糖尿病的臨床思維和注意事項

1、 糖尿病的臨床思維和注意事項 一. 糖尿病的診斷年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有糖尿病癥狀，隨機血糖和/或。無糖尿病癥狀， 需另一天重復(fù)檢查證實。或OGTT-2h血糖 的同時還需要OGTT-1h血糖 。OGTT-2h血糖 為糖耐量低減(IGT)。年ADA建議: 與OGTT-2h血糖在實際 應(yīng)用中缺乏良好的一致性： 當(dāng)時，80-99.5%OGTT-2h血糖11.1mmol/L； 當(dāng)OGTT-2h血糖11.1mmol/L時，61-69%FPG7.8mmol/L； 提示FPG7.8mmol/L作為診斷點敏感性太差！時，大血管和微血管并發(fā)癥危險已 增加1996年ADA提出空腹血糖受損(即FPG，)的診斷概念糖耐

2、量低減更多地反映了介于正常人和糖尿病之間的餐后高血糖狀態(tài)IFG彌補了IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)中對空腹血糖強調(diào)不足的缺陷流行病學(xué)和實驗室研究均證實IFG 和IGT一樣是糖尿病和心血管疾病發(fā)病的危險因素IGT和IFG在發(fā)病機制上具有異質(zhì)性，前者以餐后胰島素抵抗為主，后者以空腹胰島素抵抗為主年新診斷標(biāo)準(zhǔn)： 糖尿病 血糖(mmol/L) 空腹 和/或OGTT-2h/或隨機 IGT 空腹 和空腹血糖受損(IFG) 空腹 ( 5.6?) OGTT-2h 二.糖尿病常見分型1型糖尿病的病變過程:遺傳易感性。攜帶HLA-DR3、DR4等易感基因。某些環(huán)境因素啟動了自身免疫反應(yīng)如病毒感染、藥物等。免疫性胰島炎，造成胰島B

3、細胞功能破壞，發(fā)生糖尿病。1.急性起病的1型糖尿?。憾嘁娪趦和?、青少年。部分是成年人。研究發(fā)現(xiàn)女性第 2個發(fā)病高峰是在更年期。 起病急，癥狀重，自發(fā)酮癥傾向。胰島素分泌極低甚至等于0IAA、ICA和GAD-Ab陽性。 2.緩慢進展的1型糖尿?。河址Q成人晚發(fā)自家免疫性糖尿病 (Latent autoimmune diabetes in adults, LADA) 從模糊的LADA現(xiàn)象 較清楚的認識其本質(zhì)約10年時間。LADA的臨床特征：年齡：成年發(fā)病，75%在20-48歲，平均為歲。少有肥胖(75%)，發(fā)病時的BMI平均為21.2。迅速的體重和FPG ，藥物治療失效，自發(fā)酮癥 傾向，從起病到無誘

4、因出現(xiàn)酮癥/酮癥酸中毒的時間平均為2.7年，75%在3年以內(nèi)，而依賴胰島素治療。 *有人建議：6個月以內(nèi)未出現(xiàn)酮癥的是LADA，出現(xiàn) 酮癥的是急性起病的1型糖尿病。 FPG水平，75% 16 .5mmol/L胰島功能迅速下降，到出現(xiàn)酮癥時的CIAA、ICA和GAD-Ab陽性。特點： a.陽性率與年齡和性別無關(guān)，與病程負相關(guān) ICA陽性率：0.5-1年80% 10年20% GAD-Ab陽性率：4年 57% 10年 30%LADA的臨床特征：LADA的臨床特征： 陽性可表現(xiàn)為間斷性或持續(xù)性，陽性者應(yīng)跟蹤檢測半年以上。 c.一級親屬陽性率比較高，其中高滴度發(fā)病的危險大于低滴度。攜帶HLA-DR3、D

5、R4等1型DM易感基因。1、2、3為主要診斷點，加上5、6、7三點任何一點均可考慮LADA的診斷。3. 2型糖尿病占糖尿病的90-95%，分為兩種類型： *以INS抵抗為主伴INS分泌不足，占80-85% *以INS分泌不足為主伴/或不伴有INS抵抗(少見)什么是胰島素抵抗？ 胰島素抵抗是由遺傳和環(huán)境因素引起，機體對胰島素生理作用的反應(yīng)性降低。主要表現(xiàn)為受體后部位對胰島素的生物反應(yīng)受損，即胰島素敏感性降低。主要作用靶點在肝臟、肌肉和脂肪組織，使糖耐量受損并最終導(dǎo)致糖尿病。診斷方法、標(biāo)準(zhǔn)。胰島素抵抗可能在2型糖尿病發(fā)生20-30年前就存在。1American Diabetes Associati

6、on. Diabetes Care 1998; 21:310314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:17141721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:6679 糖尿病的發(fā)生被認為是“三步曲”： 高INS血癥-正常血糖 胰島B細胞功能受損，血糖開始升高(IFG/IGT) INS水平高、正?；蜉p度降低 糖尿病 INS水平高、降低、分泌延遲 INS抵抗貫穿了2型糖尿病自然病程的全過程！胰島素敏感性 胰島素分泌大血管

7、并發(fā)癥發(fā)生率 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%2型糖尿病糖耐量低減 血糖代謝受損 正常糖代謝 胰島素抵抗與細胞功能Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機制；1997；第22章；P131156大血管并發(fā)癥是致T2D死亡的主要原因，必須早期預(yù)防；且僅僅降低血糖是遠遠不夠！，必須同時控制心血管病危險因素2 型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平相應(yīng)的 細胞功能患糖尿病的年數(shù)Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis,

8、Minnesota.正常血糖 圖1.不同糖代謝異常人群INS分泌和抵抗特點2003年第9屆全國糖尿病會議發(fā)言圖2.不同糖代謝異常人群空腹INS和血糖特點圖3.不同糖代謝異常人群2hINS和血糖特點胰島素抵抗的時空概念型糖尿病中心性肥胖高血壓 TG HDL PAI-1纖維蛋白原 內(nèi)皮功能障礙 心血管疾病多囊卵巢綜合征 胰島素抵抗高胰島素血癥WHO (1999)關(guān)于代謝綜合征的工作定義基本要求：糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病及/或胰島素抵抗（背景人群鉗夾試驗中葡萄糖攝取率下1/4位以下）尚有下列2個或更多成份：動脈壓增高140/90mmHg血甘油三酯增高及/或低HDL-C，男性0.9mmol/L(35mg/d

9、l),女性0.85)及/或BMI30kg/m2微量白蛋白尿20g/min或白蛋白/肌肝30mg/g NCEP-ATPIII診斷代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)具備下列3個或更多指標(biāo)空腹血糖110mg/dl 血壓130/85mmHg甘油三酯150mg/dlHDL-C 男性40mg/dl, 女性102cm，女性88cm 3.1 以INS抵抗為主糖尿病的臨床特點多發(fā)于中老年。目前發(fā)病有提前趨勢起病常常隱匿，患者常因合并癥就診而發(fā)現(xiàn)糖尿病多超重或肥胖，尤其是腹型肥胖?；蛘呒韧谐鼗蚍逝质?。女性患者既往可能有妊娠糖尿病史或巨大胎兒史有INS抵抗的臨床表現(xiàn)如高血壓、高甘油三酯血癥、CHD、高尿酸血癥等等二甲雙胍或胰島素

10、增敏劑有良好的效果 3.2 以INS分泌不足為主糖尿病的臨 床特點病因：胰島B細胞發(fā)育及分泌存在著缺陷。特點：不胖或者消瘦INS抵抗表現(xiàn)不明顯或者輕微磺酰脲類藥物效果較好較早需要胰島素治療胰島素抵抗并不是2型糖尿病的專利研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者也可以具備胰島素抵抗：具備胰島素抵抗的臨床表現(xiàn)如：肥胖、血脂紊亂、高血壓等胰島素+二甲雙胍或胰島素增敏劑治療有良好的效果有的文獻將此類患者稱為“1+2型糖尿病”三. 鑒別診斷1型和2型糖尿病的鑒別年齡： 1型DM多見于兒童、青少年。LADA平均年齡為35.9歲。2型DM多發(fā)于中老年，但不是絕對的起病的方式： 1型DM起病急，癥狀比較重，患者常常能準(zhǔn)確描述出

11、什么時間出現(xiàn)的癥狀。2型DM發(fā)病緩，癥狀輕，常因別的病就診發(fā)現(xiàn)DM1型和2型糖尿病的鑒別酮癥傾向： 1型DM無明顯誘因出現(xiàn)酮癥，2型DM一般不出現(xiàn)酮癥，在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)酮癥癥狀： 2型DM患者肥胖、INS抵抗表現(xiàn)比較重。而1型DM少肥胖、常伴有其它一些自家免疫性疾病如Graves病，橋本氏病，白 癜風(fēng)等。但不是絕對的1型和2型糖尿病的鑒別胰島功能： 1型DM胰島素及C肽分泌低下，甚至為0。2型DM胰島素釋放曲線可以高峰后移，可以空腹、1、2小時偏高，但隨著病程延長曲線低平治療效果： 1型DM依賴胰島素，2型DM尤其是INS抵抗比較重時，用胰島素往往效果不好1型和2型糖尿病的鑒別ICA： 1型D

12、M早期陽性率80%，2型DM陽性率2-10%家族史： 2型DM多見四.糖尿病的治療治療原則1.飲食治療2.運動治療3.藥物治療：要根據(jù)病情、年齡、肝腎功能、胰島素抵抗和胰島B細胞功能狀況，體重，有無并發(fā)癥等選擇抗糖尿病藥物的分類降血糖藥 胰島素 胰島素促泌劑（SU ,格列奈）抗高血糖藥 改善胰島素敏感性藥物 格列酮，二甲雙胍 ，減肥藥（賽尼可）？ 減輕細胞負荷藥物 -葡萄糖酶抑制劑常用磺脲類降糖藥- 藥名 劑量 劑量范圍 達峰時間 半衰期 作用時間 次數(shù)/d (mg) (mg) (小時) (小時) - 優(yōu)降糖 2.5 1.25-15 2-6 10-16 16-24 1-3 達美康 80 40-

13、320 10-12 24 1-2 美吡達 5 2.5-30 1-2 2-4 10 1-3 糖適平 30 15-180 1-2 8 1-3 瑞易寧 5 5-20 6-12 7 24 1格列美脲 2 1-8 5-9 16-24 1 - 磺脲類降糖藥作用機制之一：胰內(nèi)作用 藥物 胰島B細胞受體 抑制ATP敏感K +通道K +通道關(guān)閉 細胞內(nèi)K+, 正電荷, 細胞膜去極化 電壓依賴的Ca+通道開放 細胞外Ca+進入到細胞內(nèi) 刺激胰島素分泌 磺脲類降糖藥作用機制之二：胰外作用 藥物 肝臟及外周組織 提高它們對胰島素的敏感性減少肝糖原分解和肝糖輸出，增加外周組織靶細胞胰島素受體數(shù)目 改善胰島素抵抗磺脲類藥

14、物的選藥原則 老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類(格列吡嗪、糖適平 )輕-中度腎功能不全患者可選用糖適平 病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病人可選用中-長效類藥物(格列吡嗪控釋片、格列美脲、達美康 ） 可作為非肥胖2型糖尿病人一線用藥，其作用基 礎(chǔ)是有一定量胰島素分泌 磺脲類降糖藥的不良反應(yīng)低血糖：最常見。以優(yōu)降糖最重，持續(xù)時間最長(3.4%)。達美康為3.1%。糖適平為1.0%。美吡達為0.59%。 體重增加胃腸道反應(yīng)：惡心、上腹部脹(少見)肝功損害：少見皮疹：少見血液系統(tǒng)損害：白血球、血小板減少(少見)磺脲類降糖藥服用注意事項小量開始，先半片 2-3次/日，效果不滿意者逐漸加量 為

15、保證控制好餐后2小時血糖，提倡餐前半小時服藥輕、中度腎功能不全糖適平(僅5%經(jīng)腎臟排泄)非磺脲類胰島素促分泌藥物 瑞格列奈的藥理特點作用位點同磺脲類藥物，但屬于氨基酸衍生物作用強度呈劑量依賴性起效快：0-30分鐘作用時間短：1小時達峰代謝快：半衰期僅1小時，4小時基本代謝清除8%通過腎排泄，92%通過腸道排泄。瑞格列奈的作用機制餐時血糖調(diào)節(jié)劑 達峰時間 = 進餐后高血糖階段 血糖下降 = 藥物作用 模擬生理胰島素分泌，降低了餐后血糖，隨著葡萄糖毒性作用減輕，胰島素敏感性增強，空腹血糖下降。 低血糖發(fā)生少，不影響體重瑞格列奈的適應(yīng)癥以餐后血糖增高為主的病人。特別是那種上餐后血糖高，而下餐前低血糖

16、的病人生活不規(guī)律的病人服用磺脲類藥物頻發(fā)低血糖的病人糖尿病腎病瑞格列奈的不良反應(yīng)副反應(yīng)少： 偶見惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹或便秘常用雙胍類藥物降糖靈(苯乙雙胍): 毒性大，國外已淘汰。二甲雙胍：格華止 500mg / 片 二甲雙胍 250 mg / 片作用高峰時間：1-2小時，半衰期：2-4小時 格華止：真正原廠家產(chǎn)品 全球第一個研制開發(fā)的二甲雙胍（法國里昂 公司）唯一獲美國FDA批準(zhǔn)的二甲雙胍品牌 1995年唯一擁有兩種劑型，二重選擇500mg、850mg 高品質(zhì)的工藝多重保護作用的片劑外包膜、每片獨立包裝、GMP認證 格華止：通過減輕胰島素抵抗 徹底改善糖尿病基本生理、病理紊亂高血糖胰島素分泌

17、缺陷增加肝糖產(chǎn)生DeFronzo. Diabetes 1988; 37: 667-687+格華止抑制肝糖產(chǎn)生減少糖攝取格華止 延緩 腸道對葡萄糖的吸收 格華止分解游離脂肪酸格華止增加葡萄糖利用 格華止：在體內(nèi)、外改善肌肉胰島素敏感性 胰島素受體數(shù)目 胰島素受體的親和力 胰島素受體絡(luò)氨酸激酶的活性 葡萄糖轉(zhuǎn)運: 轉(zhuǎn)運因子4 (GLUT-4)的基因表達 轉(zhuǎn)運因子4 (GLUT-4)的活性 肌肉糖原合成Cusi & DeFronzoDiabetes Reviews, 6: 89-131, 1998格華止：卓越而全面的降糖療效 FPGHbA1C59-7860-7020-30PPG8390-10540-

18、50二甲雙胍2000mg/天磺脲類/瑞格列奈阿卡波糖300mg/天Adapted from Defronzo自基線改變的數(shù)值mg/dl 格華止：對心血管病危險因素的有益作用高血糖 50-70 mg/dl胰島素抵抗 15-30%甘油三酯 20%膽固醇 5-8%體重 下降或不增加纖溶系統(tǒng)異常 改善血管作用 有益 Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998 格華止對血管的保護機理可能是：增加小動脈的血管收縮性，灌注性和血管擴張性對血管平滑肌細胞的增殖有直接的抑制作用通過預(yù)防高胰島素血癥和抑制平滑肌細胞的增殖來改善內(nèi)皮功能如何選擇雙胍類藥物?是體重正常

19、、超重或肥胖伴有胰島素抵抗的2型糖尿病人的首選。 配合胰島素治療，有助于降糖、減少胰島素用量。 與磺脲類、胰島素增敏劑、拜糖平有協(xié)同作用 雙胍類藥物的不良反應(yīng)乳酸性酸中毒：降糖靈嚴重，淘汰 二甲雙胍輕，萬 (只在有肝腎功能損害、缺氧性疾病時發(fā)生)胃腸道反應(yīng)惡心、腹瀉、厭食、口中金屬味 肝功損害雙胍類藥物的禁忌癥急性并發(fā)癥，應(yīng)激狀態(tài)，嚴重肝、腎功能損害，妊娠 缺氧性疾病如心衰、慢性肺部疾患，嗜酒胃腸疾病雙胍類藥物服用注意事項緩慢加量，開始0.25 3次/日，最大有效劑量日為避免胃腸道反應(yīng)，提倡餐中服藥定期查腎功能： 男 Cr 不用 女 Cr 不用胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物 (Thiazolid

20、inediones,TZDs)羅格列酮：文迪亞 吡格列酮：艾丁噻唑烷二酮類藥物作用機制 過氧化物酶增殖因子激活受體(PPAR)是核受體超家族成員之一，主要分布在脂肪組織、骨骼肌、肝臟中。噻唑烷二酮類藥物是PPAR特異、高親和力的配體。 PPAR激活后可以調(diào)控PI3K基因、GLUT-4基因和有關(guān)脂肪代謝基因的表達，參與脂肪、蛋白質(zhì)、葡萄糖代謝，提高動物及人對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗文迪雅作用機理示意圖在非糖尿病患者，胰島素與受體的結(jié)合可以使葡萄糖轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)存在胰島素抵抗時，由于GLUT-4（葡萄糖轉(zhuǎn)運子）數(shù)量的減少，細胞對葡萄糖攝取減少文迪雅在細胞核中結(jié)合并激活PPAR受體，增強了胰島素

21、在細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，使GLUT-4的數(shù)量增加導(dǎo)致葡萄糖攝取增加，循環(huán)中的血糖和胰島素水平降低噻唑烷二酮類藥物作用機制降低血游離脂肪酸水平，減少TG在肝臟、骨骼肌的異位沉積，增強這些組織對葡萄糖的利用，減少肝糖的生成降低血胰島素水平，保護胰島B細胞功能降低血脂、降低PAI-1水平和C反應(yīng)蛋白、改善血管內(nèi)皮功能等，預(yù)防糖尿病大血管病變有效治療微量蛋白尿 有效治療多囊卵巢綜合征羅格列酮的循證研究B-細胞功能改善 60%胰島素敏感性提高 91%HbA1c 1.5%血壓 3-6mmHg纖溶系統(tǒng)異常 改善血管作用 有益微量蛋白尿 54%胰島素增敏劑應(yīng)用有胰島素抵抗的2型糖尿病類固醇糖尿病多囊卵巢綜合征與胰

22、島素合用，可以使胰島素用量減少30%與磺脲類、雙胍類、拜糖平有協(xié)同作用胰島素增敏劑服用注意事項禁忌癥： 反復(fù)水腫的病人 心功能損害3級以上 肝功能損害副作用： 水腫、體重增加、肝功受損、LDL-C升高服用劑量： 羅格列酮： 2 - 4mg 1-2次/日 吡格列酮：15 - 45mg 1次/日拜糖平的作用機制 抑制小腸各種葡萄糖苷酶如麥芽糖酶、葡萄糖淀粉酶等。使淀粉麥芽糖葡萄糖的速度減慢。進而葡萄糖吸收減慢，緩解餐后高血糖。拜唐蘋抑制糖的分解 延緩糖的吸收拜唐蘋寡糖小腸細胞競爭性抑制糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血餐后血糖峰值降低拜糖平的作用機制抑制糖苷酶具有可逆性 - 不影響葡萄糖總體吸收 - 不影響能量供給和營養(yǎng)物質(zhì)吸收 降低餐后胰島素高峰，無低血糖發(fā)生 胃腸道副作用的產(chǎn)生與消失與藥物作用機制有關(guān)如何應(yīng)用拜糖平？病情較輕，以餐后血糖升高為主的體重正常、超重或肥胖的病人。特別是那種上餐后血糖高，而下餐前低血糖的病人 肝、腎功能受損的病人 配合胰島素治療，有助于降糖、減少胰島素用量。與磺脲類、雙胍類、羅格列酮有協(xié)同作用拜糖平的不良反應(yīng) 該藥口服后吸收很少，主要原形從腸道排出。副作用發(fā)生頻率與劑量成正比，隨時間推移減輕。 副作用：胃脹氣50% 腹痛8% 腹瀉15% 便秘5% 幾乎無肝腎功能損害拜糖平的禁忌癥感染，惡性腫瘤，胃腸疾病如潰瘍病、吸收不良、疝氣 嚴重