應(yīng)93磺胺類藥物課件

1、喹諾酮類抗菌藥Quinolone Antimicrobial Agents發(fā)現(xiàn)1962年氯喹結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)化合物A具有抗菌活性A第一代喹諾酮類抗菌藥萘啶酸吡咯酸抗菌譜窄抗革蘭氏陰性菌藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎無(wú)作用限于尿路感染和腸道感染體內(nèi)易被代謝，組織濃度低，中樞毒性較大現(xiàn)已少用第二代喹諾酮類抗菌藥西洛沙星吡哌酸引入堿性的哌嗪基 堿性和水溶性增加，抗菌活性增加哌嗪基與DNA促旋酶B亞基作用，增加藥物對(duì)DNA促旋酶的親和力吡哌酸第二代喹諾酮類抗菌藥比較穩(wěn)定，不易被代謝抗菌譜窄目前應(yīng)用不多，已逐漸被第三代取代第三代喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類6位引入氟原子，7 位引入哌嗪基諾氟沙星 抗菌譜廣對(duì)革蘭陰性菌

2、和陽(yáng)性菌均有較強(qiáng)的作用良好的組織滲透性，應(yīng)用擴(kuò)大到人體各部位不易代謝最常用的合成抗菌藥常見(jiàn)的氟喹諾酮類藥物喹諾酮類結(jié)構(gòu)通式A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）結(jié)構(gòu)類型喹啉羧酸萘啶羧酸：依諾沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西諾沙星作用機(jī)理選擇性抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV和DNA旋轉(zhuǎn)酶1、拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解鏈酶在細(xì)菌DNA復(fù)制時(shí)，將纏繞的子代染色體釋放拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制細(xì)菌死亡。喹諾酮類2、DNA旋轉(zhuǎn)酶喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制哺乳動(dòng)物真

3、核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對(duì)細(xì)菌的選擇性高，而對(duì)人體的不良反應(yīng)少?重點(diǎn)藥物：諾氟沙星1-乙基-6-氟- 1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸氟哌酸諾氟沙星 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氟原子哌嗪基二氫吡啶酮的藥效基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)酸堿性穩(wěn)定性離子絡(luò)合反應(yīng)穩(wěn)定性在室溫下相對(duì)穩(wěn)定光照分解（光毒性）使用前后應(yīng)避光脫羧在2mol/L鹽酸中回流50小時(shí)，可生成69脫羧物光照分解產(chǎn)物離子絡(luò)合反應(yīng)極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物3,4-位羧基和羰基臨床應(yīng)用治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病重點(diǎn)藥物 環(huán)丙沙星 1-環(huán)丙

4、基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸代謝主要：3位羧基的葡萄糖醛酸結(jié)合哌嗪環(huán)易被代謝，代謝物活性減少N-去甲基 N旁碳原子的羥化，進(jìn)一步氧化為酮 氮氧化及哌嗪開環(huán)沙星類似物是藥效必不可少的基團(tuán)，被其它取代基替換時(shí)活性消失基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢合。引入取代基活性消失或減弱 1 位取代基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)較大，其中以乙基、環(huán)丙基、氟乙基或帶吸電子的芳基較好。 6 位取代基對(duì)活性影響很重要，F(xiàn)ClCN=NH2=H，F(xiàn)可比H的類似物大30倍。引入取代基可明顯增強(qiáng)活性，其順序位：哌嗪二甲氨基甲基鹵素氫，以哌嗪基為最佳。有取代基時(shí)，以氨基為最好，其它取代基對(duì)活性均有影響構(gòu)

5、效關(guān)系小結(jié)重點(diǎn)藥物諾氟沙星、環(huán)丙沙星喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與毒性復(fù)習(xí)題喹諾酮抗菌藥物的作用機(jī)理為其抑制細(xì)菌DNA的 ABA. 旋轉(zhuǎn)酶B. 拓?fù)洚悩?gòu)酶IVC. P-450D. 二氫葉酸合成酶E. 二氫葉酸還原酶下列有關(guān)喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的 BA. N-1位若為脂肪烴基取代時(shí)，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B. 2位上引入取代基后活性增加 C. 3位羧基和4位酮基時(shí)此類藥物與DNA回旋酶結(jié)合產(chǎn)生藥效必不可缺少的部分D. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基團(tuán)活性均減少E. 在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜

6、擴(kuò)大從化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類藥物可以分為 DA. 萘啶酸類B. 噌啉羧酸類C. 吡啶并嘧啶羧酸D. 喹啉羧酸類E. 苯并咪唑類思考題喹諾酮類藥物是否可以干擾骨骼的生長(zhǎng)？第三節(jié)抗結(jié)核藥Tuberculostatics結(jié)核病結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生的病理變化復(fù)雜、病程長(zhǎng)、病變差異大由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類脂對(duì)酸，堿和某些消毒劑有高度的穩(wěn)定性對(duì)環(huán)境有很強(qiáng)的適應(yīng)性易產(chǎn)生耐藥性抗結(jié)核藥分類合 成 類抗生素類 異煙肼、乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸 鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥1、重點(diǎn)藥物：異煙肼（雷米封） 4-吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylic aci

7、d hydrazide發(fā)現(xiàn)藥物合成的中間體中意外發(fā)現(xiàn)縮氨基硫脲的衍生物具有抗結(jié)核作用氨苯硫脲，作用強(qiáng)，有肝毒性異煙醛縮氨硫脲合成的中間體Isoniazid對(duì)結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用Isoniazid成為抗結(jié)核的首選藥物作用機(jī)理1干擾NAD+正常的氧化還原反應(yīng)作用機(jī)理2抑制酶菌酸的合成 酶菌酸：分枝桿菌的專有成分，結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要成分Isoniazid對(duì)結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁作用的選擇性類似物腙類衍生物異煙腙異煙肼與香草醛合成抗結(jié)核作用與異煙肼相似，毒性低，不損害肝功能Isoniazid腙類衍生物葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣異煙肼的理化性質(zhì)與金屬離子絡(luò)合穩(wěn)定性堿性液中分解還原性與金屬離子絡(luò)合與銅

8、離子酸性條件成一分子螯合物，呈紅色pH7.5時(shí)，成兩分子螯合物微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色配制時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸水解性酰肼結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易水解光、金屬離子、溫度、pH等都影響水解速度堿性液中分解異煙酸鹽 異煙酰胺 二異煙酰雙肼還原性氧化生成異煙酸，放出氮?dú)怃宓怃逅徕浵跛徙y等溴氧化溴水褪色 硝酸銀氧化與硝酸銀反應(yīng)，管壁有銀鏡生成，可用于鑒別吸收口服迅速被吸收應(yīng)空腹使用食物和各種耐酸藥物可以干擾或延誤吸收特別是含有鋁的耐酸藥物，例如氫氧化鋁凝膠代謝肝毒性代謝特點(diǎn)主要代謝物為N-乙酰異煙肼，由尿排除N-乙酰異煙肼的活性僅1乙酰化速度的差異對(duì)乙?；俣容^快的病人需要調(diào)節(jié)使用劑量

9、注意人種差異代謝-肝毒性乙酰肼具肝毒性乙酰異煙肼水解的產(chǎn)物乙酰肼被認(rèn)為是微粒體P-450的底物可導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白形成異煙肼的合成 2、對(duì)氨基水楊酸發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核菌呼吸抗代謝原理，1946年找到了對(duì)氨基水楊酸鈉作用機(jī)制與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶使二氫葉酸合成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)和繁殖代謝氨基的乙?；然c葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合 應(yīng)用 與異煙肼合用帕司煙肼減少異煙肼的乙酰化，即作為乙酰化底物，增加異煙肼的血漿中的水平主要用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療3、乙胺丁醇發(fā)現(xiàn)隨機(jī)篩選對(duì)1,2-亞乙胺衍生物隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇對(duì)結(jié)核桿菌有

10、較強(qiáng)的作用結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體藥用為右旋體是內(nèi)消旋體12倍是左旋體的200500倍二、抗結(jié)核抗生素氨基糖苷類鏈霉素、卡那霉素利福霉素*環(huán)絲氨酸紫霉素卷曲霉素利福霉素鏈絲菌發(fā)酵液中分離得到 A,B,C,D,E堿性物質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)較不穩(wěn)定僅利福霉素B分離得到純品利福霉素B結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：27個(gè)碳原子大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素：1、立體脂肪鏈2、平面芳香核部分萘核抗菌作用較弱利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B經(jīng)氧化、還原、水解得SV 對(duì)革蘭陰性菌和結(jié)核桿菌的作用較利福霉素B強(qiáng)，但口服吸收較差利福霉素結(jié)構(gòu)改造利福霉素B的羧基成酯、酰胺和酰肼等利福米特吸收不好，只能注射利福米特利福平3-甲?；Ｃ顾豐V與1-

11、甲基-4-氨基哌嗪形成的腙利福平抗菌活性比利福霉素SV高32倍缺點(diǎn)：細(xì)菌的耐藥性出現(xiàn)較快利福定和利福噴丁重點(diǎn)藥物：利福平3-(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基甲基 利福霉素甲哌利福霉素理化性質(zhì)還原性酸分解還原性1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)堿性條件下易氧化成醌型化合物酸性分解醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解酸度應(yīng)在pH46.5范圍內(nèi)酸分解產(chǎn)物作用機(jī)理抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶（DDRP）形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制酶的活性阻斷RNA合成中的鏈起始，導(dǎo)致RNA合成的抑制DNA依賴的RNA聚合酶(DDRP)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳香氨基酸含兩個(gè)Zn原子 與酶的結(jié)合萘核-鍵合到DDRP的芳香氨

12、基酸的芳核上C1和C8上氧原子與鋅原子螯合C21和C23上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵結(jié)合構(gòu)效關(guān)系1，8，21和23位應(yīng)存在自由羥基基團(tuán)在一個(gè)平面上對(duì)與DDRP結(jié)合有十分重要的作用C-21和C-23乙酰物無(wú)活性大環(huán)的雙鍵被還原后，活性降低將大環(huán)打開失去抗菌活性在C3上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高代謝產(chǎn)物去乙?；Ｆ紺-25的酯鍵水解抗菌活性為利福平的1/81/10水解物3-醛基利福霉素 SV小結(jié)重點(diǎn)藥物異煙肼利福平思考從抗結(jié)核藥物中總結(jié)藥物發(fā)現(xiàn)的途徑與方法異煙肼 藥物中間體發(fā)現(xiàn)的乙胺丁醇 隨機(jī)篩選對(duì)氨基水楊酸 復(fù)習(xí)題1、抗結(jié)核藥物異煙肼是采用何種方式發(fā)現(xiàn)的 CA. 隨機(jī)篩選B. 組合化學(xué)C. 藥物合成中間體D. 對(duì)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造E. 基于生物化學(xué)過(guò)程2、下列有關(guān)利福霉素構(gòu)效關(guān)系的那些描述是不正確的 BA. 在利福平的1，8，21和23位應(yīng)存在自由羥基B. 利福平的C-21和C-23乙酰物活性增加C. 在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低D.將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。E. 在C-3上引進(jìn)不同取代基往往使