基于納米粒子的靶向藥物遞送

1、基于納米粒子的靶向藥物遞送廣泛的納米技術(shù)的發(fā)展慢慢的改變了許多疾病診斷，治療和預(yù)防方法。這些技術(shù)創(chuàng)新，被國(guó)家衛(wèi)生研究院稱為納米醫(yī)學(xué)，這項(xiàng)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展有可能將基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的分子化研究轉(zhuǎn)化為患者的廣泛利益。納米顆?？梢阅M或改變生物進(jìn)程（例如感染，組織工程，從頭合成等）。這些裝置包括但不限于功能化的碳納米管，納米機(jī)械（例如，可互換的DNA構(gòu)件和DNA支架等），納米纖維，自組裝聚合物納米結(jié)構(gòu)體，納米膜和納米尺寸的硅芯片，用于藥物，蛋白質(zhì)，核酸酸或肽遞送和釋放，以及生物傳感器和實(shí)驗(yàn)室診斷。在過(guò)去幾十年中，可生物降解的聚合物已經(jīng)廣泛地用于制造藥物遞送系統(tǒng)。考慮到它們?cè)诳刂扑幬镝尫?，穩(wěn)定不穩(wěn)定分

2、子免于降解（例如蛋白質(zhì)，肽或DNA）以及位點(diǎn)特異性藥物的應(yīng)用中，針對(duì)用于藥物遞送和組織工程的，可生物降解的聚合物納米顆粒進(jìn)行大量研究。20世紀(jì)60年代末和70年代初期，基于丙烯酰胺膠束聚合物微粒出現(xiàn)。迄今報(bào)道的大多數(shù)關(guān)于納米顆粒的研究涉及聚D，L丙交酯，聚乳酸PLA,聚D，L乙交酯PLG,聚丙交酯PLGA和聚氰基丙烯酸酯PCA。納米顆粒輸送系統(tǒng)納米膠囊是囊泡系統(tǒng)中的一種，其中藥物被限制在由聚合物膜包圍的空腔中，而納米球是藥物在其中物理地、均勻地分散的基質(zhì)系統(tǒng)。納米顆粒是固體，由大小不同的大分子物質(zhì)組成的膠體顆粒，從10nm到1000nm。粒徑200nm的粒子在應(yīng)用中占的比例較小，納米藥物通常是

3、指200nm的裝置（即微毛細(xì)管的寬度）。通常，藥物被溶解，包埋，吸附，附著和/或包封到納米基質(zhì)中或納米基質(zhì)上。取決于制備方法，納米顆粒，納米球或納米膠囊可以通過(guò)構(gòu)件使其具有不同的性質(zhì)和釋放特性，以此來(lái)達(dá)到特定治療劑的最佳遞送或包封效果。納米顆粒藥物載體的應(yīng)用和優(yōu)勢(shì)由天然和合成聚合物制成的聚合物納米顆粒由于其穩(wěn)定性和表面改性而受到大多數(shù)關(guān)注。它們可以通過(guò)調(diào)整聚合物特性和表面化學(xué)來(lái)定制以實(shí)現(xiàn)受控藥物釋放和特異性疾病定位。已經(jīng)確定，由于脈管系統(tǒng)的滲透性和保留（EPR）效應(yīng)，納米載體可以優(yōu)先地集中于腫瘤，炎癥位點(diǎn)和抗原取樣位點(diǎn)。一旦在靶位點(diǎn)累積，疏水性可生物降解的聚合物納米顆粒可以作為局部藥物貯庫(kù)，提

4、供在疾病部位連續(xù)供應(yīng)包封的治療化合物的來(lái)源，例如固體腫瘤。這些系統(tǒng)通常可用于藥物的靶向（細(xì)胞或組織）遞送，提高生物利用度，持續(xù)釋放藥物或使藥物增溶以用于全身遞送。該方法可用于保護(hù)治療劑免受酶降解（核酸酶和蛋白酶）。因此，使用納米顆粒用于藥物遞送基于兩個(gè)主要基本性質(zhì)：小粒徑和生物可降解材料。納米顆粒由于其小尺寸，可以通過(guò)炎癥部位，上皮（例如，腸道和肝臟），腫瘤或穿透微毛細(xì)血管的內(nèi)皮而外滲。通常，這些納米尺寸的顆粒能夠被多種類型細(xì)胞攝取并在靶位點(diǎn)處產(chǎn)生藥物積聚。許多研究已經(jīng)證明，與微米顆粒作為藥物遞送載體相比，納米顆粒有許多優(yōu)點(diǎn)：它們更適合于靜脈內(nèi)遞送。體內(nèi)最小的毛細(xì)血管直徑為5-6um。分布到血

5、流中的顆粒的尺寸必須顯著小于5um，才能不形成聚集體，確保顆粒不引起栓塞。使用可生物降解的材料納米顆粒制備能夠在幾天或甚至幾周的時(shí)間內(nèi)在靶位點(diǎn)內(nèi)持續(xù)的藥物釋放。由PLGA和PLA制備的可生物降解納米顆粒已被開(kāi)發(fā)用于持續(xù)性的藥物遞送。其中，用疏水性PCL包被的納米顆?？梢詫?shí)現(xiàn)從內(nèi)溶酶體到細(xì)胞質(zhì)快速逃逸已經(jīng)被證明。吏用加載了地塞米松的納米顆粒治療血管平滑肌細(xì)胞中，觀察到與溶液中給藥細(xì)胞相比更大的持續(xù)的抗增殖活性。因此證實(shí)，納米顆粒可以有效地將其內(nèi)容物遞送至細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)。OralqantfrPAMAbuairigXPcfiadmicrapartlcl&aiprolateagafnslarirhrKKl

6、axIn(t-tl1LHIJL-WMr-HUIEUlMIp-vU13吏用納米顆粒的藥物遞送的重要特性粒徑目前，確定納米顆粒尺寸的最快和最常規(guī)的方法是通過(guò)光子相關(guān)光譜法或動(dòng)態(tài)光散射法。光子相關(guān)光譜學(xué)要求介質(zhì)的粘度是已知的，并且通過(guò)布朗運(yùn)動(dòng)和光散射性質(zhì)來(lái)確定顆粒的直徑。通過(guò)光子相關(guān)光譜學(xué)獲得的結(jié)果通常通過(guò)掃描或透射電子顯微鏡（SEM或TEM）驗(yàn)證。顆粒尺寸和尺寸分布是納米顆粒的最重要的特性。它們確定這些遞送系統(tǒng)的體內(nèi)分布，毒性和靶向能力。此外，它們可以影響藥物裝載，藥物釋放和納米顆粒的穩(wěn)定性。許多研究已經(jīng)證明納米顆粒相對(duì)于微米顆粒具有許多優(yōu)點(diǎn)。通常，與微米顆粒相比，納米顆粒具有相對(duì)高的細(xì)胞攝取率，

7、并且由于它們的小尺寸和遷移率，可用于更廣泛的細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)靶向目標(biāo)。納米顆?？梢酝ㄟ^(guò)高滲透性甘露醇穿過(guò)血腦屏障，這可以為諸如腦腫瘤一類難以治療的疾病提供治療劑的持續(xù)遞送。已經(jīng)顯示吐溫80包被的納米顆?？梢皂樌┻^(guò)血腦屏障。亞微米納米顆粒，能夠被大多數(shù)細(xì)胞類型攝取。實(shí)際上,100nm納米顆粒具有比1um微粒高2.5倍的吸收率，并且比通過(guò)Caco-2細(xì)胞的10um微顆粒的吸收高6倍。在類似的研究中，納米顆粒成功地穿透大鼠腸道環(huán)模型的整個(gè)粘膜下層，而微米顆粒主要定位在上皮襯里。這表明控制粒度大小可以在一定程度上調(diào)節(jié)顆粒在人體內(nèi)的分布。藥物釋放也受顆粒尺寸的影響。較小的顆粒具有較大的表面積/體積比；因此

8、，與小顆粒結(jié)合的大多數(shù)藥物將聚集在顆粒表面處或附近，這吏得藥物能夠更快速的釋放。相比之下，較大的顆粒具有大的內(nèi)腔，這種結(jié)構(gòu)允許每個(gè)顆粒包封更多的藥物并且給予較慢的釋放。因此，粒徑的控制提供了調(diào)節(jié)藥物釋放速率的手段。較小的顆粒在儲(chǔ)存，運(yùn)輸和分散期間也具有較大的聚集風(fēng)險(xiǎn)。聚合物降解也可以受顆粒尺寸的影響。例如，發(fā)現(xiàn)PLGA降解的速率隨著由該聚合物制成的顆粒尺寸增加而增加。據(jù)信這個(gè)過(guò)程是由于PLGA降解產(chǎn)物在較小的納米顆粒中通過(guò)較短距離擴(kuò)散，而較大顆粒的聚合物基質(zhì)因此增加釋放時(shí)間，并且還可能導(dǎo)致聚合物材料的自催化降解。因此，我們可以假設(shè)較大的顆粒將有助于聚合物更快的降解以及藥物釋放。納米顆粒的表面性

9、質(zhì)藥物與常規(guī)載體的結(jié)合導(dǎo)致藥物生物分布特征的改變，因?yàn)橹饕f送目標(biāo)是單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）,例如肝，脾，肺和骨髓。當(dāng)通過(guò)來(lái)自循環(huán)的吞噬細(xì)胞對(duì)納米顆粒進(jìn)行清除，和靜脈注射時(shí)，納米顆?？梢员凰拗髅庖呦到y(tǒng)識(shí)別。除了納米顆粒的尺寸，納米顆粒疏水性決定該表面結(jié)合的血液組分（例如調(diào)理素）水平。因此，疏水性影響納米顆粒的體內(nèi)生物進(jìn)程。實(shí)際上，一旦在血流中，表面未修飾的納米顆粒（常規(guī)納米顆粒）將被MPS快速調(diào)理和大量清除。為了增加藥物靶向遞送的成功率，有必要將調(diào)理作用將至最小，并延長(zhǎng)納米顆粒在體內(nèi)的循環(huán)。這可以通過(guò)用親水性聚合物/表面活性劑涂覆納米顆?；蛴镁哂杏H水特性的生物可降解共聚物例如聚乙二醇（PEG

10、）,聚環(huán)氧乙烷，聚唑，泊洛沙胺和聚山梨醇酯80（吐溫80）配制納米顆粒來(lái)實(shí)現(xiàn)。研究表明PEG在納米顆粒表面能夠有效防止補(bǔ)體的發(fā)生和其他血清因素的調(diào)理作用。具有刷狀結(jié)構(gòu)和中間構(gòu)型的PEG分子更能減少吞噬作用和補(bǔ)體激活，由具有蘑菇狀結(jié)構(gòu)的PEG表面能夠有效的作為補(bǔ)體激活劑，并促進(jìn)有利的吞噬作用。納米顆粒的Z電位通常用于表征納米顆粒的表面電荷性質(zhì)。它反映了顆粒的電勢(shì)，并受顆粒的組成和其所在的分散的介質(zhì)的影響。具有高于30mV的Z電位的納米顆粒被認(rèn)為在懸浮液中是穩(wěn)定的，因?yàn)楸砻骐姾煽梢苑乐诡w粒的聚集。Z電勢(shì)還可以用于確定帶電的活性材料是否包封在納米顆粒的中心內(nèi)或表面上藥物裝載納米輸送系統(tǒng)應(yīng)該具有高的藥

11、物負(fù)載能力，從而減少用于施用的基質(zhì)材料的量。藥物裝載可以通過(guò)兩種方法完成。摻入方法需要在納米顆粒制備時(shí)摻入藥物。吸附/吸收方法需要在納米顆粒形成后吸收藥物；用濃縮的藥物溶液孵育納米載體來(lái)實(shí)現(xiàn)。藥物裝載和包載效率取決于藥物在賦形劑基質(zhì)材料（固體聚合物或液體分散劑）中的溶解度，與基質(zhì)組成，分子量，藥物-聚合物相互作用和末端官能團(tuán)的存在（即酯或羧基）。對(duì)于一些納米顆粒制劑，選擇的聚合物是PEG，其對(duì)藥物負(fù)載和相互作用具有很小或沒(méi)有影響。此外，納米顆粒包封的大分子，藥物或蛋白質(zhì)當(dāng)它們?cè)诘入婞c(diǎn)（pI）或接近其等電點(diǎn)（pI）負(fù)載時(shí)顯示出最大的負(fù)載效率。對(duì)于小分子，研究表明藥物和基質(zhì)材料之間的離子相互作用可

12、以非常有效地增加藥物負(fù)載。藥物釋放在開(kāi)發(fā)納米顆粒遞送系統(tǒng)時(shí)考慮藥物釋放和聚合物生物降解是重要的。一般來(lái)說(shuō)，藥物釋放速率取決于：（1）藥物溶解度；（2）表面結(jié)合或吸附的藥物的解吸;（3）藥物通過(guò)納米顆?；|(zhì)擴(kuò)散;（4）納米顆粒基質(zhì)侵蝕或降解;（5）侵蝕和擴(kuò)散過(guò)程的組合。因此，顆粒基質(zhì)的溶解度，擴(kuò)散和生物降解決定了釋放過(guò)程。在納米球中，藥物均勻分布，藥物釋放通過(guò)基質(zhì)的擴(kuò)散或腐蝕發(fā)生。如果藥物的擴(kuò)散快于基質(zhì)侵蝕，則釋放機(jī)制主要由擴(kuò)散過(guò)程控制。顯然，摻入的方法對(duì)釋放曲線具有一定的影響。如果藥物通過(guò)摻入方法加載，則該系統(tǒng)具有相對(duì)小的爆發(fā)效應(yīng)和持續(xù)釋放特性。如果納米顆粒被聚合物涂覆，則通過(guò)藥物從聚合物膜的擴(kuò)散來(lái)控制釋放。膜包衣作為藥物釋放屏障;因此，藥物在聚合物膜中或在聚合物膜中的溶解度和擴(kuò)散成為藥物釋放的決定因素。此外，釋放速率也可以受藥物和輔助成分之間的離子相互作用的影響。當(dāng)被包埋的藥物與輔助成分相互作用時(shí)，可以形成較少水溶性的復(fù)合物，這可以減緩藥物釋放-幾乎沒(méi)有爆發(fā)釋放效應(yīng)（Chen等人，1994）。然而，如果將輔助成分例如環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物（PEO-PPO）添加到殼聚糖中，由于PEO-PPO與殼聚糖的競(jìng)爭(zhēng)性靜電相互作用，