制劑處方工藝變更研究思路1

1、制劑處方工藝的變更研究思路 主講人：何伍講習組成員：張震、陳震藥品審評中心2006年11月 1 目 錄1 前言2 制劑處方及工藝變更研究的總體思路3 制劑處方變更4 制劑生產工藝變更5 常見問題分析5 總結 2 前 言補充申請是完善藥品注冊工作的重要內容 申報量不斷增加。其中，處方變 更及制備工藝變更的比例較高提升產品質量藥品放大生產中發(fā)現問題相關注冊法規(guī)的出臺3制劑處方變更情況 變更輔料來源、型號、級別、規(guī)格 變更輔料種類 變更輔料用量 關聯變更 制劑生產工藝變更情況 變更生產設備 變更生產工藝條件 變更藥品生產過程質量控制方法及限度關聯變更 4現 狀 不同國家或地區(qū)對補充申請注冊管理 和技

2、術要求存在差異 國內缺乏明確的技術指導重點介紹 處方及工藝變更研究的基本思路 處方及工藝變更需要進行的研究工作 研究中一些需要關注的問題希 望 盡可能提供有益的參考和幫助 5 制劑處方及工藝變更研究的總體思路變更對藥品的影響程度 涉及的輔料是否為影響制劑藥物溶出/釋放行為的關鍵性輔料 填充劑等非釋藥控制性輔料變更 釋藥控制關鍵性輔料如緩釋材料種類或用量等變更 藥物釋放行為 體內生物利用度等 生產工藝是否涉及關鍵環(huán)節(jié)或重要參數 乳劑的乳化過程 原料藥加入順序 乳劑 真溶液 6 制劑的特性 對于不同特性制劑，處方、工藝變更對質量、療效和安全性造成的影響可能不同。 緩釋、控釋制劑藥物需要按照臨床治療

3、需要在較長的時間內緩慢釋放，生產和質控難度大，一般認為緩釋、控釋制劑處方工藝變更對產品的影響可能較普通制劑要大，尤其是可能對體內生物利用度造成的影響，通過體外研究工作很難進行分析和預測，也很難通過體外研究工作說明問題。 7輔料的性質 關注新輔料是否可能顯著影響產品在胃 腸道排空或吸收，尤其是一些可能影響 藥物體內吸收的輔料，如表面活性劑。 關注輔料性質（HPMCK4M-HPMCE4M） 8藥物的生物學性質 對評價制劑變更對體內吸收速度與程度影響有幫助 藥物最小有效水平與最小中毒水平之間的幅度如何，即治療指數情況 對于治療指數窄的藥物，處方變更可能會對藥品安全性和有效性造成顯著影響，需要進行全面

4、、嚴格的研究工作來支持這種變更的合理性。 藥品中活性物質是否為了不被全身或局部吸收 。9藥物藥代動力學特點，如是否為線性動力學，吸收情況 藥物若為線性動力學且完全吸收藥物為非線性動力學模式-處方及工藝變更對產品帶來的微小變化則可能造成體內血藥水平顯著波動-需要進行全面的研究 10 制劑處方變更 變更輔料用量 變更輔料種類 變更輔料來源、型號或級別對產品質量、安全性、有效的影響II類變更 證明變更對產品品質不產生影響III類變更 證明對產品品質不產生負面影響11 體外顯示，變更前藥物釋放比變更后慢，但均符合質量標準釋放度檢查要求。 但人體試驗結果顯示，前BA僅有60-70。 12較大變更顯著變化

5、通過系列的研究工作證明變更對產品品質沒有產生負面影響（單憑藥學研究工作可能無法完全證明，可能需要研究工作等）中度變更 限定條件的變化 通過相應的研究工作證明變更對產品品質不產生影響 （一般通過藥學研究工作）微小變更 限定條件的微小變化 憑借經驗、藥學方面研究工作可以證明對產品品質基本不產生影響技術分類13類變更 限定條件的變化 一般通過相應的藥學研究工作證明 變更對產品品質不產生影響 不需要進行體內研究哪些具體變更情況屬于II類變更？需滿足哪些限定條件（前提條件）？研究工作內容及研究工作的重點？ 14 II類變更：變更輔料用量 具體變更情況 1 普通固體制劑 崩解劑：淀粉6（WW） 包衣液：組

6、成不變，2（WW） 潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣0.5（WW），其它 2（WW） 助流劑：滑石粉2（WW），其它2（WW） 片劑填充劑：10（WW）；對于治療指數窄的藥 物，或低溶解性及體通透性藥物，調整幅度5（WW） 制粒溶液體積發(fā)生變更，但固體物質總量沒有改變 15 II類變更：變更輔料用量（續(xù)上頁）只調整了溶劑用量：或制粒溶液組成不變，用量變更10（WW） 刪除或降低著色劑用量需要注意的問題： 輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，藥物含量按標示量的100計算。如片劑原理論片重，顆粒劑原每袋理論重量幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。 輔料變更種類多于

7、一種時，輔料用量變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。輔料變更幅度總和一般在10以內。 16舉例172 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑 非釋藥控制性輔料：以原處方單劑量理論重量計 算，10（WW） 釋藥控制輔料：以原處方中釋藥控制性輔料總量計 算，10（WW）。對于治療指數窄的藥物， 5（WW）。 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。例：片芯 藥物A 10mg 10mg 微晶纖維素 60mg 65mg（5mg，5） 輔料 25mg 25mg 包衣 乙基纖維素 5mg 6mg（1mg，20） 10mg 18 II類變更：變更輔料用量3

8、 半固體制劑 包括凝膠劑、霜劑，軟膏劑等非無菌局部給藥制劑 刪除或降低矯味劑，著色劑，香精等用量。 輔料用量：10（WW）4 非無菌液體制劑（包括口服溶液劑等） 刪除或降低矯味劑，著色劑，香精等用量。 處方中增粘劑：10（WW） 其他輔料：應不屬于可能影響藥物體內吸收的，用 量變更幅度參照增粘劑用量變更。5 注射劑 苯甲醇用量變更：1（WW） 19 II類變更：變更輔料用量前提條件1 變更前后藥物溶出釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化參數或指標保持一致。2 除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。 20 輔料用量II類變更研究工作的重點說明變更具體情況，對新處方進行

9、相應研究。對變更前后產品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化參數或指標保持一致。 如研究發(fā)現處方變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。 項目的選擇？ 劑型特性、藥物性質 與體內吸收和療效有關 21 輔料用量II類變更研究工作的重點 藥物以混懸狀態(tài)存在的半固體制劑，液體制劑 證明變更前后藥物粒子大小及分布沒有改變 晶型保持一致 變更前后藥物釋放行為（半固體制劑） 口服固體制劑 變更前后溶出釋放行為相似性 藥品生產和質量控制的一項重要內容，保證批間 產品質量一致性 比較變更前后產品相似性或差異程度的重要方法。 22體內吸收主要依賴于制劑中藥物溶

10、解，溶出及藥物在胃腸道的滲透性等方面 藥物溶出行為與體內吸收某些情況下是相關的。 23 藥物的水溶解性 可根據pH7.5范圍溶解藥物單次最大給藥量的介質的體積來決定。如單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250ml的介質中，則該藥物認為是高溶解性的。 藥物對腸壁的滲透性 反映藥物透過人體腸壁膜的性能。 FDA等權威資料 滲透性高的藥物 萘普生、咖啡因、茶堿、維拉帕米等 滲透性低的藥物 阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等 24普通口服固體制劑原料藥屬于高溶解性，高通透性的 餐后胃平均保留（排空）T50是1520min。 當藥物在0.1N鹽酸中15min溶出85以上時，一般認為藥物體內吸收速度與程度不再

11、依賴于胃排空速率，除非處方中含顯著影響藥物吸收輔料。 如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質中對藥物溶出行為進行考察。 溶出比較試驗 介質：建議首選900ml 0.1N HCl 方法：轉藍法（100rpm）,槳法（50rpm） 如果15min85 如果15min85 多種pH介質比較 25普通口服固體制劑原料藥屬于高溶解性，低通透性的 體內吸收主要限速步驟 藥物滲透過程 藥物溶出過程 溶出比較試驗 首選標準中溶出度檢查條件 標準中未收載產品申請上市時質量研究和穩(wěn)定性考慮中選擇的溶出度檢查方法。 26普通口服固體制劑原料藥屬于低溶解性，高通透性的 體內吸收主要限速步驟 藥物溶出過程 溶出比較

12、試驗 不同pH介質進行溶出比較 可選擇水、0.1N鹽酸及pH4.57.5緩沖液 膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或 人工腸液 一般不使用含有機溶劑的介質 有充分依據，介質中可加適量的表面活性劑 原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比 較可僅采用2種緩沖體系進行。 27 緩釋、控釋制劑 標準中規(guī)定的釋放度檢查方法 至少三種不同介質（水、0.1NHCI、pH4.5、 pH6.8的緩沖液） 有充分依據，介質中可加適量的表面活性劑。 腸溶制劑 標準中規(guī)定的釋放度檢查方法 0.1NHCI（2hr） pH4.5至7.5緩沖液 除標準中釋放度檢查規(guī)定的轉速外，需考察其他兩種轉速條件下藥

13、物釋放情況 例如，轉籃法，轉速可選擇50、100、150rpm 28 比較方法模型依賴法非模型依賴方法，如計算相似因子f2f250log1（1n）t=1n(Rt-Tt)2-0.5100n：取樣時間點（n3）Rt：變更前制劑藥物溶出釋放Tt：變更后制劑藥物溶出釋放 當f2值在50100范圍認為兩條溶出釋放曲線相似。 29相似因子f2比較需滿足以下條件： 取樣時間點根據劑型及產品特點合理設置普通制劑：除0時外至少有3個，如5、15、30、45min緩釋控釋制劑：除0h外1、2、4h（4h后每間隔2h）腸溶制劑：緩沖液中15、30、45、60、120min取樣 每個處方樣品至少采用12個劑量單位 計

14、算時藥物溶出達到85以上的時間點只能選取一個 普通制劑：藥物溶出90以上或達到溶出平臺緩釋控釋制劑、腸溶制劑：藥物釋放80以上或達到釋放平臺 30相似因子f2比較需滿足以下條件：普通制劑：除0時外，第1個時間點的變異系數不得超過20，從第2個時間點至最后1個時間點溶出結果的變異系數應小于10。緩釋/控釋制劑、腸溶制劑：從第2個時間點至最后1個時間點釋放結果的變異系數小于10，且各取樣時間點變更前后藥物釋放數據的平均值之差應小于15。 31舉例（Phenylbutazone片）滿足以上條件f261.80具有相似性樣品檢驗報告書至少1-2批樣品進行3-6個月長期留樣考察， 并與原產品穩(wěn)定性情況進行

15、比較 32 咪唑立賓片【申請事項】 調整乳糖用量（3.3） 增加薄膜包衣工藝（3.3） 片劑表面拋光片芯變更前變更后咪唑立賓25.0mg25.0mg無水乳糖91.5mg86.5mg輔料A20.0mg20.0mg輔料B10.0mg10.0mg潤滑劑3.5mg3.5mg歐巴代包衣/5mg巴西棕櫚蠟/微量33【研究工作】變更前后溶出比較研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四種介質中溶出曲線基本一致三批產品檢驗報告書。穩(wěn)定性實驗 三批中試驗產品經40/RH75加速實驗6個月，各項指標無明顯變化，與原處方產品加速實驗結果一致。不需要進行人體生物等效性實驗。溶出度和含量測定方法的方法學驗證。 34

16、 II類變更：變更輔料來源、型號或級別具體變更情況用同樣功能特性輔料替代另一種輔料植物源性或合成輔料替代動物源性輔料玉米淀粉替代小麥淀粉一種型號輔料替代另一種型號相同輔料前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療 效有關的重要理化參數或指標保持一致。除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。輔料的功能特性一致。 35 II類變更：變更輔料來源、型號或級別研究驗證工作 同變更輔料用量 此類變更一般認為對產品品質影響不顯著，但輔料型號或級別、分子量變更可能引起藥物溶出/釋放行為改變（一般伴隨用量改變）。此時變更研究思路及需要進行的研究工作與變更輔料用量中III類變更是一

17、致的！ 注意36 II類變更：變更輔料種類具體變更情況增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但其在處方中含量 不多于2（WW）或2（WV）固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材 料等前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療 效有關的重要理化參數或指標保持一致。除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。研究驗證工作 同變更輔料用量 37 III類變更具體變更情況緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化半固體制劑添加了新的滲透促進劑制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變注射劑除苯甲醇用量外，輔料種類、用量發(fā)生變更 對藥品品質均可能產生較顯著的影響，需要進行全面的研究和驗證工作 共性38 III類變更研究驗證工作1說明處方變更必要性，證明處方變更的合理性。 如涉及生產過程變更，對新生產過程進行研究驗證。2根據變更情況、制劑特點、藥物性質，對變更前后藥品進行比較性研究，重點證明處方變更并未引起產品與吸收及體內療效有關的