達(dá)，腎臟的排泄能力也十分低下，大部分進(jìn)入胎兒的藥物最終

10、通過羊水或其他途徑又回到母體內(nèi)，由母體完成其消除過程。胎兒的血漿蛋白含量較低，從而導(dǎo)致藥物的游離濃度相對較高，使藥物更易分布到胎兒的一些重要器官產(chǎn)生毒副作用，所以臨床上對孕婦的用藥應(yīng)格外慎重。 2.在新生兒（330日）和乳兒（110個月）體內(nèi)的藥物動力學(xué)新生兒又分成熟兒和非成熟兒，對成熟兒童來說，出生后肝微粒體酶的活性急劇增加，如出生后一日的酶活性為正常人的25%，出生后五日的活性即可達(dá)正常人的1525%，而對結(jié)合型代謝的增加更快，出生后三日即可達(dá)到正常人的50%。相比之下，未成熟兒童的代謝能力增加要緩慢的多，這是臨床上導(dǎo)致灰嬰綜合癥的主要原因。藥物代謝速度與年齡從新生兒到乳兒的成長過程中藥物

11、代謝能力不斷得到加強，對一些藥物來說乳兒時期是人一生中藥物代謝能力最旺盛的時期，藥物的半衰期從未熟兒，新生兒到乳兒逐漸變短，而從乳兒到小兒（28歲），到成人，再到老人又逐漸變長。應(yīng)該指出的是，藥物代謝速度從新生兒到乳兒的這一變化受幼兒性別的影響很大，且隨藥物的不同而有所差異，一般來說男嬰的增加明顯，而女嬰的增加不明顯，對有些藥來說，女嬰的代謝能力有可能出現(xiàn)下降的情況。三在肝功能不全病人中的藥物動力學(xué)1.對藥物代謝酶活性的影響I相代謝：肝功能不全時藥物代謝酶P450的活性將受到不同程度的影響，急性肝病時這種影響較小，在脂肪肝，慢性肝炎，肝硬化時P450酶的量和活性會依次降低，據(jù)報道肝硬化時肝P4

12、50酶的含量約下降1倍左右，氨替比林的體內(nèi)半衰期可由正常人的6.5小時延長至28.9小時。II相代謝：肝病對不同P450酶活性的影響會有所不同，但目前這方面所做工作較少，有待于今后進(jìn)一步研究。與P450酶相比，肝病對葡萄糖醛酸結(jié)合酶與硫酸結(jié)合酶的活性影響較小。2.對藥物血漿蛋白結(jié)合的影響肝臟是蛋白質(zhì)合成的重要場所，與藥物結(jié)合的主要血漿蛋白（白蛋白和-酸性糖蛋白）均為在肝臟中合成。慢性肝炎和肝硬化患者肝合成蛋白質(zhì)的功能下降，血漿蛋白濃度降低，從而導(dǎo)致藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降，血中游離型藥物增加，這種作用結(jié)果會促進(jìn)藥物向組織中的分布，使藥物的作用增強。除分布外，游離藥物增加也會對藥物的肝代謝和腎排

13、泄產(chǎn)生一定影響。 3.肝病病人臨床用藥原則 1、肝功能不全對病人的藥物代謝酶的活性會產(chǎn)生影響，所以在臨床用藥中應(yīng)根據(jù)肝功能檢查的指標(biāo)對用藥劑量進(jìn)行調(diào)整；2、盡力避免使用對肝臟有損害的藥物；3、對于肝病時導(dǎo)致血漿中游離藥物增加的現(xiàn)象，在臨床血藥濃度監(jiān)測中可利用測定游離性藥物濃度的方法，來提高臨床用藥的安全性和有效性。 四在腎功能不全病人中的藥物動力學(xué)腎臟是藥物排泄的主要器官之一，大多數(shù)水溶性藥物可經(jīng)腎臟直接排出體外，腎功能不全時這類藥物的生物半衰期就會延長。一些脂溶性藥物在肝臟經(jīng)型代謝后水溶性增加，再通過腎臟排泄，由于某些代謝產(chǎn)物仍具有活性作用，腎功能不全時這樣的代謝物就會在體內(nèi)積蓄，并可能導(dǎo)致

14、出現(xiàn)毒副作用。 蛋白結(jié)合的影響 與藥物對腎臟的損害腎病病人的血漿蛋白濃度通常會有所降低，這對血漿蛋白結(jié)合率高的藥物的體內(nèi)過程會有較大影響，由于游離藥物所占比例增加，會促進(jìn)藥物的代謝，排泄，并使藥物在體內(nèi)的分布容積增大。藥物對腎功能的影響也是臨床用藥過程中值得注意的因素，氨基糖苷類抗生素和部分頭孢菌素在較高血藥濃度時可引起腎毒性，由于這些藥物主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能降低可使血藥濃度增加，進(jìn)一步加重對腎臟的損害程度。第三節(jié) 新藥的臨床藥物動力學(xué)研究-原則和方法 一研究的目的和意義新藥的人體藥動學(xué)研究包含在新藥的期臨床試驗之中，即新藥在臨床前研究工作結(jié)束后在人身上進(jìn)行試驗的第一階段，由此可以看出新藥的

15、臨床藥物動力學(xué)研究在整個新藥臨床研究中所占的位置是十分重要的。該期臨床研究的目的有兩個，一是研究藥物對人體的作用，即人體的耐受程度試驗，同時也研究人體對藥物的作用，即研究藥物的人體藥物動力學(xué)特性。為保重安全，本期試驗是在正常成年人中進(jìn)行的。其意義是通過本項研究提出新藥安全有效的給藥方案，為以后的新藥臨床試驗和普及應(yīng)用提供重要的依據(jù)。 二臨床試驗應(yīng)遵循的原則Good Clinical Procedure - GCP 三. 試驗設(shè)計 1.受試者：以正常成年人進(jìn)行試驗，試驗前和試驗后進(jìn)行體格檢查，受試者最好男女相等；例數(shù)一般為10-30例。2.受試劑量的確定3.給藥途徑應(yīng)根據(jù)新藥的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)

16、性質(zhì)和用藥目的選擇給藥途徑，如靜脈注射或口服給藥等。無論選擇何種給藥途徑均須準(zhǔn)備好搶救措施。 4.取藥時間應(yīng)包括藥物的吸收相，分布相，消除相等，可參考動物的藥物動力學(xué)試驗結(jié)果，也可根據(jù)預(yù)實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行設(shè)計。5.血藥濃度測定血藥濃度測定方法的建立和考核標(biāo)準(zhǔn)同生物利用度實驗。6.數(shù)據(jù)處理第四節(jié) 群體藥物動力學(xué)一、關(guān)于群體藥物動力學(xué)的基本概念群體藥物動力學(xué)（population pharmacokinetics）這一概念是上世紀(jì)七十年代由Sheiner等藥物動力學(xué)專家將經(jīng)典的藥物動力學(xué)理論與統(tǒng)計模型結(jié)合起來而提出的一種藥動學(xué)理論。群體藥物動力學(xué)可以將病人的個體特征與藥物動力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨

17、床個體化給藥的依據(jù)。二、群體藥動學(xué)參數(shù)的估算方法分類1、單純聚集法（naive pooled data method, NPD）2、二步法（two-Stage method, TS）3、非線性混合效應(yīng)模型法（nonlinear mixed effect model method, NONMEM），4、非參數(shù)期望值法（nonparametric expectation maximization algorithm, NPEM）. 三非線性混合效應(yīng)模型法（NONMEM法）1.方法簡介NONMEM法是上世紀(jì)70年代由Sheiner等藥動學(xué)專家提出的一種臨床藥動學(xué)參數(shù)計算方法。與傳統(tǒng)的藥動學(xué)計算方法不

18、同的是，該法將傳統(tǒng)的藥動學(xué)模型和群體模型結(jié)合起來，并將受試者的藥時數(shù)據(jù)和生理、病理因素（如性別、年齡、身高、 體重、肝腎功能等）作為病人藥動學(xué)參數(shù)變異的來源。在數(shù)據(jù)處理過程中，除個體誤差外，還包括了其它來源的誤差，如測定誤差、計算誤差等，將其統(tǒng)稱為偶然誤差 表6-2 三種估算茶堿群體藥動學(xué)參數(shù)方法的比較參 數(shù) NPD法 TS法 NONMEM法ka(RSD%)1.59 0.396(18.4) 1.63(23.78)ke(RSD%)0.05380.0560(39.27) 0.0509(34.03)Vd(RSD%)0.20580.246(21.49) 0.2075(18.54)T0(RSD%)0.5

19、8 - 0.565(43.65)NONMEM法的數(shù)據(jù)處理方法NONMEM法與傳統(tǒng)的藥動學(xué)方法有所不同，傳統(tǒng)的藥動學(xué)參數(shù)估算方法一般采用簡單的最小二乘法，其目標(biāo)函數(shù)為： n Obj(，y) = yi-f(,Xi)2 i=1 由于該公式過于簡單，有時為了減小誤差，采用權(quán)重，此時公式變?yōu)椋?n Obj(，y) = （yi-f(,Xi)）/Zi2 i=1 式中Zi為權(quán)，當(dāng)Zi為，Xi,的函數(shù)時，則目標(biāo)函數(shù)變?yōu)椋?n (yi-f(,Xi)2 Obj(，y) = - + In(V(,Xi) i=1 V(,Xi)這就是NONMEM法所采用的廣義最小二乘法（或稱為正態(tài)分布的最小二乘法），其特點是可將多種誤差考

20、慮在內(nèi)。2.操作步驟NONMEM法通常將群體藥動學(xué)參數(shù)計算和用藥方案調(diào)整結(jié)合起來，從計算機的角度可將工作內(nèi)容分為兩個階段，即實測血藥濃度反饋前階段和反饋階段。（1）反饋前階段此時期病人的血藥濃度尚未測定，所以沒有反饋信息，該階段計算機可以將病人的性別、年齡、身高、體重、血肌酐和尿素氮值及該藥的群體藥動學(xué)參數(shù)，設(shè)計出新病例的用藥方案。（2）反饋階段根據(jù)上一階段得到的用藥方案給病人用藥后，得到該病人的血藥濃度實測值，計算機可將其作為反饋信息，修正個體的藥動學(xué)參數(shù)，重新設(shè)計給藥方案。這一工作一般在重復(fù)2-3次后，即可使血藥濃度達(dá)到理想的目標(biāo)濃度。3.應(yīng)用實例為了對NONMEM法的原理和應(yīng)用方法有更深

21、的了解，下面以腎移植患者環(huán)孢素A（CsA）的群體藥動學(xué)為例作進(jìn)一步說明。（1）數(shù)據(jù)來源為60 例腎移植患者，收集其年齡、體重、性別、給藥劑量、取血點數(shù)及濃度值等。 （2）數(shù)學(xué)模型1）藥動學(xué)模型：根據(jù)血藥濃度變化特征，選一級吸收和一級消除的一房室模型。其公式為： Dkake Cp = - ( e-ket e-kat ) + C0e-ket CL( ka ke ) 和 Vd = CL / ke 其中Cp為模型預(yù)測的血藥濃度，C0為給藥前的血藥濃度。 2）統(tǒng)計學(xué)模型由于CsA的個體差異較大，所以作者采用了對數(shù)加法模型，公式分別為 ln ( Kaj ) = ln ( ka ) +kaj （6-6） l

22、n ( Vdj ) = ln ( Vd ) +Vdj （6-7） ln ( CLj ) = ln ( CL ) +CLj （6-8） ln ( C0ij ) = ln ( Ci ) + ij （6-9）上式中，kaj,Vdj,CLj為某一病人的藥動學(xué)參數(shù)，kaj、Vdj、CLj、ij是均數(shù)為0，方差分別為2ka, 2Vd, 2CL的個體間變異，C0ij為濃度測定值，Cij為濃度預(yù)測值，ij是均數(shù)為0，方差為2E的殘差。3）固定效應(yīng)模型該模型是為了考察年齡、體重、性別、持續(xù)用藥時間對清除率的影響而建立全量回歸模型，表示如下： Ka =ka CL =CL + AGEAGE + BWBW+ SEXS

23、EX+ DHADHA Vd =Vd上式中，ka，CL，Vd 為藥動學(xué)參數(shù)的群體標(biāo)準(zhǔn)值（3）試驗結(jié)果60例腎移植患者環(huán)孢素A的群體藥動學(xué)參數(shù)參數(shù) 計算值 誤 差CL (Lh-1)59.8 3.58Vd (L) 227 14.0Ka (h-1) 1.28 0.18WT 0.03 0.005SEX 4.31 0.85HIS -12.7 2.34CL(%) 30.27 2.94Vd(%) 29.02 4.34ka(%) 75.10 27.2E (%) 31.19 3.48四非參數(shù)期望極大值法（NPEM法）1.原理NPEM法是利用概率密度分布的手段。將藥物動力學(xué)參數(shù)看成參數(shù)值在一定范圍內(nèi)的群體“集聚”，

24、以確定群體參數(shù)估算值的概率分布和概率密度。目前這一方法已有相應(yīng)的微機程序，可以算得群體參數(shù)的平均值、變異系數(shù)的協(xié)方差（covariance），而且可以給出參數(shù)估算的整個群體密度分布圖。 2.舉例有人對慶大霉素在腫瘤病人群體藥物動力學(xué)以NPEM法進(jìn)行了研究5，在28名血液系統(tǒng)腫瘤病人和實體瘤患者中的表現(xiàn)分布容積（V）和清除率（CL）的結(jié)合和邊界概率函數(shù)見圖6-2所示，對血液腫瘤和實體瘤患者的邊界概率密度函數(shù)進(jìn)行分別分析，發(fā)現(xiàn)雖然這兩個群體間有一部分的重迭，但是兩者具有一定差別，見圖8-3。與NONMEM法一樣，該法也可以用臨床上相對分散的血藥濃度數(shù)據(jù)來估算群體藥物動力學(xué)參數(shù)。并能將結(jié)果用三維立體

25、圖直觀顯示，被認(rèn)為也是一種較好的估算群體藥動學(xué)參數(shù)的方法。28名血液系統(tǒng)病人（）和實體瘤患者（）的表現(xiàn)容積（V）和清除率（CL）的邊界概率函數(shù)比較 五.個體給藥方案的制定Bayesian法1.原理該法是Sheiner等于1977年提出的一種由群體藥物動力學(xué)參數(shù)預(yù)報個體藥物動力學(xué)參數(shù)，并用于個體給藥方案制定的一種方法。由于該法的依據(jù)是Bayes理論，所以被稱為Bayesian法（6）。Bayesian法是在群體藥物動力學(xué)參數(shù)的基礎(chǔ)上，采用病人的12個血藥濃度作為反饋，可以得到較理想的個體藥物動力學(xué)參數(shù)。從Bayesian法提出至今，已有大量文獻(xiàn)資料報道了Bayesian法在藥物臨床監(jiān)測中的應(yīng)用。

26、所研究的藥物通常治療濃度范圍狹窄，如氨基糖甙類抗生素、環(huán)孢素、地高辛、利多卡因、苯妥英、鋰鹽、茶堿、華法令和一些抗腫瘤藥物等（9）。原理為應(yīng)用Bayes公式，根據(jù)測定的血藥濃度，得到目標(biāo)函數(shù)式中，Pj表示參數(shù)的平均值，Pj為群體參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差，Ci為實測血藥濃度為預(yù)測血藥濃度，i為偶然誤差的標(biāo)準(zhǔn)差。方法用反復(fù)迭代方法使目標(biāo)函數(shù)得到最小值，此時所得的藥物動力學(xué)參數(shù)的預(yù)估參數(shù)，求算藥物動力學(xué)參數(shù)實測值與預(yù)估值的相關(guān)系數(shù)，并進(jìn)行比較。以相關(guān)性比較好的反饋血藥濃度，求出的預(yù)估藥物動力學(xué)參數(shù)，算出其預(yù)估值CP，與實測血藥濃度比較，上述過程可以反復(fù)循環(huán)，以相關(guān)系數(shù)及RMSE（Root of mean squa

27、red error）作為評價指標(biāo)。舉例分 析由上表可見，第一次實測濃度與預(yù)測濃度間有很好的相關(guān)性，第二次病例1和病例3的實測值和預(yù)測值間差異較大，作者分析可能是由于與反饋點間隔時間較長，合并用藥和血樣測定誤差所致。從上述實例可見，Bayesian反饋法計算個體藥動學(xué)參數(shù)和進(jìn)行血藥濃度預(yù)測簡單實用，可用于非線性藥物動力學(xué)和非穩(wěn)態(tài)的情況。此外，該法對初始給藥方案和取血時間沒有特殊的限制，取血次數(shù)最少可減至1次，單劑量、多劑量給藥均可應(yīng)用，有很大的使用價值。 應(yīng)用方法圖8-4 結(jié)合NONMEM法計算群體藥動學(xué)參數(shù)，用Bayesian法設(shè)計個體化給藥方案的過程 第五節(jié) 臨床血藥濃度監(jiān)測 一.基本原理1

28、.腎消除和非腎消除 大多數(shù)藥物主要是通過肝臟代謝和腎臟排泄而消除的。為了計算的方便，我們將通過腎臟排泄的藥物消除稱為“腎消除”，而把肝臟代謝的部分和肝腎以外的其它消除統(tǒng)稱為“非腎消除”，基于這一概念，藥物的清除率和消除速率常數(shù)也是由兩部分組成的，如公式8-15和8-16所示。 CLtotal = CLr + CLnr k = kr + knr 2.肌酐清除率與藥物消除速率常數(shù)的關(guān)系肌酐是肌肉在正常的能量代謝過程中所產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)的清除過程主要在腎臟進(jìn)行，且近曲小管和遠(yuǎn)曲小管基本不對它分泌和吸收，所以肌酐的清除率就等于腎小球濾過率，其數(shù)值應(yīng)與藥物的腎消除速率常數(shù)成正比。所以式8-16可改寫為： k = aCLcr + knr 上式中CLcr代表肌酐清除率，cr為肌酐（creatinine）的縮寫，a為常數(shù)。表8-5列舉了部分藥物的CLcr 和a值。部分藥物的腎衰劑量調(diào)節(jié)參數(shù)二.肌酐清除率的測定方法 體重（144 - 年齡） CLcr = - 71Cc公式中CLcr為肌酐清除率，單位為ml/min, Cc為肌酐的血清濃度，單位為mg%, 體重的單位為kg。對于女