肝移植病人術(shù)前評(píng)分或分級(jí)的演變和進(jìn)展

1、肝移植病人術(shù)前評(píng)分或分級(jí)的演變和進(jìn)展衛(wèi)生部移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心 中南大學(xué)湘雅移植醫(yī)學(xué)研究院 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院麻醉科明安紹衛(wèi)生部移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心中南大學(xué)湘雅移植醫(yī)學(xué)研究院中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院葉啟發(fā)審校對(duì)終末期肝硬化患者的術(shù)前評(píng)估和并預(yù)測(cè)肝移植手術(shù)效果，一直是肝移植專家們亟待 解決的重要課題，近半個(gè)世紀(jì)來(lái)對(duì)肝硬化病情的分級(jí)和評(píng)分已提出和應(yīng)用過(guò)多種方案，因各 有不同的弊端均難令人滿意。隨著肝移植技術(shù)迅速進(jìn)展，這一課題的研究對(duì)適宜手術(shù)的終末 期肝病患者的術(shù)前綜合評(píng)估顯得尤為重要。本文茲就肝病嚴(yán)重程度評(píng)級(jí)和評(píng)分的歷史變革和 進(jìn)展作一綜述，并對(duì)現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外常用的Child分級(jí)、CTP評(píng)分系統(tǒng)、U

2、NOS分級(jí)和終末期肝 病模型(Model for end-stage liver disease MELD)評(píng)分的產(chǎn)生、特點(diǎn)和目前存在的問(wèn)題， 并根據(jù)作者的臨床實(shí)踐進(jìn)行探討。早期臨床經(jīng)驗(yàn)已提示我們，肝硬化病人術(shù)前低蛋白、腹水、黃疸的程度越重則手術(shù)風(fēng) 險(xiǎn)越大。早在1964年Child-Turcotte肝功能分級(jí)巳問(wèn)世，其分級(jí)模式包括三個(gè)臨床因素 和兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)：即腹水、腦病和營(yíng)養(yǎng)不良，血清膽紅素和白蛋白濃度參見(jiàn)表1)。該分 級(jí)是根據(jù)門-體靜脈分流手術(shù)的長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)總結(jié)提出的，其目的是評(píng)價(jià)接受這種分流手術(shù)病人 的危險(xiǎn)因素。Child分級(jí)的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便易記，頗為實(shí)用，故被廣泛接受，并沿用至今仍作為 肝硬

3、化病人嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn)因素的基本標(biāo)準(zhǔn)。表 1Child-Turcotte 分級(jí)A級(jí)B級(jí)C級(jí)血膽紅素(mg/dl)3血白蛋白(mg/dl)3.53.03.53.0腹水無(wú)或很少少，易控制頑固營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)正常欠佳惡病質(zhì)肝性腦病無(wú)輕、譫妄重度、昏迷經(jīng)過(guò)多年的實(shí)踐發(fā)現(xiàn)這種分級(jí)方法過(guò)于簡(jiǎn)陋且缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)，還有不少缺點(diǎn)：如按 Child分級(jí)的原則是就低不就高，即某例病人五項(xiàng)中四項(xiàng)為C，僅一項(xiàng)屬B就劃為B級(jí)，這與 五項(xiàng)均屬B的B級(jí)病人的病情嚴(yán)重程度會(huì)有很大差別；臨床因素營(yíng)養(yǎng)不良、腹水和腦病分級(jí) 沒(méi)有可操作性量化指標(biāo)，顯示出其粗糙之處。1973年P(guān)ugh等上對(duì)Child分級(jí)進(jìn)行了修改，即為通Child-Turcot

4、-Pugh(CTP)評(píng)分系統(tǒng)。 評(píng)分的初衷是為了評(píng)估食管靜脈曲張結(jié)扎術(shù)的手術(shù)效果，CTP評(píng)分系統(tǒng)從Child分級(jí)的五項(xiàng)變量中 刪去營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)一項(xiàng)，因它不易量化，且與白蛋白的指標(biāo)有重復(fù)。Pugh增加一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)-凝血 酶原時(shí)間，將淤膽型肝硬化的血膽紅素的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)列出，共計(jì)列出六項(xiàng)變量。將原每項(xiàng)變量 分A、B、C三級(jí)改為評(píng)13分，依據(jù)病人各個(gè)變量得分的總和數(shù)多少，再按Child分級(jí)，總分56 分為A級(jí)，79分列入B級(jí)，310分為C級(jí)，即等於將終末期肝硬化病人的病情量化，總分越多 則病情越重。雖然經(jīng)過(guò)CTP評(píng)分量化的Child分級(jí)較原來(lái)Child直接評(píng)級(jí)進(jìn)一步反映了終末期肝病 的病情嚴(yán)重程度，但

5、CTP評(píng)分系統(tǒng)缺少反映腎臟功能的指標(biāo)，所以我們?cè)谠瑿TP評(píng)分系統(tǒng)基礎(chǔ)上, 增加一項(xiàng)尿量指標(biāo)共為七項(xiàng)變量,得分和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不變，原A級(jí)病人可因并發(fā)腎功能受損引起的尿 少而升至B級(jí)。經(jīng)修訂的CTP評(píng)分系統(tǒng)(參見(jiàn)表2 )是依據(jù)我們以往近500例背馱式肝移植的臨床經(jīng) 驗(yàn)而建立的，在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)有利于術(shù)前訪視時(shí)評(píng)估病情輕重和預(yù)測(cè)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。表2改良。hild-Turcotte-Pugh評(píng)分系統(tǒng) 評(píng)分肝性腦病分級(jí)無(wú)1234腹水無(wú)少量中度或較多尿量正常500ml/d200ml/d血膽紅素(mg/dl)3血白蛋白( g/dl)3.52.83.52.8凝血酶原時(shí)間(PT延長(zhǎng)秒數(shù))6淤膽型肝硬化的血膽紅素(mg/dl)

6、441010注：Child A級(jí)總分值56分；B級(jí)79分；C級(jí)310分。雖增多一項(xiàng)變量，但仍保持有CTP評(píng)分系統(tǒng)簡(jiǎn)明實(shí)用的特點(diǎn)。CTP評(píng)分系統(tǒng)不足之處在于： 各項(xiàng)變量不是以大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)為基礎(chǔ)，而是憑臨床經(jīng)驗(yàn)挑選的；其中兩項(xiàng)臨床變量即腹水和肝 性腦病仍無(wú)量化指標(biāo)，評(píng)分含有主觀成分，隨意性較大；凝血酶原時(shí)間(PT)一項(xiàng)雖是實(shí)驗(yàn)室參數(shù)， 但在不同醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室的操作較國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalise ratio,INR)變異大； Child僅分三級(jí)，到C級(jí)為止，對(duì)總分達(dá)1218和單項(xiàng)因素如膽紅素4mg/dl等更重的患者不能區(qū) 分其嚴(yán)重程度，形成封頂效應(yīng)。后來(lái)雖有198

7、5年匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表的Shaw評(píng)分表，1989年 May。臨床中心發(fā)表的原發(fā)性硬化性膽管炎肝移植生存模型等術(shù)前評(píng)估方法,均因有不同的缺陷未 能推廣。1997年2月,經(jīng)美國(guó)移植醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)討論，認(rèn)為經(jīng)30余年廣泛應(yīng)用的實(shí)踐 證明,CTP評(píng)分的C hild分級(jí)比較客觀，由CTP評(píng)分量化的Child分級(jí)對(duì)評(píng)估肝硬化的嚴(yán)重程 度和預(yù)后確有幫助，可以作為成人終末期肝硬化病人等待肝移植的最低標(biāo)準(zhǔn)(3)同年中華醫(yī) 學(xué)會(huì)外科學(xué)會(huì)門脈高壓癥學(xué)組在深圳召開(kāi)的第五屆全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議上決定不另制訂評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)， 與國(guó)際接軌便于學(xué)術(shù)交流。此后，在國(guó)內(nèi)外更廣泛應(yīng)用CTP評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估肝移植病人。在 國(guó)內(nèi)到目前仍普遍沿

8、用CTP評(píng)分量化的Child分級(jí)對(duì)肝移植病人進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，只是具體到 某移植中心或肝外科也有自己的考慮和補(bǔ)充，如我們?cè)黾右豁?xiàng)尿量指標(biāo)。北大醫(yī)學(xué)院人民醫(yī) 院肝外科增選血肌酐水平和纖維蛋白原測(cè)定。在美國(guó)每年等待肝移植的病人約為供肝數(shù)量的 3倍多，1997年前美國(guó)器官共享網(wǎng) (United Network for Organ Sharing，UNOS)只好將供肝優(yōu)先分配給住在1。等待移植 的病人，其次是住在肝病科病房的病人，最后考慮未住院的病人，總之是以住院與否，是否 進(jìn)1。來(lái)判斷病情輕重，相同情況再按登記等待時(shí)間長(zhǎng)短排順序。1997年開(kāi)始，UNOS根據(jù) 移植醫(yī)師和肝病學(xué)會(huì)意見(jiàn)，將等待肝移植病人的病

9、情分為1級(jí)、2A、2B和3級(jí)。1級(jí)為暴發(fā) 性肝衰、或移植肝一周內(nèi)無(wú)功能和血管栓塞，或CU中等待肝移植的小兒患者。其余以CTP 評(píng)分為基準(zhǔn)，病人的CTP評(píng)分310即Child C級(jí)肝硬化或原發(fā)肝癌無(wú)轉(zhuǎn)移者屬2級(jí)病情，已 住1。病房預(yù)計(jì)生存期不到七天者劃為2A級(jí)。CTP評(píng)分7，即Child分級(jí)達(dá)B級(jí)才夠3級(jí)病 情，才有資格上UNOS登記等待供肝。1級(jí)病情優(yōu)先供肝，其次2A級(jí)，再次2B級(jí)(詳見(jiàn)表3)。UNOS在以CTP評(píng)分C hild分級(jí)分類病情的數(shù)年，發(fā)現(xiàn)CTP評(píng)分中含有腹水和腦病兩項(xiàng) 不易量化的臨床指標(biāo)，有較大的主觀成份和隨意性,易受治療措施的干擾，影響供肝分配的 公平、公正和透明的原則。況且C

10、hild C級(jí)同級(jí)患者甚多，實(shí)際上在多數(shù)情況下等待時(shí)間長(zhǎng) 短成為供肝優(yōu)先的重要因素。表3 UNOS成人(18歲)肝病嚴(yán)重程度分級(jí)1傳統(tǒng)定義暴發(fā)性肝功能衰竭移植肝七天內(nèi)無(wú)功能移植肝七天內(nèi)肝動(dòng)脈栓塞急性失代償性Wilson病2A級(jí) 慢性肝衰在ICU院的病人估計(jì)存活期7天，CTP評(píng)分310和以下一種情況內(nèi)臟活動(dòng)性出血治療無(wú)效肝腎綜合征頑固性腹水或肝性胸腔積液3級(jí)或4級(jí)肝性腦病2B級(jí)需要繼續(xù)治療，CTP評(píng)分310分；或CTP評(píng)分7分合并有以下一種情況： 內(nèi)臟活動(dòng)性出血治療無(wú)效 肝腎綜合征自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎頑固性腹水或肝性胸腔積液或出現(xiàn)細(xì)胞癌3級(jí)需要繼續(xù)治療，CTP評(píng)分7分；4級(jí)CTP評(píng)分V7分暫不登記

11、（等待供肝）注：摘自：UNOS, 1997年6月方案，1999年1月修訂。2000年美國(guó)Mayo Clinic的Malinchoc等發(fā)覺(jué)CTP評(píng)分Child分級(jí)對(duì)肝硬化門脈高壓癥 患者，施行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)（Transjugular intrahepatic portosystemic shunts, TIPS）后的生存期評(píng)估誤差較大，為了尋找較準(zhǔn)確評(píng)估TIPS術(shù)后生存期的評(píng)分方法，他們對(duì) 1991-1995年231例施行TIPS手術(shù)的肝硬化患者并有至少隨訪3個(gè)月記錄的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì) 學(xué)處理，運(yùn)用單變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，從眾多因素中選取有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）的作 為候選變量，然

12、后用后退法篩選出P0.01的變量作為入選的評(píng)估指標(biāo)，并計(jì)算出每個(gè)入選 指標(biāo)的回歸系數(shù)。為了降低極端數(shù)據(jù)的影響將3個(gè)入選指標(biāo)：膽紅素、肌酐和INR轉(zhuǎn)化為對(duì) 數(shù)形式，并根據(jù)不同病因的病人生存率差別，將酒精性、膽汁淤積型肝硬化編碼為0；將病 毒性和其他病因的肝硬化編碼為1，從而建立并稱之為Mayo TIPS模型的評(píng)分公式（6）：危險(xiǎn)因素評(píng)分=0.957 X log（肌酐 mg/dl）+0.378 X log（膽紅素 mg/dl）+1.12 X log（INR） + 0.643X（病因：酒精性、膽汁淤積型肝硬化取0，其他病因取1）顯然應(yīng)用Mayo TIPS模型的評(píng)分來(lái)予測(cè)TIPS術(shù)后短期生存率的精確性

13、大于CTP分和 Child分級(jí)。于是2001年Kamath等設(shè)想將此評(píng)分模式推廣用于評(píng)估終末期肝病和預(yù)測(cè)等 待肝移植患者的生存期，為了方便計(jì)算將Mayo TIPS公式中各個(gè)系數(shù)均乘以10，并改稱為 終末期肝病模型（Model for End-stage Liver Disease， MELD）即為：9.6X log（肌酐 mg/dl）+3.8 X log（膽紅素 mg/dl）+11.2 Xlog（INR） +6.4Kamath等共選取門診非膽汁淤積型肝硬化病例、原發(fā)性膽汁淤積型肝硬化、肝硬化失 代償住院病例和上世紀(jì)80年代肝硬化全部病例四組資料，應(yīng)用上述公式計(jì)算，結(jié)果一律四 舍五入后取整數(shù)。他

14、們認(rèn)為MELD是依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)選出最相關(guān)的三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目作為客觀 指標(biāo)，評(píng)分值是連續(xù)的，無(wú)底分或封頂限制。Kamath等通過(guò)上述四組資料分析指出病因?qū)?MELD影響不大，他們的結(jié)論是MELD可評(píng)估各種病因肝硬化的嚴(yán)重程度，在判斷預(yù)后方面 優(yōu)于CTP評(píng)分系統(tǒng)，并可作為篩選肝移植患者的標(biāo)準(zhǔn)。鑒于MELD所選因素的客觀性，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)頂目不困難，操作誤差小，容易獲得和易于 推廣，也確能反映了肝硬化的嚴(yán)重程度而獲得肝病和肝移植界的廣泛關(guān)注。2002年美國(guó)器 官共享網(wǎng)/全美器官獲取和移植網(wǎng)（Organ Procurement and Transplantation Network, OPTN）決定當(dāng)年2月

15、27日，用MELD評(píng)分替代已用多年的CTP評(píng)分和分級(jí)，進(jìn)行成人肝移植 供肝分配。不過(guò)，為了適應(yīng)許多醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室的肌酐和膽紅素用umol/L為單位，將換算系 數(shù)列入后，將公式變更如下：MEL D 評(píng)分=0.957 X log（肌酐 umol/LX 0.011）+0.378 X log（膽紅素 umol/LX 0.058） + 1.12Xlog（INR）+0.643并規(guī)定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)小于1的設(shè)為1；肌酐最大值限定為356umol/L；計(jì)算結(jié)果X10取接近 的整數(shù)為評(píng)分值；評(píng)分設(shè)限最低為6、最高40分；另設(shè)兒童終末期肝硬化（PELD）評(píng)分為兒童患者分配供肝用(9)。Wiesner等對(duì)1999年-2001年

16、在O PTN登記的3437例實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整的成年代償和 失代償?shù)母斡不颊哌M(jìn)行前瞻性研究，MELD評(píng)分0提示肝病加重， MELD W0提示肝病病情相對(duì)平穩(wěn)或有好轉(zhuǎn)。有的醫(yī)療中心(如Emory大學(xué)醫(yī)院、Mayo臨床醫(yī)院等) 對(duì)己登記等待供肝的病人定期復(fù)查生化參數(shù)并進(jìn)行 MELD評(píng)分，MELD評(píng)分325應(yīng)每周 復(fù)查一次，MELD評(píng)分19-24每月復(fù)查一次，MELD評(píng)分11-18每三個(gè)月復(fù)查，MELD6T0 分可待6-12個(gè)月復(fù)查(16)。當(dāng)然臨床醫(yī)生查房不應(yīng)只看MELD評(píng)分，也應(yīng)觀察病人肝性腦病、 腹水、水腫、電解質(zhì)紊亂的臨床或亞臨床表現(xiàn)，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間測(cè)定和全套肝 功能，定期肝臟超聲

17、、CT或核磁共振檢查，排除肝內(nèi)新生物發(fā)展。總之，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MELD評(píng)分具有下列優(yōu)點(diǎn)：變量項(xiàng)目是依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)篩選出的； 變量指標(biāo)均為實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)是客觀的；三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法一致性較強(qiáng)操作不困難，在實(shí)驗(yàn)室 內(nèi)部或?qū)嶒?yàn)室之間誤差??；MELD評(píng)分來(lái)源于實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),分值是連續(xù)的，沒(méi)有底值也不會(huì) 封頂,特別將重病情分值范圍能較細(xì)致地區(qū)分嚴(yán)重和更嚴(yán)重；在預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后三個(gè)月的存 活率的精確性，和評(píng)估終末期肝硬化的嚴(yán)重程度和短期生存率，MELD評(píng)分優(yōu)于STP評(píng)分。 但是,國(guó)內(nèi)外也有一些研究者指出MELD評(píng)分不足之處，如Angermayr等認(rèn)為MELD評(píng)分較 CTP評(píng)分無(wú)明顯差異,前者尚不能取代后者(17，18)

18、兩者具有一定的互補(bǔ)作用(18)。2005年年底 美國(guó)肝病學(xué)會(huì)編寫的肝移植病人評(píng)估指南仍將CTP7和MELD1O等同列為可考慮肝移植 的條件(19)。有人指出MELD的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也會(huì)受某些因素干擾，如肌酐可因治療腹水而增高 后使分值增加許多,而實(shí)際上肝病嚴(yán)重程度并未變化；膽紅素也可因全身感染而波動(dòng)；INR 雖可將口服抗凝治療患者凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化,但是否適合晚期肝病患者尚有爭(zhēng)議(20) 0 門脈高壓及其引發(fā)的并發(fā)癥如腹水、食管靜脈曲張大出血、肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎都是嚴(yán) 重影響肝硬化的重要因素，而MELD卻沒(méi)有這方面指標(biāo)。2005年Saab等觀察150例等待肝移 值的成年晚期肝病患者，發(fā)現(xiàn)M

19、ELD評(píng)分不能反映病人的生存質(zhì)量方面的如難治的腹水或肝 昏迷等惡劣狀態(tài)(21,22)。Lladol等(23)研究指出MELD評(píng)分不能反映終末期肝病的常見(jiàn)和重要 的并發(fā)癥之一肝肺綜合征病情，尤其對(duì)肝功能代償良好的早期肝癌和代謝性肝病不適合 MEL D評(píng)分,這些病人常因MEL D分低而錯(cuò)失肝移植時(shí)機(jī)。最近，日本Morino等應(yīng)用吲哚氰綠 試驗(yàn)(Indocyanine green,ICG )的15分鐘潴留率(ICGR15)作為肝癌綜合分級(jí)的指標(biāo),預(yù)測(cè)肝 細(xì)胞性肝癌施行肝切除后的預(yù)后(24)。MELD評(píng)分在美國(guó)正式作為肝移植的供肝分配標(biāo)準(zhǔn)已四年，客觀上它尚難避免無(wú)效移植, 是否能將供肝最合理地分配給最

20、需要的患者，要看它是否能降低等候供肝的病人的死亡率， 和能否糾正過(guò)去美國(guó)供肝分配中的不平等現(xiàn)象，尚待時(shí)間驗(yàn)證。MELD作為評(píng)估終末期肝病 嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)肝移植手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的有效工具尚需不斷完善和改進(jìn)。從Child分級(jí)、CPT和 MELD評(píng)分原來(lái)都不是來(lái)源于肝移植病人，現(xiàn)在肝移植手術(shù)日益成熟，每年美國(guó)5000余 例,2005年我國(guó)亦突破4000例，移植中心將會(huì)聯(lián)合協(xié)作依據(jù)我國(guó)大量肝移植病人的資料統(tǒng) 計(jì)選取客觀指標(biāo)，研究建立肝移植病人自己的評(píng)分系統(tǒng)，全面準(zhǔn)確評(píng)估術(shù)前病情和術(shù)后風(fēng)險(xiǎn), 合理地分配供肝,為推動(dòng)肝移植發(fā)展和提高而努力。參考文獻(xiàn)：Child CG, Turcotte JW. Surgery a

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