兒童益生菌說明(共25頁)

1、兒童(r tng)益生菌說明Benjamin Kligler, MD, MPHa,b,*,Patrick Hanaway, MDc, Andreas Cohrssen, MDa,d二十世紀(jì)以來，對于胃腸道菌群的研究一直是醫(yī)學(xué)界感興趣的課題。當(dāng)諾貝爾獎獲得者Metchnikoff 1提出，許多疾病均與腸道細(xì)菌的功能有關(guān)，喝有利于乳酸產(chǎn)生的飲品（酸奶）都是有益于健康的，因為它阻止腐敗性細(xì)菌在腸道的生長(shngzhng)。隨著科學(xué)的進步，人們開始重新關(guān)注胃腸道菌的臨床觀察，強調(diào)了腸道菌群對腸道新陳代謝的保護和免疫調(diào)節(jié)的作用。作者研究人類出生后的胃腸道菌發(fā)展，觀察其在健康和疾病中的作用，并討論了在臨

2、床上通過使用益生菌來調(diào)節(jié)腸道的作用。胃腸道菌群與益生菌：出生(chshng)后器官的發(fā)育人的身體在剛出生的時候是無菌的。從出生后的第一次呼吸開始，粘膜不斷的被細(xì)菌侵蝕，并在出生后的第一天迅速蔓延2，但細(xì)菌的數(shù)量和種類在2歲之前變化很大3。細(xì)菌的傳播取決于環(huán)境因素的影響，包括母親的菌群，生產(chǎn)地點，生產(chǎn)類型（剖宮產(chǎn)或順產(chǎn)），出生時母親的年齡，衛(wèi)生措施，抗生素的使用，出生順序，和喂養(yǎng)的方式等。當(dāng)孩子慢慢開始吃固體狀的輔食，孩子腸道菌群的組成跟成年人越來越像4。在2歲之前，胃腸道菌群的變化直接影響腸道吸收營養(yǎng)，新陳代謝，對細(xì)菌的防御和免疫系統(tǒng)形成。各種不同的胃腸道細(xì)菌不斷生長，慢慢就會在胃腸道內(nèi)和平共

3、存。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的就有500余種胃腸道菌，每一種細(xì)菌都是使用分子探針識別出來的5?？傮w而言，存在于胃腸道里的細(xì)菌數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)量的十倍2。胃腸道菌群與先天性免疫系統(tǒng)緊密相連，并且對于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的發(fā)揮起著至關(guān)重要的作用，對于促進胃腸道免疫系統(tǒng)的平衡和腸胃功能起著重要的作用。梅奇尼科夫意識到了發(fā)酵食物對于促進腸道消化所起到的作用，于是他首先提出了益生菌理論1。直至今天，術(shù)語益生菌已經(jīng)被定義為非致病性微生物，當(dāng)人攝取益生菌類食物時，對于食用者的健康和生理機能起到積極的作用6 。益生菌隨著人類的起源產(chǎn)生，能夠防止胃酸和膽汁遭到破壞，保護腸上皮組織，并能夠迅速占領(lǐng)整個胃腸道（短期內(nèi)）7。有益的腸道菌群

4、也可以刺激不消化的食物,被稱為益生元8。臨床研究顯示，這些益生元和益生菌劑可以用于促進腸道菌群的平衡，有利于治療多種疾病。腸道菌群的發(fā)展(fzhn)孩子(hi zi)在子宮內(nèi)喝的羊水是無菌的。隨著出生，寶寶經(jīng)過母體的產(chǎn)道，出生時糞便，皮膚和分娩護理/照料確定寶寶身體內(nèi)會留下的最初微生物。腸桿菌和鏈球菌會在出生后的幾天迅速取代寶寶身體內(nèi)最初的微生物，在寶寶出生后一周后，體內(nèi)留下的是雙歧桿菌和擬桿菌9。影響腸道菌群的形成從那個時候，具體的因素包括分娩10類型(lixng)，喂養(yǎng)習(xí)慣11，妊娠期時間10，住院情況3，和嬰兒使用抗生素情況12。據(jù)證實分娩的類型對腸道菌群形成所產(chǎn)生的影響比出生后最初幾天

5、所產(chǎn)生的影響更大。剖宮產(chǎn)會減少有利專性厭氧菌桿菌和雙歧桿菌，伴隨著梭狀芽胞桿菌的增加13。有趣的是，這種不同并沒有在發(fā)展中國家發(fā)現(xiàn)，不管是順產(chǎn)還是腹部產(chǎn)嬰兒出生早期都會產(chǎn)生胃腸道細(xì)菌14。再次指出，腸道菌群對于母乳喂養(yǎng)和奶粉喂養(yǎng)的嬰兒中差異很大10。母乳喂養(yǎng)的嬰兒可以從中獲取免疫營養(yǎng)物質(zhì);母乳也有利于嬰兒從中獲取代謝益生菌（必需脂肪酸）和母乳益生元（低聚糖）。奶瓶喂養(yǎng)的嬰兒整體上具有更高的胃腸道菌群，以及一個更廣泛和更不均勻分布的腸道菌群，其中包括大腸桿菌，鏈球菌屬，艱難梭菌，和其他梭菌物種。多達50至60的奶瓶喂養(yǎng)的嬰兒具有梭狀芽胞桿菌（母乳喂養(yǎng)嬰兒控制在6-20），但這種細(xì)菌具有致病性的程

6、度對于的嬰兒，年齡較大的兒童和成人是不同的。隨著年齡增長，梭狀芽胞桿菌會下降和胃腸道菌群分布形式變得與成人更加接近。必須要單獨指出的是，在嬰幼兒時期使用抗生素的情況，雖然沒有明確表明母親在生產(chǎn)時或生產(chǎn)前使用抗生素對其有影響，但是他們之間被證明是有關(guān)聯(lián)的。嬰兒接受抗生素對其克雷伯氏菌、檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬的形成產(chǎn)生影響;通過降低大腸桿菌群、擬桿菌、雙歧桿菌;通過減少短鏈脂肪酸;增加白色念珠菌15?？股匾矓_亂個體有益菌群，導(dǎo)致有益菌群不能有效地進入和競爭性地排除不利于胃腸的微生物。其他環(huán)境因素，包括衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)不達標(biāo)會導(dǎo)致胃腸菌群的發(fā)展遲緩，甚至?xí)?dǎo)致一些新生兒缺乏某些有益細(xì)菌群9。影響腸道菌群的

7、繼承的其他因素包括胎齡和出生順序。早產(chǎn)兒有顯著改變菌群的特征，早產(chǎn)兒更多的需要進行衛(wèi)生護理，住院和使用(shyng)抗生素治療。艱難梭狀芽胞桿菌存在于大多數(shù)早產(chǎn)兒當(dāng)中,需要超過使用6個月的有益的雙歧桿菌才能達到的指標(biāo)。如家庭中的較大(jio d)的兄弟姐妹的存在有助于幫助促進增加雙歧桿菌10減少腸道菌群改變的風(fēng)險。盡管細(xì)菌的亞種和數(shù)量隨時間而變化，在一個人一生的過程中，一個家族的菌群種類是保持相對恒定(hngdng)的。從人的童年到成年，體重增加16，炎癥反應(yīng)17，抗生素的使用18等原因都會擾亂腸道菌群的平衡。 此外，在許多情況下，某些疾病的發(fā)生，包括過敏性疾病發(fā)生之前其腸道菌群都會提前發(fā)生異

8、常反應(yīng)19。胃腸菌群可以通過飲食和環(huán)境因素不斷的改善從而對人體的健康產(chǎn)生影響20。腸道菌群的生理功能人類和細(xì)菌共同進化并且互惠互利。存在于胃腸道的細(xì)菌超過100萬億，其互利關(guān)系的必要性是很明顯的21。國際人類基因序列協(xié)會22從223種蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的，現(xiàn)在已經(jīng)建立作為人類基因序列組的組成部分。這些腸道菌群的對人體健康在營養(yǎng)，代謝，保護，和免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域產(chǎn)生積極的影響。腸道菌群失衡或者是腸道菌群在生物鏈上的變異均會影響人體很多區(qū)域上的功能的正常運轉(zhuǎn)。改變飲食，包括血糖負(fù)荷，纖維含量，必需脂肪酸組成，pH平衡，和大量營養(yǎng)/微量營養(yǎng)素組合物在內(nèi)都對共生菌群的胃腸道23內(nèi)的平衡產(chǎn)生巨大影響。腸道菌群

9、的臨界代謝和營養(yǎng)功能包括消化，吸收，發(fā)酵，維生素合成，生物轉(zhuǎn)化，和能源生產(chǎn)。正常人體生理功能需要活動需要這些機能來維持。據(jù)推測，它提供能量到腸上皮的短鏈脂肪酸可能也參與了串音，而這影響了粘膜免疫系統(tǒng)的體液和細(xì)胞介導(dǎo)的部分發(fā)展與合成。微生物群的防御和保護功能由許多機制構(gòu)成，包括競爭排斥（競爭養(yǎng)分，空間和粘附）;確保正常的腸黏膜屏障功能;刺激免疫球蛋白（Ig）的制造; 創(chuàng)建粘液雙膜層;并產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，如細(xì)菌素積極阻止感染24。腸道通透性腸道上皮層和調(diào)制的進一步營養(yǎng)刺激也是固有防御系統(tǒng)的一部分。最重要的腸道菌群在生命早期(zoq)的功能是開發(fā)，調(diào)制和使粘膜免疫系統(tǒng)成熟。新的證據(jù)正在不斷證明，這一發(fā)生

10、在腸道中的宿主和細(xì)菌之間的持久性相互作用可不斷重塑的免疫系統(tǒng)5。近70的人的免疫系統(tǒng)被鎖定在消化道中。胃腸道的粘膜表面是皮膚表面積200倍。抵御微生物是由先天免疫的早期反應(yīng)負(fù)責(zé)(fz)的，其次(qc)是自適應(yīng)抗擾度的反應(yīng)介導(dǎo)的。先天免疫因子包括皮膚，粘膜上皮細(xì)胞，細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞。這些非特異性的防御機制能夠抵御常見病原體，但先天免疫應(yīng)答刺激會逐漸適應(yīng)性免疫系統(tǒng)并影響其適應(yīng)性反應(yīng)25?？诜褪艿倪^程就是這樣26一個重要的例子。通過共同進化的過程，基于細(xì)菌的刺激在適當(dāng)時機的存在，身體已經(jīng)開發(fā)了許多方法來鑒定微生物和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。身體差異響應(yīng)細(xì)菌的刺激并對各種細(xì)菌結(jié)構(gòu)部件產(chǎn)生針對性反應(yīng)。腸道

11、菌群的繼承，如前所述，為先天免疫系統(tǒng)早期開發(fā)做出了重要奉獻，使得先天免疫系統(tǒng)開始認(rèn)識到自我。有了識別模式來識別受體，細(xì)菌的環(huán)境意識可以得到促進，并確定刺激或抑制細(xì)胞因子的釋放。最近的證據(jù)表明，免疫刺激DNA27可能來源于細(xì)菌存在于胃腸道，胃腸道已經(jīng)成為一個擁有豐富DNA的金礦。上皮粘膜配備識別受體和識別細(xì)菌DNA的模式，從而產(chǎn)生共生菌來實現(xiàn)有效調(diào)節(jié)免疫功能28。樹突細(xì)胞（DCs）也同樣在腸道環(huán)境中定義局部抗原，并誘導(dǎo)IgA產(chǎn)生。病理基因細(xì)菌將上調(diào)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（由白介素間的方式IL -12）的腸系膜淋巴結(jié)，誘導(dǎo)核因子NF-B使炎癥的反應(yīng)級別降低效用。相反，正常的腸道菌群促進免疫調(diào)制（由IL-1

12、0的方式），并具有抗炎特性?？诜褪苄酝ㄟ^具有抗炎功能介導(dǎo)的T（Treg細(xì)胞）細(xì)胞來調(diào)節(jié)。前體T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞的DCs時沒有暴露于炎癥之下。前體T細(xì)胞在DC已經(jīng)成熟的條件下轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞（TH1或TH2）（即，由炎癥信號激活）29。然而，腸道菌群（如乳桿菌）可以下調(diào)DC成熟，從而預(yù)放空T細(xì)胞30的活化。腸道菌群的破壞干擾了口服耐受。腸道菌群的修正可以提高口服耐受。因此，我們的免疫系統(tǒng)被動態(tài)地由在腸上皮的細(xì)菌改變。腸道菌群與我們的先天免疫相互作用，影響我們的免疫系統(tǒng)和環(huán)境之間的一個重要的二度適應(yīng)性免疫應(yīng)答。共生細(xì)菌也能調(diào)節(jié)涉及重要腸功能的宿主基因的表達，包括營養(yǎng)吸收，粘膜刺激，異生代謝，和腸道的

13、成熟31。不同的細(xì)菌產(chǎn)生不同的免疫反應(yīng)。非致病菌也能引起來自上皮細(xì)胞的不同細(xì)胞因子的反應(yīng)，誘導(dǎo)腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）對適應(yīng)性免疫系統(tǒng)32產(chǎn)生不同影響。因為腸道菌群和GALT之間的這種動態(tài)相互作用，免疫應(yīng)答系統(tǒng)可基于飲食改變（益生元和益于菌的形式）進行修改（box1）。Box 1：衛(wèi)生假說與老朋友1989年，斯特拉坎33在“衛(wèi)生假說“中形容，生命早期過敏和過敏性疾病在工業(yè)化國家的患病率正在增加，而這是由于較小的家庭規(guī)模的數(shù)量的減少以及暴露(bol)于共同感染之中的結(jié)果。該理論告訴我們，TH2（體液）的活性的相對增加是由于缺乏TH1（細(xì)胞介導(dǎo)）刺激。有許多試圖驗證這一假設(shè)的基于流行病學(xué)的證據(jù)

14、，包括抗生素，疫苗，和抗菌皂的作用，但它們的效果，也沒有被證明34。目前的研究主要集中在營養(yǎng)，時間和腸道菌群成熟的免疫學(xué)的發(fā)展這幾個方向(fngxing)上35。最近越來越多分析人士質(zhì)疑衛(wèi)生假說。他們(t men)強調(diào)Th1 / Th2失衡導(dǎo)致了疫情過敏（TH2）和自身免疫性疾?。═H1）。進化使我們與微生物包括細(xì)菌，病毒，寄生蟲和蠕蟲間的聯(lián)系變得密切。這樣看來，我們的天然免疫系統(tǒng)已發(fā)展到承認(rèn)這些老朋友是無害的。奇怪的是，在富裕國家，人們可能沒有必要讓這個朋友始終如一地刺激T細(xì)胞的成熟。因此，免疫調(diào)節(jié)，Teffector/ Treg相較于Th1 / Th2平衡而言更重要34。Hooper和Go

15、rdon36強調(diào)了這個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)不均衡的影響。過敏和過敏性疾病的患病率增加與腸道定植的改變有關(guān)，這與容忍度降低到普通食品的蛋白質(zhì)都能被附上吸入性過敏原是有關(guān)的。治療性益生菌有助于這些癥狀恢復(fù)正常37?？傮w上，我們看到，這些關(guān)鍵的環(huán)境相互作用突出了不同細(xì)菌種類（共生和致病性）相結(jié)合所產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)失調(diào)，改變適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活。臨床應(yīng)用種類繁多的益生菌菌株和菌株的組合已經(jīng)在過去2到30年臨床試驗中用于驗證一些臨床效果，比如：預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的（AAD），以及治療特應(yīng)性皮炎嬰兒腹痛和腸易激綜合癥。研究最廣泛的菌株包括乳桿菌屬（包括嗜酸乳桿菌，L-鼠李糖，L-保加利亞，L-羅伊氏，和L桿菌

16、，等等），雙歧桿菌屬，和布拉酵母菌，一個非致病酵母。預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉目前有大量的臨床試驗和幾個薈萃分析評估益生菌在防止AAD方面的影響。許多抗生素有選擇地消除乳酸桿菌和雙歧桿菌，使腸毒性大腸桿菌及難辨以辨別梭狀芽孢(y bo)桿菌的蓬勃生長。在一些患者中，這導(dǎo)致了致病菌的過度生長，并隨后導(dǎo)致腹瀉發(fā)作38,39。微生態(tài)制劑的運用是為了抑制這種過度生長和重新平衡腸道菌群。雖然還有關(guān)于益生菌株用于該適應(yīng)癥劑量最佳組合的爭議，在相關(guān)文獻中的共識是，各種益生菌如果(rgu)在抗生素開始反應(yīng)(fnyng)后短時間內(nèi)及時攝入，可減少發(fā)生率和AAD的嚴(yán)重性。Kotowska和他的同事40 在波蘭研究了26

17、9個6個月至14歲的孩子，他們處于抗生素作用下，并運用了雙盲，隨機化，安慰劑對照試驗的方法進行比較。這些兒童在持續(xù)的一段時間內(nèi)每日兩次接受250毫克經(jīng)過釀造的布拉或安慰劑。這些研究人員發(fā)現(xiàn)腹瀉的發(fā)病率顯著降低（定義為：在48小時或更長時間內(nèi)，每天有三個或更多個松散的或者水樣的糞便，期間會經(jīng)歷2周抗生物治療）。一個在巴西開展的，只有157名患者參與的較小的隨機對照試驗也得到了類似的結(jié)論?？评讈喖捌渫?1，實行了一個關(guān)于抗生素治療的新方案，給6至36個月嬰兒注射雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌，共計15天。他們發(fā)現(xiàn)基本上與治療組（16）相比，安慰劑補充組嬰兒（32）的腹瀉率大幅增加。一位土耳其研究Erdev

18、e和他的同事42在466個1至5歲隨機接受舒巴坦氨芐青霉素或阿奇霉素與安慰劑或布拉酵母菌的孩子中發(fā)現(xiàn)了類似的好處。 AAD在222例（18.7）病患在安慰劑組中被發(fā)現(xiàn)，而僅4.7在益生菌組存在這種情況。Szajewska和他的同事43 在2006年的一項薈萃分析中設(shè)計了六個隨機對照試驗（N 1/4 766），得出結(jié)論認(rèn)為，與安慰劑進行比較，益生菌減少AAD在兒童中的風(fēng)險，由28.5至11.9（RR：0.44; 95CI：0.25 0.77）。減少的風(fēng)險是相似的，無論使用益生菌的類型是什么（乳酸菌GG LGG，布拉酵母菌或乳酸雙歧桿菌以及嗜熱鏈球菌）。這些研究人員得出結(jié)論，每7名使用抗生素進行治

19、療的患者中，如果他們也使用了益生菌，只有一個或者更少的人產(chǎn)生了ADD。第二個薈萃分析，由約翰斯頓和他的同事44實施，檢查6個隨機對照試驗（N 1/4 707），并發(fā)現(xiàn)，雖然按方案分析顯示，受益于益生菌的安慰劑，能更靈敏地進行針對性治療，但分析后并沒有顯著益處減少AAD的發(fā)生率。研究者認(rèn)為這缺乏顯著影響的學(xué)科過度流失到后續(xù)的幾個試驗。但是，研究人員找到一個顯著的好處（0.25-0.53 95CI為0.36 RR）布拉酵母菌，這表明劑量不足可能是實驗不顯示效果的一個重要因素。最后，該數(shù)據(jù)迄今支持使用益生菌可以(ky)預(yù)防AAD。5至10十億的CFUs劑量(jling)應(yīng)該被使用(shyng)，與此

20、同時，各種益生菌株似乎是同樣有效的。急性腹瀉治療益生菌也 被廣泛研究用于兒童急性腹瀉的治療。許多這樣的研究在方法上存在問題，并由于急性腹瀉的病因具有異質(zhì)性而使得得出明確的結(jié)論很難。然而，益生菌看起來可能是有效的，至少在某些情況下，治療急性腹瀉益生菌是有效的。例如，Sarker和他的同事45，在孟加拉國對230男嬰和的4至24個月歲的幼兒使用L-桿菌菌株ST11，發(fā)現(xiàn)能減少糞便排放（225 218毫升/公斤 對比381 240毫升/公斤），大便次數(shù)（27.9 17對比42.5 26）。在口服補液鹽攝入量（180 207毫升/公斤與331 236毫升/公斤）的兒童觀察誰有中度腹瀉，卻發(fā)現(xiàn)在治療嚴(yán)重

21、輪狀病毒感染時沒有好處。Billoo和他的同事46研究了注射了5天250毫克布拉酵母菌或安慰劑的100名年齡2個月至12歲的巴基斯坦兒童，發(fā)現(xiàn)腹瀉在減少，在安慰劑組中從4.2/ D（在治療的第3天）發(fā)展到在益生菌組的2.7/ d。這樣做的好處持續(xù)了2個月，隨后0.54安慰獎治療組和1.08益生菌組腹瀉開始發(fā)作。Szymanski的和他的同事47隨機選取了87名2月齡至6歲的嬰兒，連續(xù)5天讓其以120億CFU的劑量每天兩次攝入573L/1的L鼠李糖菌株或安慰劑。他們發(fā)現(xiàn)感染組中沒有顯著趨勢（治療組96個小時對比安慰劑組中84個小時的腹瀉），但輪狀病毒感染組中的結(jié)果表現(xiàn)出了顯著益處（治療組76個小

22、時對比安慰劑組115個小時持續(xù)腹瀉）。薩拉薩爾 - 林多和他的同事48 在秘魯開展的一個RCT中發(fā)現(xiàn)，在179名3至36個月的嬰兒實驗中對比與使用安慰獎，未發(fā)現(xiàn)使用含有豐富L-鼠李糖成分的配方奶粉有特別大的好處。研究人員推測，腹瀉后乳糖不耐癥可能導(dǎo)是其失效的主要原因。一些研究著眼于探討益生菌對住院急性腹瀉兒童住院時間長短的影響(yngxing)。例如，Krugol和Koturoglu49在土耳其發(fā)表的RCT（n=200）顯示出使用5天250毫克布拉酵母能把住院(zh yun)天數(shù)由3.9天縮至2.9天。一個系統(tǒng)性的研究回顧和最近的一項薈萃分析得出的結(jié)論是抗生素有很大可能性可以有效地治療急性腹瀉

23、的兒童。 2005年，艾倫和他的同事50研究了23項關(guān)于益生菌用于成人和兒童（n=1917）急性腹瀉的研究。在對嬰兒和兒童進行的12項研究中的其中一個項目(xingm)表明，受試者服用益生菌后（95CI：25.1-33.2，P0.00001?。┢骄篂a持續(xù)時間減少了29.2個小時。由于多種益生菌在這些試驗中被使用，同時因為腹瀉的原因在這些研究中是如此異類，更因為結(jié)果經(jīng)常是由父母，而不是由研究人員測量，潛在益處的確切幅度這個問題仍然沒有一個很明確的答案。盡管如此，研究人員得出結(jié)論認(rèn)為，益生菌AP-pear在治療成人和兒童急性感染性腹瀉時是一個有用的輔助補液“50。最后，Szajewska和他的同

24、事51通過薈萃分析研究了布拉酵母菌對于急性胃腸炎患兒的治療。這些研究人員從四個隨機對照試驗（n=619）中組合數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)采用布拉酵母菌的兒童與采取安慰劑的兒童相比腹瀉持續(xù)時間顯著減少（1.1天; 95CI：1.3到0.8）。但是需要提醒的是由于納入研究的方法的局限性，他們這些研究的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋?？紤]到安全因素，盡管在理論支持方面還是有些局限，益生菌應(yīng)在急性感染性腹瀉的治療過程中發(fā)揮它的作用了。一些研究人員進一步完善這一觀察，認(rèn)為LGG是用于此適應(yīng)癥最有效的菌株，同時證實了抗生素能最有效的治療輪狀病毒腹瀉52。這些說法尚未證實，并且需要更多的研究來解釋這些問題。但是顯然，益生菌應(yīng)盡早開始在病程

25、中使用，同時每天約50至100億CFU的劑量可能是合適的。預(yù)防社區(qū)傳染型腹瀉有幾項研究專門檢驗了益生菌用于預(yù)防社區(qū)環(huán)境中急性腹瀉的作用機能。鑒于在發(fā)展中國家，社區(qū)傳染型腹瀉仍然是很多兒童的死亡原因，以及益生菌強化配方可以很容易地且廉價地被制造，本研究是特別重要的。例如，在秘魯，1個月至2歲營養(yǎng)不良的兒童（n=204）中，參與者被隨機分配到使用15個月LGG或安慰劑治療。在LGG組的兒童有顯著減少腹瀉的現(xiàn)象（每年5.2的孩子對比安慰劑組中6.0%，P0.03）53。里奧和他的同事54 在阿根廷研究了135孩子，專門考察潛在的營養(yǎng)(yngyng)狀況對益生菌的有效性的影響。他們比較了營養(yǎng)不良兒童與

26、營養(yǎng)良好的兒童，并用來發(fā)酵的牛奶，其中規(guī)定嗜酸乳桿菌(gnjn)和L桿菌（1-10*107 CFU的/毫升(ho shn)），與普通牛奶（安慰劑）。經(jīng)過近3個月的觀察，他們發(fā)現(xiàn)，添加了益生菌的實驗組與安慰劑組相比，腹瀉發(fā)作的次數(shù)減少了。這種差異并沒有在安慰劑組與單純不添加任何物質(zhì)的實驗中出現(xiàn)。然而，兩個治療組在預(yù)防腹瀉方面的表現(xiàn)與安慰劑組相比都較好（超過14天0發(fā)作對比12次發(fā)作）。一些研究也已經(jīng)在發(fā)達國家完成。Chouraqui和他的同事55研究了90名健康的小于8個月的兒童，他們居住在法國的住宅或寄養(yǎng)場所，通過給他們使用含有雙歧桿菌BB12或常規(guī)酸化配方奶粉配方，研究者們發(fā)現(xiàn)腹瀉的治療組（

27、0.84）與安慰劑組（2.3）在發(fā)生腹瀉的概率上有一個顯著差異。然而，各組在研究期間對于預(yù)防腹瀉的效果沒有顯著差異。蒂博和他的同事56在超過900名4到6個月的健康嬰兒樣本中研究腹瀉的發(fā)病率，研究使用的材料是富含雙歧桿菌配方和含有嗜熱鏈球菌065的配方，以及最普通的配方。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，發(fā)生腹瀉的概率或住院持續(xù)時間沒有差別，但發(fā)現(xiàn)益生菌組中腹瀉事件的嚴(yán)重程度會被緩解，證據(jù)是脫水癥狀顯著較少，同時配方的變化減少，口服補液也使用較少，以及較少的醫(yī)療咨詢。魏茨曼和他的同事5712個星期內(nèi)在以色列14幼兒中心研究了201名4到8個月的嬰兒。這些孩子被隨機使用Bifidobacteriunm桿菌Bb1

28、2（1 * 107 CFUs/mL）的公式，以及L-桿菌（1 * 107 CFUs/mL），或沒有益生菌的配方。通過與未經(jīng)處理組相比，使用益生菌組嬰兒有顯著減少發(fā)熱性疾?。?.27對比0.42）和更少的腹瀉發(fā)作（0.13對比0.31）。而使用L-乳酸桿菌的效果則更為突出。Sazawal和他的同事58公布了一個(y )在34個隨機對照試驗狀態(tài)下，使用各類益生菌預(yù)防各種原因?qū)е碌募毙愿篂a的薈萃分析的。在12項試驗對兒童的數(shù)據(jù)，Sazawal和他的同事58研究發(fā)現(xiàn)總體上發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(fngxin)能降低57%（95CI：35-71，P 0.01?。?。此分析因為(yn wi)結(jié)合了AAD與社區(qū)和醫(yī)院

29、獲得性腹瀉，使得難以評價益生菌對任一臨床實體表現(xiàn)的具體影響。最后，在另一個預(yù)防為主的研究中，Vendt和他的同事59研究補充益生菌對嬰兒在前6個月生長發(fā)育上的影響。嬰兒長到2個月的時候（n=120）被隨機分配使用LGG-富集配方或方雙盲方式的標(biāo)準(zhǔn)配方。治療組表現(xiàn)出比標(biāo)準(zhǔn)配方組在6月齡顯著更大的身高和體重。正如魏茨曼和同事57研究中表現(xiàn)的那樣，這種影響具體可以表現(xiàn)在一個發(fā)達國家（芬蘭），因為他的民眾普遍營養(yǎng)良好且身材高大;如果這一發(fā)現(xiàn)可以被復(fù)制在一個孩子營養(yǎng)不太充分的發(fā)展中國家，抗生素作為一種戰(zhàn)略性的疾病預(yù)防和健康促進物品，它的影響將是顯著。預(yù)防早產(chǎn)嬰兒壞死性小腸結(jié)腸炎益生菌似乎有種預(yù)防早產(chǎn)兒壞

30、死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的實質(zhì)性作用。Bin-Nun和他的同事60，隨機對155名體重低過1500克的早產(chǎn)兒使用包含雙歧桿菌，嗜熱鏈球菌，兩歧雙歧桿菌或標(biāo)準(zhǔn)式的配方食品。治療組中的NEC發(fā)病率顯著減少（4對16.4，P = 0.03）。15個感染NEC的早產(chǎn)兒中有3個死亡，所有NEC相關(guān)的死亡發(fā)生在被觀察的嬰兒中。類似的結(jié)果也由林和他的同事61發(fā)現(xiàn)，他們在中國研究了367個出生體重極低的嬰兒（1500克）獲得這個結(jié)論。這些研究人員在母乳中添加嗜酸乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌的混合物。在治療組中NEC的發(fā)生風(fēng)險與對照組比較被顯著降低，。死亡的風(fēng)險為治療組中180個嬰兒死亡7個與對照組中187個嬰兒死亡2

31、4個。腸易激綜合征和便秘雖然在臨床實踐中，益生菌通常(tngchng)在腸易激綜合癥的治療中用到，迄今為止，臨床試驗并未顯示顯著(xinzh)的療效(lioxio)。通過Bausserman和他的同事的RCT分析可得知62（n=50），符合羅馬II標(biāo)準(zhǔn)的患有腸易激綜合癥的兒童在被用LGG或安慰劑治療6周后在腹部疼痛緩解方面沒有顯著益處（治療組中44%的反饋率對比安慰劑組中40的的反饋率）。然而，有一個比較明顯的效果是上腹脹的得分非常顯著。在另一項研究中，Banaskiewicz和他的同事63在84名2至16歲患有嚴(yán)重便秘的兒童中研究LGG與安慰劑分別作為輔助乳果糖時的效果。治療組和在該試驗的參

32、照組顯示在約三分之二的患者中癥狀得到明顯改善，這使得難以得出明確的結(jié)論。嬰兒腹絞痛近日，薩維諾和他的同事64比較了使用左旋桿菌與二甲基硅油在嬰兒腹痛的治療效果。西甲硅油，雖然在和安慰劑的療效沒有區(qū)別，但已經(jīng)被選用作為治療絞痛的藥物多年。每天一百億CFUs的益生菌被提供給41名母乳喂養(yǎng)，同時患有嬰兒腹絞痛的嬰兒，同時每天60mg二甲硅油會提供給參照組，通過對比進行實驗。有益效果24小時內(nèi)開始在益生菌組有所顯示，到了第28天，平均哭鬧時間是在益生菌組減少了65。此外，95接受益生菌的嬰兒產(chǎn)生了積極響應(yīng)，同時在二甲基硅油對照組中只有7%的嬰兒產(chǎn)生反應(yīng)。特應(yīng)性皮炎：治療因為益生菌在調(diào)節(jié)早期全身免疫發(fā)育

33、過程中有明顯作用，最近研究益生菌對特應(yīng)性皮炎幼兒影響的興趣在科研界越來越濃烈。韋斯頓及其同事65在8個星期內(nèi)，每天2次使用1*109 CFUs的L型VRI-033益生菌來治療56名患有中度到重度特應(yīng)性皮炎的兒童（年齡6-18個月）。研究在16周結(jié)束時，在益生菌組的兒童顯示出顯著減少的特應(yīng)性皮炎指數(shù)嚴(yán)重度評分（P=0.03），而這個數(shù)據(jù)在安慰劑組中并沒有降低。在這項研究中，治療組的兒童有92在第16周時的指數(shù)評分比基線值更好，而在安慰劑組中的兒童只有63超過了基線值。這種差異也是很顯著的（P =0.01）。在這項研究中進行附加分析后這些研究者發(fā)現(xiàn)，益生菌組在8周補充期結(jié)束時顯示出一個明星的超過基

34、線的增加。安慰劑組則無這種變化66。另一項研究(ynji)旨在(zh zi)探索(tn su)可能的機制，由Rosenfeldt和他的同事67進行。在一項雙盲，安慰劑對照的交叉研究中（n=41），這些研究人員使用的乳果糖/甘露醇測試腸滲透性的驗證措施，發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性皮炎的改善與降低腸滲透性之間顯著相關(guān)（P=0.001）。這些發(fā)現(xiàn)，根據(jù)調(diào)查，或許可以支持這樣一個觀點：腸粘膜屏障的損傷似乎與特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機理是相關(guān)的。另外兩項研究表明，益生菌可能只在食物過敏的孩子中能有效應(yīng)對特應(yīng)性皮炎。Viljanen的和他的同事68研究發(fā)現(xiàn)只有在雙盲研究中被懷疑有牛奶過敏的孩子（n=230），LGG才能有效治療兒

35、童特應(yīng)性皮炎。一個小規(guī)模的來自新西蘭的隨機對照研究（n=59）中，使用L-鼠李糖和乳雙歧桿菌在孩子之中實驗12周，同樣顯示出只有在那些曾記載食物過敏69的孩子中有效果。最后，帕斯及其同事70比較僅含有益生素的制劑，在2歲以上患有特應(yīng)性皮炎的孩子中進行雙盲隨機對照試驗（n=48）, 選擇性地刺激生長已經(jīng)建立了與含有限數(shù)量的活性制劑腸道細(xì)菌菌株的有效性益生元、益生菌（L鼠李糖Lcr35每天1.2*1099三次）。經(jīng)過3個月的治療，兩組顯示顯著改善了SCORAD指數(shù)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 特應(yīng)性皮炎：預(yù)防根據(jù)家族遺傳病史，篩選出一批有高風(fēng)險患特應(yīng)性皮炎的嬰兒(n=132)，并使用RCT分析方法來檢

36、驗LGG在產(chǎn)前、產(chǎn)后在預(yù)防濕疹形成方面的作用。在活動組中，母親在產(chǎn)前4周給予LGG（每日1* 1010 CFUs），如果出生后6個月仍然使用母乳喂養(yǎng)的嬰兒也同時給予相同物質(zhì);嬰兒沒有享有母乳喂養(yǎng)的給予相同劑量口服。在嬰兒2歲時，過敏性濕疹在參照組的發(fā)生率為68個孩子中31個患病，但在實驗組中65名嬰兒只有15名患?。≧R：0.51; 95CI：0.32-0.84）71。這些有益效果持續(xù)4年，期間沒有任何額外的治療37。最近澳大利亞安慰劑對照的RCT（n= 178）檢查了L嗜酸LAVRI-A1在高風(fēng)險新生兒中預(yù)防特應(yīng)性皮的有效性。在這項研究中，新生兒從出生到6個月接受了每日3*109 CFUs的

37、該類益生菌加麥芽糊精或者僅麥芽糊精不附有任何添加物; 在6月齡或12個月的嬰兒中，特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率無顯著差異72。此外，在實驗尾聲，該治療組中受試者致敏的發(fā)生率較高。在這項研究中一個潛在的混雜因素是使用麥芽糊精作為安慰劑;因為這種物質(zhì)是一種益生元，其可以發(fā)揮其自身的有益效果。此外，這項研究沒有包括胎兒期益生菌管理。其他(qt)臨床適應(yīng)癥益生菌已經(jīng)顯示(xinsh)了用于一些其它兒童(r tng)臨床疾病的作用，包括治療痤瘡73，嬰兒煩躁74，和重度牙齦炎（口香糖制劑）75。 LGG也審查具有克羅恩病的兒童的輔助常規(guī)治療，盡管其具有良好的耐受性，它并沒有改變復(fù)發(fā)76的時間。所有這些跡象表明需要

38、進一步研究治療建議。安全注意事項本文中介紹的廣泛的臨床試驗文獻中，有顯著并發(fā)癥或因使用微生態(tài)制劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的報道很少。輕度腹部不適和脹氣在大多數(shù)試驗的定期報告中是唯一的不利影響。已經(jīng)有與會者對從使用益生菌補充中導(dǎo)致敗血病的風(fēng)險表示擔(dān)憂。這當(dāng)然可能發(fā)生，并且有口服益生菌后產(chǎn)生菌血癥的病例報告。這些情況是罕見的，無一例外發(fā)生在重病或免疫系統(tǒng)存在嚴(yán)重缺陷的病人，或者患有短腸綜合征的嬰兒中。例如，德格魯特及其同事77報道了一名LGG菌血癥的嬰兒同時患有短腸綜合征的情況。另外，斯里尼瓦桑和他的同事78通過在ICU病房中的病危兒童(n=28)研究L-干酪乳桿菌的安全性，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致菌血癥的證據(jù)。同樣

39、，研究前面引用使用益生菌NEC早產(chǎn)兒的預(yù)防沒有報告菌血癥使用益生菌生物體的任何情況。這種情況下患者的情況很嚴(yán)重，同時有菌血癥的風(fēng)險，即使這風(fēng)險很小，對免疫能力較弱的嬰兒來說，以每個案例為基礎(chǔ)來做決定才是明智的。對于(duy)健康兒童來說，菌血癥的風(fēng)險是幾乎不存在的。哈默曼和他的同事79 在最近的系統(tǒng)性學(xué)術(shù)回顧中研究了兩個具體(jt)案例來驗證L-鼠李糖GG和雙歧桿菌的安全性，并得出結(jié)論，雖然敗血癥病例報告確實存在，是值得關(guān)注的風(fēng)險，至少在這兩個菌種中，風(fēng)險是極低的。這些研究人員任何(rnh)情況下都沒有發(fā)現(xiàn)敗血癥報道中任何前瞻性的臨床試驗。同時也沒有敗血癥或其他病理患者的健康報告。藥量鑒于目前

40、為止存在多種類型的益生菌組合和大量有關(guān)臨床劑量試驗的文獻，難以做出關(guān)于確定精確的劑量的具體如何選擇的明確陳述。在已發(fā)表過的研究中，劑量從每天數(shù)百萬CFUs到 6000億CFUs（用于治療慢性憩室炎），甚至3.6萬億CFUs（用于潰瘍性結(jié)腸炎緩解期）都被使用過。關(guān)于布拉酵母菌，在大多數(shù)研究中所使用的劑量為每天250至500毫克。關(guān)于LGG，雙歧桿菌，和其它細(xì)菌菌株的組合，目前看來，至少在預(yù)防AAD和治療急性感染性腹瀉方面，根據(jù)研究，在不設(shè)定其他前提的情況下，最小每日劑量應(yīng)該至少控制在5至100億CFUs的范圍內(nèi)。例如，一份來自加拿大的AAD薈萃分析和意向性治療分析法發(fā)現(xiàn)了這個劑量區(qū)間有效的有力證

41、據(jù)，這兩個研究都是在較少考慮其他變量的情況下，日常使用的超過500億CFUs的劑量。鑒于益生菌廣泛的安全邊際，而且缺乏證據(jù)表明高劑量會導(dǎo)致風(fēng)險的增加，所以在使用過程中提高用量的范圍或許是個明智的選擇。至于在研究適應(yīng)癥如特應(yīng)性皮炎方面，因為相關(guān)研究較少，最佳劑量和制劑目前還尚未被闡明。 在目前的臨床實踐中，即使是很小嬰兒，在研究其他適應(yīng)癥的適合，50億的CFUs或者更高的每日劑量也是很常見的。益生菌可在多種制劑中使用，包括粉料，膠囊和水。盡管多數(shù)研究支持每日兩次使用益生菌這個觀點，但也沒有證據(jù)顯示每日一次服用是不夠的。醫(yī)生和患者應(yīng)當(dāng)意識到，在不同品牌的膳食補充劑之間，活性成分的特定劑量可能相差極

42、大。因此，使用前仔細(xì)閱讀標(biāo)簽是很重要的，尤其是對于父母和從業(yè)律師來說。質(zhì)量因素也是在臨床實踐中使用益生菌遇到的一個重大問題。許多益生菌制劑不含有所述清晰的標(biāo)簽來指明可行的CFUs數(shù)目。 ConsumerL，一個獨立執(zhí)行膳食補充劑質(zhì)量控制評估的實驗室，最近發(fā)現(xiàn)519的品牌的產(chǎn)品不含有標(biāo)明菌株數(shù)量的標(biāo)簽80。那些計劃定期在臨床實踐中使用的益生菌從業(yè)者確實應(yīng)咨詢這個網(wǎng)站，借此熟悉幾個可供使用的高品質(zhì)產(chǎn)品。大多數(shù)益生菌制劑應(yīng)冷藏保存，并且，如果可能的話，在預(yù)防AAD的情況下，益生菌應(yīng)在使用抗生素前2小時，或者用過抗生素后使用。近來，許多包含益生菌的食品已經(jīng)被開發(fā)出來，最常見的是酸奶。傳統(tǒng)酸奶產(chǎn)品一般只

43、含有少量的活細(xì)菌，而這是不足以提供一個治療劑量(jling)的。這個現(xiàn)狀促進了治療型酸奶的發(fā)展，它每4盎司(n s)的量中可以(ky)包含10億或更多的CFUs。雖然一些此類產(chǎn)品已經(jīng)顯示出減少腸轉(zhuǎn)運時間的作用81，而這表明它們可用于治療便秘，但是相關(guān)的臨床實驗還沒有實施，甚至連具體的安排實施時間都沒有。另外，益生菌如何運用于具體的臨床癥狀也是個問題。通過一些研究可以發(fā)現(xiàn)，確實存在益生菌對某一具體癥狀有效的案例，但是在同樣條件下運用其他菌株進行實驗的次數(shù)卻很少。目前研究菌株有效性最好的癥狀是ADD和急性感染腹瀉，但是通過研究發(fā)現(xiàn)，LGG，布拉酵母菌，及各種組合的產(chǎn)品，包括雙歧桿菌屬和其它菌種在臨

44、床上的有效性并沒有特別大的區(qū)別。因此，看來與選擇適當(dāng)?shù)木昊蚓杲M合比起來，推薦一個有效劑量才顯得更重要。雙頭試驗是比較具體的益生菌菌株或其組合對特定臨床適應(yīng)癥有效性的重要手段，因此，此類試驗需要被運用來確定針對某一癥狀的有效菌株或者菌株組合。但就目前而言，此類實驗還是很少。摘要從這次文獻綜述得到的信息應(yīng)該是顯而易見的，就目前而言，關(guān)于兒童使用益生菌的醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)有了個很廣泛的學(xué)術(shù)支持。而對于臨床醫(yī)師來說，以下幾點是很重要的：幼兒(yu r)成長發(fā)育階段，胃腸道菌群在免疫(miny)和消化功能發(fā)展完善階段起到了很復(fù)雜，但同時很重要(zhngyo)的作用。我們需要理解這個功能，并幫助構(gòu)建一個健康

45、的胃腸道菌群（例如，通過鼓勵母乳喂養(yǎng)，并盡量減少抗生素的使用）。而理解胃腸道菌群重要性可以幫助臨床醫(yī)生更好照顧年幼的孩子。益生菌對于健康的孩子來說是非常安全的，即使是那些存在免疫系統(tǒng)損傷或患有重病的孩子，由于益生菌導(dǎo)致并發(fā)癥這一現(xiàn)象也是極其罕見的。益生菌幾乎可以確定能有效減少患上ADD的風(fēng)險，同時能縮短急性感染性腹瀉的康復(fù)時間。益生菌也可以有效地防止社區(qū)獲得性感染腹瀉、減少NEC早產(chǎn)兒的風(fēng)險。同時在預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎方面也是有益的。對于常見臨床適應(yīng)癥，最有效的菌株或者菌株組合尚待確定;就目前來看，確定一個最佳的使用劑量比選擇一個特定的菌種更加重要。對于大多數(shù)的兒童臨床適應(yīng)癥來說，每天的劑量在

46、50億至100億GFUs，甚至更高都是合適的。市面上產(chǎn)品是質(zhì)量魚龍混雜，臨床醫(yī)生應(yīng)廣泛熟悉那些真正有效、可實際運用的產(chǎn)品。References 1 Metchnikiff E. The prolongation of life. New York: Putman & Sons; 1908. 2 Bengmark S. Ecological control of the gastrointestinal tract: the role of probiotic flora. Gut 1998;42:27. 3 Bjorksten B. Effects of intestinal microflo

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