醫(yī)學(xué)專題藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查工作程序和要求-浙江藥品認(rèn)證檢查中心

1、藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查工作程序和要求浙江省藥品認(rèn)證中心張 寰2011年4月2021/7/20 星期二1主要內(nèi)容一、藥品GMP認(rèn)證二、各級職責(zé)三、GMP認(rèn)證流程四、現(xiàn)場檢查工作程序五、現(xiàn)場檢查紀(jì)律六、檢查員管理七、案例分析2021/7/20 星期二2一、藥品GMP認(rèn)證 GMP認(rèn)證： 是指藥品監(jiān)督管理部門對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行檢查、評價并決定是否發(fā)給GMP證書的過程。2021/7/20 星期二3二、各 級 職 責(zé)國家局： 負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、國家局規(guī)定的生物制品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認(rèn)證工作，負(fù)責(zé)進口藥品GMP認(rèn)證和國際藥品GMP認(rèn)證的互認(rèn)證工作。省局：本轄區(qū)內(nèi)除以上品種以外

2、藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認(rèn)證工作。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法（2005年10月1日起施行）2021/7/20 星期二4續(xù)上省藥品認(rèn)證中心：受省局委托負(fù)責(zé)全省藥品GMP認(rèn)證、監(jiān)督檢查的現(xiàn)場檢查和技術(shù)審查；認(rèn)證檢查員的管理，繼續(xù)教育培訓(xùn)、考核省內(nèi)藥品認(rèn)證檢查員應(yīng)服從省認(rèn)證中心的委派，參加藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認(rèn)證檢查、省局組織的監(jiān)督檢查的現(xiàn)場檢查。檢查員派出期間受省認(rèn)證中心管理。 浙江省藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理實施辦法 （2009年6月1日起施行）2021/7/20 星期二5三、藥品GMP認(rèn)證流程企業(yè)申報省局 形式審查 （5）中心 技術(shù)審查（20） 制定現(xiàn)場檢查方案、現(xiàn)場檢查（40）企

3、業(yè) 改正方案（10） 中心 檢查報告、改正方案技術(shù)審查 （20） 省局 審核 公示（國家局） 審批 公告 （國家局） 發(fā)證（30） 2021/7/20 星期二6 四、現(xiàn)場檢查工作程序2021/7/20 星期二7（一）現(xiàn)場檢查前的準(zhǔn)備1、對申報材料技術(shù)審查 GMP審評要點.doc2、制訂現(xiàn)場檢查方案 方案的基本要素藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查方案XXXX（浙20110024）.doc3、抽調(diào)檢查員，確定檢查組成員（合理搭配）4、通知企業(yè)及其所在地藥監(jiān)局5、準(zhǔn)備現(xiàn)場檢查相關(guān)資料6、現(xiàn)場檢查后勤保障2021/7/20 星期二8現(xiàn)場檢查資料1、浙江省藥品認(rèn)證檢查員現(xiàn)場檢查有關(guān)規(guī)定2、檢查組拒收禮品承諾單3、

4、企業(yè)須知4、浙江省藥品認(rèn)證檢查員情況反饋表5、藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查報告撰寫指導(dǎo)則6、現(xiàn)場檢查方案7、工藝變更研究驗證形式審查意見表.doc8、U盤，筆記本，企業(yè)申報資料一份9、小信封（給企業(yè)）：（1）浙江省藥品認(rèn)證檢查員執(zhí)行紀(jì)律情況反饋表 （2） 現(xiàn)場檢查通知2021/7/20 星期二9檢查員調(diào)派方式認(rèn)證中心約提前7天發(fā)調(diào)派函至檢查員所在單位，特殊情況不能參加檢查的，所在單位應(yīng)向認(rèn)證中心進行書面說明，經(jīng)中心同意后，可對檢查員進行相應(yīng)的調(diào)整。 浙江省藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理實施辦法 （2009年6月1日起施行） 2021/7/20 星期二10檢查組組成的原則2-3名相應(yīng)專業(yè)的GMP認(rèn)證檢查

5、員。實行組長負(fù)責(zé)制。組長一般異地選調(diào)。2021/7/20 星期二11檢查員應(yīng)具備的能力觀察問題的能力 全面、準(zhǔn)確、細致、嚴(yán)謹(jǐn)分析問題的能力 系統(tǒng)、深入、抓住特征要點判斷問題的能力 客觀、公正、準(zhǔn)確解決問題的能力把握全局的能力2021/7/20 星期二12檢查組組長職責(zé)根據(jù)現(xiàn)場檢查方案，組織、協(xié)調(diào)現(xiàn)場檢查工作，對檢查質(zhì)量和檢查紀(jì)律負(fù)總責(zé)。負(fù)責(zé)與受檢查企業(yè)交換意見負(fù)責(zé)與認(rèn)證中心溝通負(fù)責(zé)匯總檢查情況，擬定和宣讀現(xiàn)場檢查報告負(fù)責(zé)提交現(xiàn)場檢查報告及有關(guān)資料2021/7/20 星期二13組長應(yīng)具備的素質(zhì)政治素質(zhì)：組織觀念 表率作用 作風(fēng)正派業(yè)務(wù)素質(zhì)：專業(yè)水平 組織協(xié)調(diào)能力 綜合情況能力 正確理解和執(zhí)行檢查

6、方案作風(fēng)優(yōu)良紀(jì)律嚴(yán)明嚴(yán)謹(jǐn)細致業(yè)務(wù)熟練2021/7/20 星期二14 （二）現(xiàn)場檢查程序2021/7/20 星期二15現(xiàn)場檢查特點 直接性政策性d:My Documents關(guān)于加強碳青霉烯類等藥品生產(chǎn)管理的通知.doc技術(shù)性綜合性2021/7/20 星期二16現(xiàn)場檢查原則依法檢查嚴(yán)格程序客觀公正嚴(yán)守紀(jì)律動態(tài)生產(chǎn)2021/7/20 星期二17檢查組長現(xiàn)場控制要點檢查方案的實施控制檢查標(biāo)準(zhǔn)的實施控制檢查進度的控制檢查節(jié)奏和氣氛的控制檢查范圍的控制缺陷項目的審定檢查紀(jì)律的控制突發(fā)事件或意外情況的控制2021/7/20 星期二18（一）首次會議1、由檢查組組長主持。介紹檢查組成員；宣讀浙江省藥品認(rèn)證檢查

7、員現(xiàn)場檢查有關(guān)規(guī)定雙方簽字，企業(yè)蓋章；要求企業(yè)在醒目處張貼企業(yè)須知；說明檢查注意事項；確認(rèn)認(rèn)證范圍；落實檢查日程。 2、被檢查企業(yè)向檢查組簡要介紹企業(yè)實施GMP的有關(guān)情況。 3、確定陪同人員?，F(xiàn)場檢查陪同人員應(yīng)是被檢查企業(yè)負(fù)責(zé)人或是生產(chǎn)、質(zhì)量負(fù)責(zé)人或QA主管等，熟悉認(rèn)證相關(guān)品種或劑型生產(chǎn)、質(zhì)量管理的有關(guān)環(huán)節(jié)和要求，能準(zhǔn)確回答檢查組提出的有關(guān)問題。2021/7/20 星期二19檢查前的準(zhǔn)備 事先審閱申請資料并查閱一些工具書，準(zhǔn)備一些問題，帶著問題去看現(xiàn)場。2021/7/20 星期二20（二）檢查和取證1、檢查組應(yīng)嚴(yán)格按照現(xiàn)場檢查方案進行，注意現(xiàn)場和資料結(jié)合，如有實際情況與申報資料或方案不一致，應(yīng)

8、及時與認(rèn)證中心溝通并提出調(diào)整檢查方案的意見。 2、現(xiàn)場檢查的方式是聽、看、問、查，多提開放式的問題，不要提一些似是而非的問題。 3、檢查的程度 應(yīng)落實到具體品種，并注意各部分的相互關(guān)聯(lián)，找準(zhǔn)切入點，發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)仔細核對，必要時現(xiàn)場取證。2021/7/20 星期二21續(xù)上4、檢查中如發(fā)現(xiàn)企業(yè)有造假、嚴(yán)重缺陷、產(chǎn)品對人體健康存在較大風(fēng)險等問題的，應(yīng)取證并做詳細記錄，要求企業(yè)負(fù)責(zé)人簽字，必要時可做調(diào)查筆錄，并在報告中說明有關(guān)情況。對違反藥品法有關(guān)規(guī)定的，應(yīng)及時移交當(dāng)?shù)鼐痔幚怼?、檢查記錄。2021/7/20 星期二22現(xiàn)場檢查記錄本記錄基本要求實時性客觀性真實性相符性全面性統(tǒng)一性2021/7/20 星

9、期二23現(xiàn)場檢查注意事項對發(fā)現(xiàn)的問題要查明原因深入查證對錯誤的做法要追查根源避免孤立的看待問題，發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)繼續(xù)檢查相關(guān)環(huán)節(jié)注意相關(guān)影響 分析觀察結(jié)果的相互影響、因果關(guān)系、共性問題；分析觀察結(jié)果對藥品質(zhì)量、體系要求和生產(chǎn)活動的影響檢查時積極主動，不要被企業(yè)引入歧途探索新形勢下的檢查方法，提高檢查質(zhì)量2021/7/20 星期二24（三）綜合評定1、每位檢查員應(yīng)如實、充分地就檢查情況發(fā)表意見，并將發(fā)現(xiàn)的問題提出自己認(rèn)為適用的條款。2、檢查組成員要對檢查情況進行充分的討論和溝通，妥善處理好內(nèi)部意見分歧，必要時可與認(rèn)證中心溝通。2021/7/20 星期二25（三）綜合評定 3、擬定現(xiàn)場檢查報告。根據(jù)現(xiàn)場

10、檢查情況、綜合評定意見，由檢查組成員提出意見，檢查組組長擬定檢查報告，報告須確認(rèn)方案中的認(rèn)證范圍、認(rèn)證地址；本次檢查總體情況；對缺陷項目進行逐項描述，應(yīng)具可追溯性。檢查報告不作結(jié)論性意見。填寫工藝核實表。 藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查報告撰指導(dǎo)原則.doc檢查報告樣本浙江XXXX20110320GMP檢查報告.doc 2021/7/20 星期二26（三）綜合評定 4、通過現(xiàn)場檢查報告。檢查報告原則上應(yīng)經(jīng)檢查組成員全體通過，并在報告上簽字。如出現(xiàn)意見分歧，各檢查員應(yīng)如實、充分地發(fā)表自己的意見，由檢查組長統(tǒng)一確定，如對一些問題難以確定或把握，由檢查組組長向省認(rèn)證中心請示后確定。 5、綜合評定期間，企業(yè)人

11、員應(yīng)回避。2021/7/20 星期二27討論匯總注意事項對發(fā)現(xiàn)的問題要分清是系統(tǒng)缺陷，還是偶然缺陷系統(tǒng)缺陷：制度錯誤、方法錯誤；制度對、方法錯偶然缺陷：制度對、方法對、工作疏忽檢查組內(nèi)部交流和溝通，形成團結(jié)合作的集體,如有不能達成一致的, 應(yīng)及時與認(rèn)證中心溝通。2021/7/20 星期二28（四）末次會議1、檢查組宣讀現(xiàn)場檢查報告。2、詢問企業(yè)對檢查報告是否有異議，如企業(yè)有異議，可向檢查組提出，檢查組應(yīng)現(xiàn)場出解釋或答復(fù)。仍未達成共識的，企業(yè)可在10日內(nèi)將書面說明及相關(guān)證明材料上報認(rèn)證中心，超過時限視同企業(yè)無異議。3、檢查組全體及企業(yè)負(fù)責(zé)人在報告上簽字，雙方各執(zhí)一份。4、檢查組填寫拒收禮品承諾單

12、并簽字。2021/7/20 星期二29（五）遞交檢查報告檢查組應(yīng)在5個工作日內(nèi)將現(xiàn)場檢查報告、檢查記錄及相關(guān)證據(jù)資料交省藥品認(rèn)證中心。2021/7/20 星期二30檢查后勤保障認(rèn)證中心統(tǒng)一預(yù)訂檢查員住宿賓館。統(tǒng)一安排檢查員往返居住地交通。準(zhǔn)備檢查員用餐費用和其他相關(guān)費用。2021/7/20 星期二31五、現(xiàn)場檢查紀(jì)律廉政要求（三不檢查紀(jì)律）： 不拿企業(yè)一分錢，不吃企業(yè)一餐飯，不占企業(yè)一分利。保密要求：技術(shù)保密，檢查結(jié)果未宣讀前，不得向企業(yè)公開檢查情況。文明禮貌。浙江省藥品認(rèn)證檢查員現(xiàn)場檢查有關(guān)規(guī)定.doc2021/7/20 星期二32六、檢查員管理1、檢查員繼續(xù)教育、培訓(xùn)。2、考核（浙江省藥品

13、認(rèn)證檢查員考核辦法）考核內(nèi)容：調(diào)派出勤率、業(yè)務(wù)能力、工作作風(fēng)、廉政紀(jì)律 考核方式：檢查員個人總結(jié)自評、檢查員評議和認(rèn)證中心考評相結(jié)合考核周期：每年一次。 2021/7/20 星期二33考核結(jié)果：廉政紀(jì)律一票否決制，其他三項均有相應(yīng)的量化指標(biāo)和計分方式，并設(shè)定了加分項目。（60分為合格）處理：對因一票否決被定為考核不合格的檢查員和連續(xù)兩次考核不合格的檢查員，認(rèn)證中心將不再將其作為檢查員使用。浙江省藥品認(rèn)證檢查員考核辦法3.doc 2021/7/20 星期二34七、案例分析2021/7/20 星期二35GMP缺陷項目評價制度檢查組根據(jù)檢查方案，按照藥品GMP認(rèn)證檢查項目對被查企業(yè)進行全面檢查,在中

14、心下發(fā)的記錄本上如實記錄檢查過程和發(fā)現(xiàn)的問題 ；進一步核查并分析該問題產(chǎn)生的原因及可能導(dǎo)致的結(jié)果或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量可能存在的安全隱患；判定所存在的問題適用的缺陷項目條款,缺陷的描述應(yīng)詳細具有可追溯性。 2021/7/20 星期二36 認(rèn)證中心對檢查組提交的現(xiàn)場檢查報告及檢查員記錄等相關(guān)資料進行技術(shù)審查；核對缺陷項目條款引用是否準(zhǔn)確,缺陷項目是否存在潛在的質(zhì)量風(fēng)險；提出技術(shù)審查意見。 2021/7/20 星期二37 專家會審對于一些檢查組或認(rèn)證中心認(rèn)為存在潛在質(zhì)量風(fēng)險、但現(xiàn)行法規(guī)和相關(guān)規(guī)定尚不明確的疑難技術(shù)問題,中心組織有關(guān)專家進行會審討論。 2021/7/20 星期二381、空調(diào)機組防止交叉污染有關(guān)

15、問題專家意見： 激素類和頭孢類制劑不同空調(diào)機組可以處于同一房間，但需有以下預(yù)防措：（1）不同空調(diào)機組的初、中效不能同時清洗；（2）與其他新風(fēng)口比較近的頭孢直排口經(jīng)中效凈化處理為宜；（3）應(yīng)避免采用室內(nèi)新風(fēng)，以防止交叉污染。2021/7/20 星期二392、關(guān)于非那雄胺參照激素類管理生產(chǎn)線要求問題專家意見： 根據(jù)非那雄胺的特性和我省以前的做法，建議使用專用的設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)。2021/7/20 星期二403、關(guān)于固體制劑青霉素類車間粉層直排處理問題企業(yè)：采用自激式水力除塵機,使用0.5%碳酸鈉溶液處理直排空氣。檢查組：建議堿液處理后的外排風(fēng)再作降解效果的指標(biāo)分析。專家意見：根據(jù)檢查報告，該企業(yè)

16、使用0.5%碳酸鈉溶液處理直排空氣，認(rèn)為無需對外排風(fēng)再作降解效果的指標(biāo)分析。2021/7/20 星期二414、關(guān)于三磷酸腺苷二鈉精制用回收乙醇委托試劑廠加工問題專家意見：（1）該企業(yè)用他廠回收的工業(yè)乙醇進行三磷酸腺苷二鈉的精制涉及條款*3901項。（2）經(jīng)本企業(yè)回收純化的，并經(jīng)質(zhì)量檢查合格后回收的溶媒，可用于同一品種生產(chǎn)。但用于精制工序的應(yīng)進行雜質(zhì)分析、制訂安全可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并控制回收次數(shù)。2021/7/20 星期二425、關(guān)于現(xiàn)場檢查報告中缺陷條款同時涉及“3101制粒設(shè)備生產(chǎn)時產(chǎn)塵較大和7002生產(chǎn)中防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施不佳”問題中心審查考慮：是否會產(chǎn)生交叉污染？檢查組長補充說明：主要問題是防止塵埃擴散的效果不佳，增加效果好的除塵設(shè)備就能解決，不是回風(fēng)不能利用的問題。專家意見：同意檢查組長的書面補充說明。2021/7/20 星期二43現(xiàn)場檢查報告撰寫指導(dǎo)原則（試行）檢查報告表頭填寫綜合評定 包括概述、重點問題核實情況、檢查中發(fā)現(xiàn)的問題、綜合結(jié)論