白蛋白在失代償期肝硬化中的作用：新概念、新前景

1、白蛋白在失代償期肝硬化中的作用：新概新前景新前景一、肝硬化急性失代償和慢加急性肝衰竭的發(fā)病機(jī)制急性失代償(acute decompensation, AD )是指肝硬化 患者出現(xiàn)肝性腦病、上消化道出血、HRS、自發(fā)性細(xì)菌性腹 膜炎等并發(fā)癥，是患者住院的主要原因。肝硬化AD患者發(fā) 生肝功能衰竭和(或)肝外器官(如腎、腦)功能衰竭稱為 慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF ), 是肝硬化患者最常見的死亡原因之一。.全身性炎癥肝硬化代償期、失代償期、ACLF的外周血炎癥分子如CRP、促炎細(xì)胞因子、抗炎細(xì)胞因子、趨化因子及氧化應(yīng)激水平逐漸升高3,說明

2、ACLF具有全身性炎癥特點(diǎn)。其原因 可能與細(xì)菌感染及細(xì)菌毒素入血、肝細(xì)胞壞死性凋亡及炎性 壞死等變化4有關(guān)。前者釋放病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs ),后 者引發(fā)損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecularpatterns, DAMPs ),二者共同被模式識別受體(patternrecognition receptor , PRR )識別后產(chǎn)生炎癥分子、血管擴(kuò)張劑和活性氧介導(dǎo)的全身炎癥反響。.免疫麻痹ACLF患者的單核細(xì)胞對PAMPs刺激表現(xiàn)出“免疫麻痹”的特征，會抑制脂多糖相關(guān)Toll樣

3、受體4 ( TLR4 )介導(dǎo)的免 疫細(xì)胞炎癥信號的誘導(dǎo)并降低炎癥反響5。ACLF中 M-MDSC細(xì)胞頻數(shù)增加，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖受抑制，產(chǎn)生TNF-a和IL-6的能力減弱,對大腸桿菌的吞噬能力降低6。另外，ACLF中單核細(xì)胞上表達(dá)HLA-DR減少，吞噬和氧化 爆發(fā)能力受損，而谷氨酰胺合成酶抑制劑可改善吞噬功能和 炎癥反響7。綜上，ACLF的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞免疫功 能受到抑制，更易發(fā)生細(xì)菌感染，抵御細(xì)菌的能力明顯下降。.免疫病理假說和細(xì)胞能量危機(jī)假說膿毒癥患者體內(nèi)細(xì)菌感染引起細(xì)胞因子釋放，激活固有免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、蛋白酶和活性氧來抵御細(xì)菌入侵， 但過度的炎癥反響會造成組織損傷8。AD和ACL

4、F的全身 性炎癥可能是通過類似的方式引起組織損傷，導(dǎo)致器官功能 障礙或器官衰竭，然而目前還沒有足夠證據(jù)支持這一假說。膿毒癥中的全身性炎癥需要大量營養(yǎng)物質(zhì)和能量產(chǎn)生炎癥因子、維持呼吸爆發(fā)和細(xì)胞遷移等免疫活動，機(jī)體必須 把營養(yǎng)物質(zhì)優(yōu)先分配給免疫組織，非免疫組織通過減少能量 需求來適應(yīng)這一變化9。ACLF血液中發(fā)現(xiàn)比AD更強(qiáng)烈的 蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分解反響，且線粒體氧化酶受到顯著抑制10, 說明炎癥推動了全身一致性的代謝改變，這一機(jī)制可能在器 官衰竭的發(fā)生開展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用（圖1）。ACLF器官衰竭機(jī)制的工作假說二、白蛋白治療的潛在機(jī)制1.白蛋白的功能白蛋白最直接的功能是維持血漿膠體滲透壓11-12

5、。然 而近年來，白蛋白的多功能特性愈發(fā)受到重視，除了廣泛的 運(yùn)輸功能，其抗氧化功能表現(xiàn)為中和游離銅和鐵限制氧化應(yīng) 激損傷，其Cys-34殘基上的游離硫基具備還原活性，是活 性氧和氮化物的自由基清除劑，也是體內(nèi)谷胱甘肽還原系統(tǒng) 重要的還原性磕基來源。另外，白蛋白作為免疫調(diào)節(jié)分子， 可通過結(jié)合促炎介質(zhì)如LPS，傳遞至TLR4激活固有免疫誘 導(dǎo)炎癥發(fā)生，可降低失代償期肝硬化患者的炎性因子(11_6、 粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-1ra和血管內(nèi)皮生長因子)。.白蛋白的結(jié)構(gòu)與功能肝硬化患者體內(nèi)促炎、促氧化的微環(huán)境威脅白蛋白分子的結(jié)構(gòu)完整性，其中Cys-34殘基上游離疏基的氧化損傷是 最常見的改變，氧化形式

6、的白蛋白包括人非磕基白蛋白1(HNA1 )和人非疏基白蛋白2 ( HNA2 )兩種13。白蛋白結(jié)構(gòu)受損后，其結(jié)合、解毒、抗氧化和螯合金屬離子能力隨 著疾病嚴(yán)重度加重而降低。由此，白蛋白的生物學(xué)功能與其 循環(huán)量和結(jié)構(gòu)完整性的假設(shè)引出了“有效白蛋白濃度的概念, 其確立不僅僅是白蛋白濃度的測量，更應(yīng)重在功能的測定14o實(shí)際上，有效白蛋白濃度與失代償期肝硬化疾病嚴(yán)重 程度、白蛋白功能有獨(dú)立的關(guān)聯(lián)，且是預(yù)測ACLF和短期死亡率更好的指標(biāo)。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)探索是否能用有效白蛋 白濃度升高來代表臨床治療目標(biāo)，并確定新的生物標(biāo)志物。.白蛋白的長期療效減少并發(fā)癥發(fā)生、改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量、減少醫(yī)療費(fèi)用是肝硬化

7、臨床診療中的重要問題，長期白蛋白治療擁有 一定潛力。ANSWER研究比照標(biāo)準(zhǔn)藥物（standard medical treatment , SMT ）或SMT加白蛋白治療，白蛋白組肝硬化 腹水患者18個月總存活率（77%明顯高于SMT緞66% ）, 死亡風(fēng)險降低了 38%15。另一項研究中也發(fā)現(xiàn)SMT+白蛋 白治療組的24個月死亡率也明顯低于單SMT組16。MACHT研究中，SMT加白蛋白和米多君或SMT+撫慰劑的治療在隨訪期間發(fā)生并發(fā)癥或1年內(nèi)死亡的概率沒有顯著差 異17。比擬發(fā)現(xiàn)，白蛋白劑量可能對其功能的發(fā)揮至關(guān)重 要，只有高劑量白蛋白（1.5g/kg/周）才能改善穩(wěn)定型失代 償期肝硬化患者的有效血容量和全身性炎癥16。三、總結(jié)和展望肝硬化急性失代償和慢加急性肝衰竭患者體內(nèi)加劇的全身性炎癥反響在肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生起到重要作用， 肝病中白蛋白治療前景廣泛，但仍有諸多問題亟需解決：.對每個肝病患者白蛋白受損的三個主要功能結(jié)構(gòu)域 （金屬結(jié)合域、半胱氨酸-34結(jié)構(gòu)域和結(jié)合位點(diǎn)）可以用鉆 結(jié)合試驗(yàn)、質(zhì)譜或電子順磁共振分別進(jìn)行評估18,從而建 立“有效白蛋白濃度”模型，以提高白蛋白輸注的療效、降低 治療本錢。.商品化白蛋白溶液中具有活性功能的疏基白蛋白含 量僅占50%左右，近40%