干眼新定義與診療規(guī)范

1、干眼新定義與診療規(guī)范編者按：“2015眼科診療新進(jìn)展”會(huì)議于2015 年 1月 24 日在廈門召開(kāi)，本次會(huì)議邀請(qǐng)到眼表干眼治療領(lǐng)域的權(quán)威專家共同探討干眼診療的新進(jìn)展。大會(huì)對(duì)亞洲最新公布的干眼定義及其診療規(guī)范進(jìn)行詳細(xì)的講解和分析，加強(qiáng)淚膜穩(wěn)定性這一概念在干眼診療中的重要地位，并且對(duì)干眼中重要的一型黏蛋白缺乏型干眼的診療規(guī)范從一個(gè)更高、更廣、更新的角度進(jìn)行深刻的講解，提出關(guān)于針對(duì)性用藥的指導(dǎo)性建議，期望能有助于干眼診療的管理，更好地為患者服務(wù)。亞洲干眼新定義劉祖國(guó)教授廈門大學(xué)眼科研究所干眼已成為影響人們生活質(zhì)量的一類常見(jiàn)眼表疾病。近年來(lái)干眼在我國(guó)的發(fā)病率逐漸上升。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前世界范圍內(nèi)干眼發(fā)

2、病率大約在 5%35% 不等，其中女性高于男性，老年人高于青年人，亞洲人高于其他人種。根據(jù)我國(guó)現(xiàn)有的流行病學(xué)研究顯示，干眼在我國(guó)的發(fā)病率與亞洲其他國(guó)家類似，約21%30% 。我國(guó) 2013 年版專家共識(shí)對(duì)干眼的定義是由于淚液的量或質(zhì)或流體動(dòng)力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和（或）眼表?yè)p害，從而導(dǎo)致眼不適癥狀及視功能障礙的一類疾病。亞洲最新公布的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)：有干眼的癥狀，同時(shí)淚膜破裂時(shí)間（ BUT） 5s即可診斷干眼。我國(guó)采用的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)是：有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和BUTC 5s或Schirmer I試版表面麻醉） 5mm/5min 可診斷干眼；或者有上述主

3、觀癥狀之一和5s v BUTC 10s或5mm/5min v Schirmer I試驗(yàn)結(jié)果（無(wú)表面麻醉）10mm/5min 時(shí)，同時(shí)伴有角結(jié)膜熒光素染色陽(yáng)性可診斷干眼。亞洲最新公布的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)與我國(guó)以及其他國(guó)家地區(qū)的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，最大的特點(diǎn)是更加簡(jiǎn)單，并且能夠涵蓋大部分患者。Schirmer試驗(yàn)w 5mm/5min的大部分患者一般 BUTC 5s；對(duì)于有角膜染色的大部分患者其BUT通常w 5s。所以BUTC 5s可涵蓋大部分干眼的患者，BUT代表的是淚膜 穩(wěn)定性，BUTC 5s說(shuō)明淚膜的穩(wěn)定性差，而淚膜穩(wěn)定差既是 干眼的發(fā)病啟動(dòng)因子，也是干眼的發(fā)病結(jié)果，淚膜穩(wěn)定性在干眼疾病中有著至關(guān)重要的地

4、位。眼表黏蛋白與干眼病以往認(rèn)為眼表淚膜主要由三層結(jié)構(gòu)組成：脂質(zhì)層、水樣層、黏液層。現(xiàn)在研究證明，淚膜為二層結(jié)構(gòu)：脂質(zhì)層、水-黏液凝膠層。脂質(zhì)層主要由瞼板腺分泌，淚膜中的水主要由淚腺分泌，黏蛋白主要由杯狀細(xì)胞分泌。2007 年國(guó)際干眼病專題研究會(huì)在干眼的最新定義中著重強(qiáng)調(diào)，干眼伴有淚膜滲透性增加和眼表炎癥，并將抗炎治療定為干眼分級(jí)治療中的明確內(nèi)容。炎癥在干眼發(fā)病中的作用越來(lái)越受到重視，針對(duì)炎癥環(huán)節(jié)治療干眼已成為近年研究的熱點(diǎn)。干眼發(fā)病的核心機(jī)制是眼表滲透壓增高，激活上皮的炎癥信號(hào)通路，促使一系列炎癥因子的表達(dá)，從而使得眼表上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞受到損害，黏蛋白分泌下降，最終造成淚膜的不穩(wěn)定性，這又加

5、重淚液的高滲透狀態(tài)，這一惡性循環(huán)是如今公認(rèn)的干眼發(fā)病的核心機(jī)制。2013 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組所制定的干眼臨床診療專家共識(shí)中將干眼分為五型：水液缺乏型干眼：水液性淚液生成不足和（或）質(zhì)的異常而引起，如Sjogren 綜合征和許多全身性因素引起的干眼；蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼：由于脂質(zhì)層質(zhì)或量的異常而引起，如瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、視屏終端綜合征、眼瞼缺損或異常引起蒸發(fā)增加等；黏蛋白缺乏型干眼：為眼表上皮細(xì)胞受損而引起，如藥物毒性、化學(xué)傷、熱燒傷對(duì)眼表的損害及角膜緣功能障礙燈；淚液動(dòng)力學(xué)異常型干眼：由淚液的動(dòng)力 學(xué)異常引起，如瞬目異常、淚液排由延緩、結(jié)膜松弛等； 混合型干眼：是臨床上最常見(jiàn)的干

6、眼類型，為以上兩種或兩種以上原因所引起的干眼【1 】 。其中黏蛋白缺乏型干眼在臨床上越來(lái)越受到重視，現(xiàn)如今也是一大研究熱點(diǎn)。黏蛋白缺乏型干眼指的是結(jié)膜杯狀細(xì)胞或角膜上皮細(xì)胞發(fā)生炎癥或損傷時(shí) （如手術(shù)源性上皮損傷、眼表化學(xué)傷、熱燒傷， MGD ，維生素 A 缺乏、滴眼液中的防腐劑等）造成凝膠型黏蛋白或跨膜蛋白缺乏，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定引起干眼。其臨床表現(xiàn)主要是 BUT 顯著下降，并且與MUC5AC 的表達(dá)水平呈正相關(guān)，值得一提的是最近新發(fā)現(xiàn)MUC19 黏蛋白分泌量較大，病變時(shí)顯著減少，其可能對(duì)于干眼的發(fā)病機(jī)制貢獻(xiàn)更大患者眼表不適，結(jié)膜、角膜有損傷，主要表現(xiàn)為麗絲胺綠染色和熒光素染色陽(yáng)性，使用增加黏蛋白

7、層厚度的局部藥物后可改善角結(jié)膜的損傷。黏蛋白缺乏型干眼的檢測(cè)手段有麗絲胺綠染色、虎紅染色探測(cè)角結(jié)膜損傷，角膜共聚焦顯微鏡可以觀察杯狀細(xì)胞的狀態(tài)，印跡細(xì)胞學(xué)染色可以觀察角結(jié)膜上皮細(xì)胞以及杯狀細(xì)胞的狀態(tài)。黏蛋白缺乏型干眼的治療主要是針對(duì)黏蛋白層的治療。黏蛋白是一類高度糖基化的大分子糖蛋白的總稱，由肽核心和寡糖側(cè)鏈組成，目前報(bào)道人黏蛋白共有23 種，分為跨膜型與分泌型。Shirai K 等人【 2】將小鼠黏蛋白基因MUC16 敲除后，發(fā)現(xiàn)小鼠眼表的炎癥因子表達(dá)上調(diào)，角膜內(nèi)可見(jiàn)更多的巨噬細(xì)胞，并且角膜上皮呈基底細(xì)胞樣增殖。干眼患者中，杯狀細(xì)胞的密度顯著降低，其分泌性黏蛋白 MUC5AC 蛋白及其mRN

8、A 的表達(dá)水平顯著減少。Contreras 等人【3】將編碼改良的MUC5AC 納米質(zhì)粒運(yùn)用于干眼模型的小鼠中，可見(jiàn)到杯狀細(xì)胞密度在治療后明顯恢復(fù)，并且有效阻止干眼的炎癥進(jìn)程。該實(shí)驗(yàn)證明MUC5AC的表達(dá)恢復(fù)能夠成功改善眼表狀況，及干眼病的疾病病程。此外，對(duì)于進(jìn)行治療的小鼠沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良事件。臨床上所用的藥物中，思然中的HPG 模擬分泌型黏蛋白在眼表形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使雙重潤(rùn)滑劑聚乙二醇和丙二醇持久滯留于眼表可高達(dá)44min ，顯著高于其它人工淚液的眼表停留時(shí)間10-20min 左右， 思然中的HPG 具有雙親特性（親脂， 親水） ，其親脂特征可有效覆蓋疏水角膜上皮，親水特征可牢牢鎖住淚膜中的

9、水分，所以與其它人工淚液不同，我們說(shuō)思然補(bǔ)的是有根之水。Moon 等人【4】研究發(fā)現(xiàn)相比于生理鹽水，羧甲基纖維素（HPMC ）滴眼液，透明質(zhì)酸鈉（HA）滴眼液，思然在增加黏液層厚度方面有著絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樽饔脵C(jī)制不同， HPMC ， HA 滴眼液及生理鹽水均沒(méi)有增加粘蛋白厚度的功能。Durrie 等人【 5】發(fā)現(xiàn)干眼患者在用眼時(shí)眨眼頻率降低到9.02 秒一次，也就是說(shuō)任何治療干眼的人工淚液，如果在使用后對(duì)于干眼患者的淚膜破裂時(shí)間沒(méi)有延長(zhǎng)到9.02 秒，那么患者的眼表就有一段時(shí)間處于無(wú)保護(hù)狀態(tài)。該研究發(fā)現(xiàn)思然在滴用2 小時(shí)后淚膜破裂時(shí)間依然可以延長(zhǎng)到9.2 秒以上，而此時(shí)0.1% 玻璃酸鈉的延長(zhǎng)

10、時(shí)間只有6.8 秒，到目前為止，沒(méi)有任何一種人工淚液在一日應(yīng)用4-6 次時(shí)可以全程保護(hù)眼表，重要原因在于眼表停留時(shí)間不足夠長(zhǎng)。多數(shù)人工淚液在1h 后就失去了保護(hù)作用，所以 2h 以后的保護(hù)作用就顯得尤為重要和可貴，思然在滴眼后120min 仍能有效延長(zhǎng) BUT 時(shí)間， 與其獨(dú)特的配方HPG 形成的軟性生物膜的“繃帶”效應(yīng)是有很大關(guān)系的。此研究真正說(shuō)明了說(shuō)思然可以為干眼患者的眼表提供真正有效的長(zhǎng)時(shí)間保護(hù)?？偟膩?lái)說(shuō)， 眼表黏蛋白與干眼密切相關(guān)，對(duì)于黏蛋白缺乏型干眼， 臨床中重視結(jié)膜損傷的檢測(cè)，建議虎紅、麗絲綠胺染色的應(yīng) 用。臨床治療干眼建議黏蛋白的補(bǔ)充治療。總結(jié)亞洲最新公布的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)是有干眼的

11、癥狀，同時(shí)淚膜破裂時(shí)間(BUT) w 5s即可診斷干眼，該標(biāo)準(zhǔn)使干眼診斷 更加便捷。此共識(shí)與其它所有公開(kāi)發(fā)表的共識(shí)相比，將 BUT的作用提升了一個(gè)非常高的高度，因此治療干眼更應(yīng)該應(yīng)用顯著提高BUT 的人工淚液。黏蛋白缺乏型干眼在臨床上越來(lái)越受到重視，思然能夠模擬分泌型黏蛋白一方面覆蓋疏水 角膜上皮，一方面銜接水液層，真正做到了補(bǔ)充有根之水， 從而有效緩解干眼患者的痛苦，提高患者滿意度。PHA-MC-20150304-0001 參考文獻(xiàn)：【 1】 干眼臨床診療專家共識(shí)(2013 ) ，中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組?！?2】Shirai K, Okada Y, Cheon DJ, Miyajim

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