醫(yī)學(xué)專題藥品規(guī)格變更研究的技術(shù)要求

1、 藥品規(guī)格變更研究的技術(shù)要求 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心 2011.61 主要內(nèi)容1、概述2、規(guī)格項(xiàng)變更的要求3、規(guī)格變更常見(jiàn)問(wèn)題4、小結(jié)2 一、概述1、規(guī)格的表述：1. 處方組成為中藥有效成分的制劑 黃楊寧片：每片含環(huán)維黃楊星D0.5mg；2. 處方組成為中藥有效部位的制劑 積雪苷片：每片含積雪草總苷6mg；3. 處方組成為單一提取物的中藥制劑 銀杏葉片：總黃酮醇苷9.6mg、萜類內(nèi)酯2.4mg 北豆根片：沒(méi)片名含總生物堿30mg【其處方為北豆根提取物120g（相當(dāng)于總生物堿30g）】34. 處方組成以飲片為主的中藥復(fù)方制劑，其規(guī)格大多以片重、粒重、丸重、裝量和面積等表示片劑：薄膜

2、衣片，每片重0.3g（相當(dāng)于飲片0.6g） 薄膜衣片，每片重0.4g； 每片重0.5g；顆粒劑：板藍(lán)根顆粒，每袋裝5g（相當(dāng)于飲片7g） 銀黃顆粒，每袋裝2g（無(wú)蔗糖）膠囊劑：金水寶膠囊：每粒裝0.33g丸劑：牛黃清心丸：每20粒重1.6g；大蜜丸，每丸重3g外用制劑：紫花燒傷軟膏：每支裝20g 42、規(guī)格變更現(xiàn)狀： 申請(qǐng)規(guī)格變更的品種數(shù)量較多 因研究不充分而發(fā)補(bǔ)、不批準(zhǔn)的比例較高 不同劑型規(guī)格變更所占比例 規(guī)格變更的批準(zhǔn)率、發(fā)補(bǔ)率53、規(guī)格管理的要求 “關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知”1. 由于藥品規(guī)格及用法用量是依據(jù)上市前臨床試驗(yàn)確定的，因此，申請(qǐng) 增加的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格

3、一致。2. 申請(qǐng)?jiān)黾铀幤芬?guī)格與同品種上市規(guī)格不一致的，必須符合科學(xué)性、合理性、必要性原則，必須經(jīng)過(guò)充分的論證，以免給臨床合理用藥造成混亂。3. 申請(qǐng)?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格不得改變?cè)梅ㄓ昧炕蛘哌m用人群。4. 藥品包裝規(guī)格應(yīng)當(dāng)經(jīng)濟(jì)、方便、有使用療程的藥品，其包裝規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)該藥品使用療程確定。6 二、規(guī)格變更的要求中藥規(guī)格變更的一般原則： 1、 必要性、科學(xué)性、合理性2、 安全、有效、質(zhì)量可控與原規(guī)格藥用物質(zhì)一致不影響藥物的吸收利用質(zhì)量可控性應(yīng)符合要求3、 應(yīng)滿足臨床用藥的需要4、 符合關(guān)聯(lián)變更相關(guān)要求 75、共性問(wèn)題的認(rèn)識(shí)已上市藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中【規(guī)格】確定不合理的，同品種不宜增加相應(yīng)規(guī)格與原規(guī)格相比

4、，新規(guī)格更符合臨床用藥需要，具有明顯合理性的，可將原規(guī)格變更為新規(guī)格對(duì)于可能同時(shí)存在多種規(guī)格的品種，應(yīng)在基本滿足臨床用藥需求的前提下，盡可能避免多規(guī)格引起的混亂應(yīng)根據(jù)品種的特點(diǎn)，以及規(guī)格變更引起的變化進(jìn)行有針對(duì)性的研究8類變更 此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸 收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。 1、類規(guī)格變更申請(qǐng)的主要類型 （1）單位制劑的重量等大小變更 （2）與輔料改變有關(guān)的規(guī)格變更 （3）藥品的最小包裝規(guī)格的變更 （4）臨床研究過(guò)程中的公告變更 9（1）單位制劑的重量等大小變更單位制劑的重量規(guī)格 如片劑、丸劑等的重量規(guī)格變更 如栓劑、黑膏劑等重量規(guī)格變更單位制劑的裝量規(guī)格 如膠囊、

5、軟膠囊等裝量規(guī)格變更單位制劑的面積規(guī)格 橡膠膏、貼劑等面積大小的變更10片劑片劑重量規(guī)格的變更1.在臨床用藥劑量不變的情況下，申請(qǐng)的新規(guī)格如合理，一 般可按變更處理，批準(zhǔn)新規(guī)格2.同時(shí)用于兒童、成人時(shí)，可允許大小兩種規(guī)格并3.有效成分、有效部位等制劑規(guī)格變更時(shí)，應(yīng)對(duì)藥物溶出或釋放的影響進(jìn)行研究，方法可參考已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)“藥物溶出/釋放比較研究基本方法”。11 案例如藥典中腎炎四味片有每片0.36g（小片）、0.70g（大片）兩種規(guī)格，用量相應(yīng)為：一次8片（小片）；一次4片（大片）；建議考慮選擇已上市的大、小兩種規(guī)格，不增加其他規(guī)格，避免規(guī)格過(guò)多給臨床用藥帶來(lái)混亂。片重0.96

6、g0.70g0.56g0.48g0.41g0.36g一次用量（片）34567812丸劑丸劑重量規(guī)格的變更在合理用量不變的情況下，丸劑的重量規(guī)格應(yīng)符合臨床用藥的要求丸劑大小變更時(shí)，可能影響到干燥的溫度、時(shí)間建議關(guān)注丸劑大小變更對(duì)溶散時(shí)限的影響六味地黃濃縮丸：每8丸重1.44g（每8丸相當(dāng)于飲片3g）13 案例 逍遙丸（大蜜丸)【處方】柴胡100g 當(dāng)歸100g 白芍100g 白術(shù)（炒）100g 茯苓100g 炙甘草80g 薄荷 20g【規(guī)格】 每丸重9g 【用法】 口服 變更規(guī)格：小蜜丸：每10丸重3g （每袋裝9g） 應(yīng)進(jìn)行干燥方法、條件的研究 增加干燥步驟，應(yīng)考察揮發(fā)性成分的損失情況。14（

7、2）與輔料種類有關(guān)的規(guī)格變更片劑包衣?tīng)顟B(tài)（薄膜衣片）顆粒劑輔料（無(wú)蔗糖）丸劑粘合劑改變（蜜丸）口服液、糖漿的含糖量改變制劑中添加香精，改善口感15片劑片劑包衣?tīng)顟B(tài)變更（糖衣、薄膜衣、素片）薄膜包衣材料的類型水溶性包衣材料： HPMC,HPC,PEG,PVP腸溶性包衣材料：腸溶型丙烯酸樹(shù)脂，HPCP,CAP不溶性包衣材料:乙基纖維素（EC），玉米朊等16薄膜衣片的研究輔料標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源包衣工藝研究 方法、設(shè)備、條件質(zhì)量對(duì)比研究 崩解（溶出）、包衣前后質(zhì)量穩(wěn)定性的考察 影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性 17顆粒劑顆粒劑的規(guī)格每袋裝3g（無(wú)蔗糖）每袋裝3g（含乳糖）每袋裝10g按輔料變更申請(qǐng)含乳糖考慮混懸顆粒包衣

8、顆粒18無(wú)蔗糖顆粒的研究“無(wú)蔗糖”的含義 果實(shí)類藥材本身含蔗糖：糖尿病人慎用的糖類賦形劑選擇，可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇甜味劑選擇，種類、用量、標(biāo)準(zhǔn)工藝研究 制粒、干燥方法條件質(zhì)量對(duì)比研究，吸濕性、流動(dòng)性19 案例如某顆粒劑，原規(guī)格：5g（無(wú)蔗糖），后申請(qǐng)?jiān)黾?g（無(wú)蔗糖）規(guī)格，上述兩種規(guī)格所含生藥量相同5g（無(wú)蔗糖）與3g（無(wú)蔗糖）規(guī)格同時(shí)并存的意義不大，按輔料變更批準(zhǔn)。規(guī)格：3g（無(wú)蔗糖）。同時(shí)撤銷(xiāo)5g（無(wú)蔗糖）規(guī)格。應(yīng)關(guān)注藥品規(guī)格的必要性。20合集和糖漿合劑是指飲片用水或其他溶劑，采用適宜方法提取制成的口服液體制劑，合劑含糖應(yīng)不高于20%。糖漿劑是指含有提取物的濃蔗糖水溶液糖漿劑含糖

9、不應(yīng)低于45%。常見(jiàn)變更類型降低變更類型增加香精矯味降低含糖量的影響防腐劑的抑菌效力香精的標(biāo)準(zhǔn)及用量21糖漿劑降低含量量的研究抑菌劑選擇；pH的影響；最低有效劑量抑菌劑效力實(shí)驗(yàn)；開(kāi)啟穩(wěn)定性考察類別藥品1類注射劑、其他非腸道制劑，包括乳劑、耳用制劑、無(wú)菌鼻用制劑及眼用制劑2類局部給藥制劑、非滅菌鼻用制劑及用于粘膜的制劑3類口服非固體制劑（非抗酸制劑）4類非固體抗酸制劑3類藥品抑菌效力判斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌14天菌數(shù)下降不少于1.01g；14-28天菌數(shù)不增加真菌與初始值比，14-28天菌數(shù)均不增加22（3）藥品最小包裝規(guī)格的裝量變更單劑量包裝規(guī)格 顆粒劑、口服液、丸劑 每10丸重2g（每袋裝6g）多劑量包

10、裝規(guī)格 丸劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、 糖漿、合劑、滴丸劑等； 每瓶裝60片 每瓶裝200片（10天 33天） 裝量規(guī)格改變對(duì)使用期穩(wěn)定性的影響23 案例某多劑量包裝合劑【功能主治】急性上呼吸道感染，咳嗽、痰多【用法用量】每次10ml，一日三次。規(guī)格：每瓶裝200ml新增規(guī)格：每瓶裝500ml新增規(guī)格應(yīng)符合臨床用藥需要?dú)忪F劑空間效應(yīng)24 案例某顆粒劑，【用法用量】一歲至三歲一次4g；三歲以上至七歲一次6g；七歲以上至十二歲一次8g；十二歲以上至十四歲一次12g；一日3次。原規(guī)格為每瓶裝40g，先申請(qǐng)?jiān)黾用看?g規(guī)格。原規(guī)格裝量過(guò)大，影響用藥的準(zhǔn)確性，新增規(guī)格比原規(guī)格更合理，故按變更規(guī)格處理，批

11、準(zhǔn)新規(guī)格，取消了原規(guī)格。兒科用藥增加規(guī)格需要考慮不同年齡的藥用需要。25（4）藥品臨床研究過(guò)程中的規(guī)格變更2期臨床研究的目的中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定：臨床試驗(yàn)期間，根據(jù)研究情況可以調(diào)整制劑工藝和規(guī)格，若調(diào)整后對(duì)有效性、安全性可能有影響的，應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式申報(bào)，并提供相關(guān)的研究資料。研究?jī)?nèi)容：質(zhì)量對(duì)比研究、制劑處方研究、成型工藝、中試研究、穩(wěn)定性考察，等等；2、3類變更還應(yīng)進(jìn)行藥效毒理研究。26 案例某片劑2期臨床研究劑量探索過(guò)程中發(fā)現(xiàn)： 每次6片（高劑量）療效優(yōu)于每次3片（低劑量）調(diào)整：每片0.3g，每次6片改為每片0.6g，每次3片 工藝不變，輔料種類不變；臨床服用片數(shù)減半研究?jī)?nèi)容：壓片及包衣

12、工藝參數(shù)調(diào)整；片劑的崩解度、脆碎度等質(zhì)量對(duì)比研究；中試研究、穩(wěn)定性考察；等等276、類變更需要提供的資料：變更的原因，說(shuō)明變更的具體情況，變更的必要性和合理性。如有必要，提供變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。穩(wěn)定性研究資料 ，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較根據(jù)規(guī)格變更的具體情況需提供的其他資料28類變更 此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響。 如經(jīng)皮給藥起全身作用的外用制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量改變，引起藥物吸收量改變的；某些藥物濃度的改變，也包括緩釋、控釋制劑等的規(guī)格變更。對(duì)于緩釋、控

13、釋制劑，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。29 數(shù)據(jù)來(lái)源：第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2009年4月第30卷第4期 對(duì)于緩釋、控釋制劑輔料的變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明規(guī)格變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。 不同透皮促滲劑對(duì)某中藥外用復(fù)方中胡椒堿平均單位面積累積透過(guò)量的影響30 類規(guī)格變更需要提供的研究資料 1、變更的原因，變更的具體情況，變更的必要性和合理性。2、必要時(shí)，提供制劑處方研究資料。3、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)情況研究資料。4、變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。5、穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6、必要時(shí)，提供

14、相關(guān)的藥理毒理研究資料。7、 期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。若處方中含有毒性藥材，應(yīng)進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。 31 三、變更規(guī)格常見(jiàn)問(wèn)題1、 必要性及合理性 制劑的規(guī)格，是指每一支、片或其他每一個(gè)單位制劑中含有主藥的重量（或效價(jià)）或含量（%）或裝量規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格一般以單位制劑的重量表示；顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示32（1）不符合臨床用藥需要，合理性不充分未以臨床需求為立題依據(jù)制劑規(guī)格與用法用量不匹配（2）同品種的規(guī)格繁多，必要性不充分復(fù)方丹參片（702），片重：0.22-0.36g

15、；0.78g此外，“糖衣片（每片含藥材0.6g）”；無(wú)規(guī)格輔料改變：含乳糖顆粒、混懸顆粒、包衣顆粒；變更香精增加不同香型規(guī)格33 案例某片劑品種增加規(guī)格，原標(biāo)準(zhǔn)【用法用量】為“一次34片，一日23次”，原規(guī)格為每片重0.4g。新增規(guī)格為每片重0.8g，【用法用量】為“一次12片，一日3次”，給藥次數(shù)、單次服用量等均發(fā)生變化，不符合要求。如調(diào)整片重規(guī)格大小，將【用法用量】改為 “一次1.52片，一日23次”，乃不方便服用。制劑規(guī)格應(yīng)與【用法用量】相匹配342、 資料完整性 未明確原規(guī)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的來(lái)源原規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)不明確，無(wú)相關(guān)證明材料無(wú)安全、有效、質(zhì)量可控的全面評(píng)估未針對(duì)增加規(guī)格的特點(diǎn)提供研究資料未

16、提供所含毒性成分的安全性資料35 案例某膠囊，原規(guī)格收載于地標(biāo)升國(guó)標(biāo)【處方】19味藥材，無(wú)輔料【制法】10味藥材粉碎入藥，處方量197g；9味藥（180g）水煎，濃縮，干燥，制成浸膏粉；二者混合，裝入膠囊。制成1000粒?！疽?guī)格】每粒裝0.3g計(jì)算方法粉碎入藥提取藥材干浸膏制成總量總量處方制法推算179g180*30%=54g251g按規(guī)格計(jì)算1000*0.3300g363、 工藝方面未明確輔料來(lái)源及原規(guī)格的一致性涉及輔料變更的，為進(jìn)行處方優(yōu)化篩選；變更包衣?tīng)顟B(tài)的，未明確包衣條件、包衣材料種類及來(lái)源未對(duì)變更規(guī)格帶來(lái)的工藝參數(shù)或條件變更進(jìn)行有針對(duì)性地研究。如大蜜丸改為水蜜丸后，未提供成型、干燥等

17、研究資料。新規(guī)格的三批中試數(shù)據(jù)規(guī)模過(guò)小，滴丸37 案例不同干燥方式對(duì)乳塊 消顆粒中丹酚酸B的影響 不同干燥方式對(duì)葛參丸的影響干燥方式干燥時(shí)間干膏性狀葛根素含量常壓干燥24h棕黃色893mg/g減壓干燥10h淺棕黃色903mg/g噴霧干燥3h黃色965mg/g 減壓干燥 噴霧干燥384、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究新規(guī)格質(zhì)控方法的方法學(xué)研究檢查項(xiàng)（體現(xiàn)劑型、成分特點(diǎn)）規(guī)格變更與性狀改變的合理性未對(duì)原規(guī)格與新增規(guī)格進(jìn)行比較重視質(zhì)量的回顧性研究和分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性不符合要求（關(guān)注新的研究進(jìn)展及標(biāo)準(zhǔn)修訂狀況）39 案例逍遙顆粒（2010年版藥典）申請(qǐng)?jiān)黾訕?biāo)準(zhǔn)已收載的“每袋裝5g”規(guī)格【檢查】粒度 照粒度測(cè)定法檢查 ，不通過(guò)二號(hào)篩和能通過(guò)九號(hào)篩的顆粒和粉末總和不得過(guò)8.0%顆粒劑制劑通則： 【粒度】 照粒度測(cè)定法測(cè)定，不能通過(guò)一號(hào)篩與能通過(guò)五號(hào)篩的總和不得過(guò)15%10目 80目 24目 200目 40 案例雞鳴丸。部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第七冊(cè)本品處方中含馬兜鈴。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未建立馬兜鈴酸限量檢查方法板藍(lán)根顆粒。2010年版藥典增加規(guī)格，規(guī)格：每袋裝10g（含飲片14g），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)含量測(cè)定項(xiàng)。（制法：水提?。┌逅{(lán)根藥材：含（R.S）-告依春不得少于0.020%.(供試品溶液制備：水提?。┬略鲆?guī)格應(yīng)增加合理的含測(cè)指標(biāo)，提高質(zhì)量可控性415、 穩(wěn)定性研究新增規(guī)格的穩(wěn)定