執(zhí)業(yè)藥師考試筆記-藥物化學(xué)

1、第二章藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關(guān)系基本概念1.定義：在酶的作用下，將藥物轉(zhuǎn)變成極性分子，再排出體外的過程，稱為藥物代謝2.研究目的：闡明藥理作用特點(diǎn)、作用時程、產(chǎn)生毒副作用的原因3.藥物在體內(nèi)代謝的化學(xué)變化類型（分類）藥物代謝的分類（分兩相）第I相：生物轉(zhuǎn)化（官能團(tuán)的反應(yīng)）藥物分子進(jìn)行氧化、還原、水解、羥基化，引入或使分子暴露出極性基團(tuán)（羥基、羧基、巰基、氨基等）。第II相：生物結(jié)合（結(jié)合反應(yīng)）I相的產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共價鍵結(jié)合生成水溶性的物質(zhì)，排出體外。第一節(jié)藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)（第I相生物轉(zhuǎn)化）九個標(biāo)題，主要?dú)w為：氧化（羥基化）、還原、水解一、含芳

2、環(huán)的藥物（氧化）芳環(huán)的 氧化，生成酚類化合物。一般在立體位阻小的位置例：苯妥英一個芳環(huán)羥基化二、含烯鍵和炔鍵的藥物（氧化）氧化為環(huán)氧化物，再轉(zhuǎn)化為二羥基化合物例：卡馬西平經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)（活性成分），再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為二羥基化合物三、含飽和碳原子的藥物（氧化）1.氧化成羥基2.長碳鏈端基的甲基進(jìn)行氧化生成羧基，1氧化為羥基化合物3.羰基碳：易氧化為羥基化合物例：地西泮羰基碳的羥基化反應(yīng)四、含鹵素的代謝（氧化脫鹵）一部分鹵代烴與谷胱甘肽結(jié)合排出，其余的氧化脫鹵，生成活性中間體，產(chǎn)生毒性。例：氯霉素二氯乙?；趸癁轷Ｂ?，產(chǎn)生毒性五、胺類藥物N脫烷基，脫胺，N氧化例：普萘洛爾叔胺和含氮芳雜環(huán)類：N氧化反應(yīng)六

3、、含氧的藥物O脫烷基，醇的氧化，酮的還原例醚類藥物：O脫烷基可待因酮經(jīng)還原反應(yīng)生成醇例：美沙酮被還原為美沙醇，引入手性碳七、含硫的藥物與氧類似，S脫烷基，硫氧化，硫還原例：舒林酸是前體藥物，在體內(nèi)還原生成硫醚化合物，具有活性。八、含硝基的藥物（還原）1.硝基經(jīng)還原生成芳香胺類2.中間經(jīng)過羥胺中間體，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒九、酯和酰胺藥物的代謝（水解）1.酯和酰胺的代謝途徑為水解反應(yīng)2.酰胺較酯水解較慢3.酯和酰胺的可水解性可用于前藥設(shè)計(jì)第二節(jié)藥物的結(jié)合反應(yīng)（第相生物結(jié)合）掌握要點(diǎn)：酶催化下將內(nèi)源性極性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽）結(jié)合到藥物上或藥物經(jīng)第1相生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物上代謝結(jié)果是產(chǎn)

4、生水溶性物質(zhì)，有利于排泄分兩步進(jìn)行（活化、結(jié)合）被結(jié)合的基團(tuán)一般是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基藥物結(jié)合反應(yīng)的類型六類（六個標(biāo)題）：結(jié)合基團(tuán)：羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基例1：嗎啡的3、6位羥基和葡萄糖醛酸結(jié)合形成苷例2：代謝與藥物毒性新生兒不能使氯霉素與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外，引起“灰嬰綜合癥”例3：白消安的代謝是與谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽和酰鹵的結(jié)合是解毒反應(yīng)五、乙?；Y(jié)合反應(yīng)1.可經(jīng)乙酰化結(jié)合反應(yīng)代謝的基團(tuán)有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼2.結(jié)果是：把親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺例：對氨基水楊酸乙?；x六、甲基化結(jié)合反應(yīng)1.特點(diǎn)：降低被代謝物極性和親水性2.參與甲基化結(jié)

5、合的基團(tuán)為：酚羥基（ArOH）、氨基（NH 2）、巰基（SH）3.例：腎上腺素，產(chǎn)物為3-O-甲基腎上腺素第三節(jié)藥物的生物轉(zhuǎn)化和藥學(xué)研究基本概念：研究藥物代謝的目的是了解藥物在體內(nèi)活化、去活化，解毒或產(chǎn)生毒性的過程指導(dǎo)：合理的藥物設(shè)計(jì)，合理用藥，理解藥物相互作用一、藥物的生物轉(zhuǎn)化對臨床合理用藥的指導(dǎo)1.藥物的口服利用度首過效應(yīng)使生物利用度降低2.合并用藥 藥物的相互作用相互作用來自兩個方面：（1）化學(xué)性質(zhì)之間的相互作用（2） 代謝過程中酶的作用對另一個藥物的影響酶抑制劑使合用的藥物代謝減慢、血藥濃度增加，活性增加，毒性增加如 西米替丁是酶抑制劑，使華法林、苯妥英鈉、氨茶堿、苯巴比妥、地西泮、普

6、萘洛爾、合用使毒性增加，宜選用雷尼替丁和法莫替丁酶誘導(dǎo)劑 反之如 苯巴比妥是酶誘導(dǎo)劑，使洋地黃毒苷、氯丙嗪、苯妥英鈉、地塞米松等代謝增加，半衰期縮短3.給藥途徑有高首過效應(yīng)的藥物，改變給藥途徑，如美昔他酚將口服改為直腸給藥4.解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因如抗癲癇藥丙戊酸的代謝產(chǎn)物引起致畸毒性二、藥物的生物轉(zhuǎn)化在藥物研究中的應(yīng)用1.前藥原理什么是前藥：是指一些無藥理活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)代謝生物轉(zhuǎn)化或化學(xué)途徑轉(zhuǎn)化為有活性的藥物前藥修飾的目的前藥修飾是藥效潛伏化的一種方法，克服先導(dǎo)化合物的種種不良特點(diǎn)或性質(zhì)前藥修飾的主要用途：增加藥物溶解度；改善藥物吸收和分布；增加藥物穩(wěn)定性；減低毒性或不良反應(yīng)；延

7、長藥物作用時間；消除藥物不適宜性質(zhì)前藥的修飾方法：通常方法：將原藥與某種無毒化合物（暫時轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）用共價鍵連接（1）成酯修飾（2）成酰胺修飾（3）成亞胺或其他活性基團(tuán)的修飾2.硬藥和軟藥原理 什么是硬藥：具有活性，但不發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化的藥物，很難消除 什么是軟藥：具有治療活性，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性物質(zhì)的藥物，可減少毒性例：抗真菌藥氯化十六烷基吡啶鎓 軟藥與前藥區(qū)別：軟藥： 有活性，代謝失活為無活性的代謝物前藥： 無活性，代謝活化為有活性的藥物練習(xí)題一、最佳選擇題1.哪個與胰島素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不符合？（）A.其結(jié)構(gòu)由A、B兩個肽鏈組成B.由于結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，需要冷凍

8、保存C.臨床使用的是偏酸性水溶液D.結(jié)晶由六個胰島素分子組成三個二聚體，與兩個鋅原子結(jié)合形成復(fù)合物E.其性質(zhì)是兩性，具等電點(diǎn)【答疑編號21020101】答案：B二、配伍選擇題1720A.維生素B1B.維生素D2C.維生素K3D.維生素CE.維生素E17.結(jié)構(gòu)的2位有一個16碳側(cè)鏈的苯并二氫吡喃醇衍生物（）【答疑編號21020104】答案：E18.與空氣長期接觸，可被氧化成為具有熒光的硫色素（）【答疑編號21020105】答案：A19.在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牧虬方沽姿狨ィǎ敬鹨删幪?1020106】答案：A20.含甲萘醌結(jié)構(gòu)，具有凝血作用（）【答疑編號21020102】答案：C三、多選題19.下

9、面的說法哪些是正確的？（）A.美沙酮被還原為美沙醇，引入手性碳B.脫鹵代謝反應(yīng)降低藥物的毒性C.硝基還原過程經(jīng)過亞硝基及羥胺中間體，是產(chǎn)生毒性的原因之一D.與谷胱甘肽的結(jié)合代謝反應(yīng)可降低藥物毒性E.酰胺類比酯類藥物更容易進(jìn)行水解代謝反應(yīng)【答疑編號21020103】答案：ACD第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾基本概念：1.結(jié)構(gòu)修飾是僅對某些官能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改變。結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化：用化學(xué)的原理改變藥物的結(jié)構(gòu)。2.目的是改變藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高活性、降低毒性、方便應(yīng)用。第一節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾對藥效的影響藥物結(jié)構(gòu)修飾的影響共7方面（克服種種缺點(diǎn)）七個標(biāo)題及標(biāo)題下的舉例（各章中有的例子）一、改善藥物的吸收性能例：氨

10、芐西林口服吸收差，羧基制成匹氨西林二、延長藥物的作用時間例：氟奮乃靜羥基制成庚酸酯或癸酸酯三、增加藥物對特定部位作用的選擇性例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法侖，使其較多地富集于腫瘤組織中美法侖氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷四、降低藥物的毒副作用例：阿司匹林制成貝諾酯五、提高藥物的穩(wěn)定性前列腺素E2不穩(wěn)定，制成乙二醇縮酮，同時將羧基酯化（注：考綱無此藥）六、改善藥物的溶解性能雙氫青蒿素制成青蒿琥酯七、消除不適宜的制劑性質(zhì)苦味、不良?xì)馕独嚎肆置顾刂瞥闪姿狨ィ鉀Q疼痛，棕櫚酸酯解決味苦克林霉素第二節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的常用方法要點(diǎn)1、藥物結(jié)構(gòu)修飾的常用方法有：一、酯化和酰胺化二、成鹽三、成環(huán)和開環(huán)要點(diǎn)2、修飾方

11、法和修飾部位一、酯化和酰胺化1.具有羧酸基（COOH） 的藥物的修飾：例：貝諾酯既是羧基酯化，又是羥基酯化2.具羥基（OH）藥物，修飾方法，以羧酸化合物進(jìn)行酯化例：維生素A（E）做成維生素A（E） 醋酸酯3.含氨基（-NH2）藥物的修飾以含羧基的化合物進(jìn)行酰胺化例：對氨基水楊酸氨基的?；⒊甥}修飾修飾的作用：降低刺激，增加溶解度酸性的多數(shù)制成鈉鹽羧酸類、磺酸類、磺酰胺類、磺酰亞胺類、酰亞胺類、酰脲類、酚類、烯醇類堿性的可制成鹽酸鹽硫酸鹽脂肪胺類、含氮雜環(huán)和含氮芳雜環(huán)類三、成環(huán)和開環(huán)例1：地西泮開環(huán)修飾，體內(nèi)閉環(huán)產(chǎn)生作用例2：維生素B1季銨口服吸收差，開環(huán)修飾最佳選擇題：2.不符合西沙必利的是

12、A.本品有同質(zhì)多晶現(xiàn)象B.分子中具2個手性碳，藥用其反式的兩個外消旋體C.與其他CYP3A4抑制劑合用，會使其血漿水平顯著升高，發(fā)生心臟不良反應(yīng)D.只能限制在醫(yī)院里使用E.用于以胃腸動力障礙為特征的疾病【答疑編號21030101】答案：B配伍選擇題：A.別嘌醇B.萘丁美酮C.貝諾酯D.吲哚美辛E.安乃近1.是由阿司匹林與對乙酰氨基酚所形成的前藥（）【答疑編號21030102】答案：C2.是非酸性的前體藥物（）【答疑編號21030103】答案：B3.是黃嘌呤氧化酶抑制劑（）【答疑編號21030104】答案：A多選題：哪些是非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型A.芳基烷酸類B.1,2-苯并噻嗪類C.苯胺類D.芬

13、那酸類E.3,5-吡唑烷二酮類【答疑編號21030105】答案：ABDE第四章抗生素基本要求一：按結(jié)構(gòu)類型分4類1、-內(nèi)酰胺類2、四環(huán)素類3、氨基糖苷類4、大環(huán)內(nèi)酯類基本要求二：作用機(jī)制分4類1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：-內(nèi)酰胺類2、與細(xì)胞膜相互作用：多粘菌素3、干擾蛋白質(zhì)的合成：大環(huán)內(nèi)酯、氨基糖苷、四環(huán)素、氯霉素4、抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福霉素第一節(jié)-內(nèi)酰胺類基本結(jié)構(gòu)特征：（1）含四元-內(nèi)酰胺環(huán)，與另一個含硫雜環(huán)環(huán)拼合（青霉素類、頭孢菌素類）（2）2位含有羧基，可成鹽，提高穩(wěn)定性書（3）和（7）：兩類均有可與?；〈纬甚０返牟被?。青霉素類的基本結(jié)構(gòu)是6氨基青霉烷酸（6-APA），頭孢菌素

14、是7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA）。酰胺基側(cè)鏈的引入，可調(diào)節(jié)抗菌譜、作用強(qiáng)度和理化性質(zhì)。（5）都具有旋光性，青霉素：2S、5R、6R頭孢霉素：6R、7R（6）頭孢菌素的3位取代基的改變，可增加抗菌活性，改變藥代動力學(xué)性質(zhì)一、青霉素及半合成青霉素類（一）青霉素鈉母核上3個手性碳2S,5R,6R1、化學(xué)名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉鹽2、性質(zhì)不穩(wěn)定：內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定酸、堿、內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致破壞（1）不耐酸 不能口服（2）堿性分解及酶解（3）半衰期短解決辦法有三種：排泄快，與丙磺舒合用羧基酯化，緩慢釋放與胺成鹽延

15、長時間（4）過敏反應(yīng)生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物是過敏原過敏原的抗原決定簇：青霉噻唑基交叉過敏，皮試后使用！青霉素的缺點(diǎn)：不耐酸，不能口服不耐酶，引起耐藥性抗菌譜窄3、發(fā)展半合成青霉素（詞干西林）：（1）耐酸青霉素6位側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)（2）耐酶青霉素側(cè)鏈引入體積大的基團(tuán)，阻止酶的進(jìn)攻（3）廣譜青霉素側(cè)鏈引入極性大的基團(tuán)，如氨基半合成青霉素（二）氨芐西林化學(xué)名：6-D-（）-2-氨基-苯乙酰氨基青霉烷酸三水化合物4個手性碳，臨床用右旋體（1）性質(zhì)同青霉素，可發(fā)生各種分解（2）含游離氨基，極易生成聚合物（共性）（3）具-氨基酸性質(zhì)，與茚三酮作用顯紫色，具肽鍵，可發(fā)生雙縮脲反應(yīng)第一個廣譜青霉

16、素（三）阿莫西林化學(xué)名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（R）-（-）-2-氨基-2-（ 4-羥基苯基）乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物。1、結(jié)構(gòu)類似氨芐西林，苯環(huán)4羥基2、同氨芐西林，四個手性碳，R右旋體3、性質(zhì)同氨芐西林，可發(fā)生分解和聚合，聚合速度快4、同氨芐西林，會發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮（四）哌拉西林1、是氨芐西林的4乙基哌嗪甲酰胺衍生物2、在氨基上引入極性大基團(tuán)，改變抗菌譜，可抗假單孢菌（五）替莫西林6位有甲氧基，對內(nèi)酰胺酶空間位阻，具耐酶活性二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類比青霉素類穩(wěn)定、酸穩(wěn)定、可口服、毒性小1、頭

17、孢噻吩鈉第一個半合成頭孢類頭孢菌素的代謝：3位去乙?；?，脫水，內(nèi)酯環(huán)3位甲基、鹵素、雜環(huán)可改善藥代動力學(xué)2、頭孢美唑3位是 硫代四唑環(huán)7位有 甲氧基，耐酶性強(qiáng)7位側(cè)鏈端頭含 氰基3、頭孢羥氨芐化學(xué)名：（ 6R,7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸水合物堿性下迅速被破壞3甲基穩(wěn)定性好、可口服4、頭孢克洛化學(xué)名：（6R，7R）-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸水合物3位取代基為氯、（甲基、乙烯），提高穩(wěn)定性提高，改善藥代動力學(xué)

18、性質(zhì)等5、頭孢哌酮鈉化學(xué)名：（6R,7R）- 3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基-7-（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-對羥基苯基-乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。3位甲基上引入硫雜環(huán)，提高活性、顯示良好藥代動力學(xué)性質(zhì)6、頭孢噻肟鈉化學(xué)名：（6R,7R）-3-（乙酰氧）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸鈉（1）7位側(cè)鏈-位順式甲氧基肟，對酶穩(wěn)定順式體反式體40倍，但光照可轉(zhuǎn)化（2）7位側(cè)鏈位是2-氨基噻唑，可增加對青霉素結(jié)

19、合蛋白的親和力（ 第三代頭孢側(cè)鏈共同）7、頭孢克肟8、頭孢曲松三、-內(nèi)酰胺酶抑制劑經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類抗生素非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、青霉烯、氧青霉烷類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類針對-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制，解決耐藥性按結(jié)構(gòu)分兩類：1、氧青霉烷類克拉維酸鉀結(jié)構(gòu)：氫化異噁唑、乙烯基醚、6位無酰胺側(cè)鏈（1）第一個-內(nèi)酰胺酶抑制劑（2）作用機(jī)制特點(diǎn)：自殺性機(jī)制的酶抑制劑，不可逆（3）單獨(dú)使用無效，與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，如與阿莫西林的復(fù)方制劑2、青霉烷砜類舒巴坦鈉（1）青霉烷酸，S氧化成砜（2）作用特點(diǎn)：不可逆競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑（3）口服吸收少，與氨芐西林1：2混合四、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類抗生素1、

20、碳青霉烯類亞胺培南特點(diǎn)：單獨(dú)使用時，受腎肽酶代謝分解失活，需和酶抑制劑西司他丁合用2、單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南（1）第一個全合成的單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素（2）N上連有強(qiáng)吸電子磺酸基（3）2位甲基，增加對酶穩(wěn)定性（4）副作用小，不發(fā)生交叉過敏第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)特征：1、十四或十六元的大環(huán)內(nèi)酯2、環(huán)上羥基與氨基糖形成堿性苷包括：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素共同化學(xué)性質(zhì)：內(nèi)酯鍵、苷鍵對酸堿不穩(wěn)定，水解，活性降低（一）紅霉素1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)紅霉素A B C14元紅霉內(nèi)酯環(huán)，環(huán)內(nèi)無雙鍵偶數(shù)碳上6個甲基9位羰基5個羥基3位紅霉糖5位脫去氧氨基糖酸堿不穩(wěn)定，內(nèi)酯環(huán)水解，苷鍵水解降低活性2、在酸不穩(wěn)定，易被胃酸破壞

21、酸性條件下分子內(nèi)脫水環(huán)合破壞反應(yīng)涉及：6-OH,9位羰基，所以進(jìn)行修飾，得到半合成衍生物（二）結(jié)構(gòu)改造后耐胃酸的衍生物（共4個）1、琥乙紅霉素2、克拉霉素3、羅紅霉素4、阿奇霉素特點(diǎn)：N原子引入到大環(huán)，第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯堿性增加，對革蘭陰性桿菌活性強(qiáng)乙酰螺旋霉素：16元大環(huán)內(nèi)酯是螺旋霉素三種成分的乙?；a(chǎn)物，對酸穩(wěn)定吸收后去乙?；?yōu)槁菪顾匕l(fā)揮作用麥迪霉素：16元大環(huán)內(nèi)酯含A1、A2、A3、A4四種成分第三節(jié)氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特征：1、氨基糖與氨基醇形成苷2、氨基堿性，可形成鹽3、多羥基，極性化合物4、多手性碳，有旋光性5、對腎、耳有毒性（兒童毒性更大）6、細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶（三

22、種），易導(dǎo)致耐藥性（一）硫酸卡那霉素（二）阿米卡星1、阿米卡星是卡那霉素引入羥基丁酰胺，突出優(yōu)點(diǎn)是對各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定，不易耐藥2、側(cè)鏈-羥基丁酰胺含手性碳，其構(gòu)型為L（）型，活性強(qiáng)L（）型活性DL（）型D（）型（三）硫酸慶大霉素是慶大霉素C1、C1a、C2的混合物廣譜，易產(chǎn)生耐藥性第四節(jié)四環(huán)素類抗生素一、鹽酸四環(huán)素1、氫化并四苯基本骨架（四個環(huán)）4、作用特點(diǎn)及毒性：羥基、烯醇羥基、羰基與多種金屬螯合生成不溶性有色絡(luò)合物鈣離子，四環(huán)素牙，孕婦兒童不宜服廣譜抗生素、對立克次體、濾過性病毒和原蟲也有作用，耐藥和毒副作用6位羥基除去，得到穩(wěn)定的半合成四環(huán)素（多西環(huán)素、美他環(huán)素）二、鹽酸多西環(huán)素6位無羥

23、基（有甲基），穩(wěn)定提高、廣譜三、鹽酸美他環(huán)素6位無羥基（有甲烯）穩(wěn)定立克次體、支原體、衣原體練習(xí)題一、單項(xiàng)選擇題結(jié)構(gòu)中含有四個手性中心的藥物是：（）A.阿莫西林B.青霉素C.頭孢羥氨芐D.頭孢克洛E.頭孢噻肟鈉【答疑編號21040201】答案：A二、配伍選擇題A.青霉素鈉B.頭孢羥氨芐C.頭孢克洛D.頭孢哌酮鈉E.氨芐西林1.化學(xué)名為（6R,7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）-乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸-水合物：（）【答疑編號21040202】答案：B2.化學(xué)名為（6R,7R）-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-3-氯

24、-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物：（）【答疑編號21040204】答案：C3.化學(xué)名2S,5R,6R-3,3-二甲基-7-氧代-6-（苯乙酰氨基）-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉鹽：（）【答疑編號21040205】答案：A三、多選題76.某患者青霉素皮試呈陽性，以下哪些藥物不能使用？（）A.氨芐西林B.頭孢克洛C.阿莫西林D.哌拉西林E.替莫西林【答疑編號21040203】答案：ACDE第五章合成抗菌藥抑制或殺滅病源性微生物喹諾酮類 、磺胺類第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、結(jié)構(gòu)分類及發(fā)展概況一個通式，三個階段，三種結(jié)構(gòu)類型1.萘啶羧酸類 B:

25、吡啶環(huán)代表藥：依諾沙星考綱：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與用途 2.吡啶并嘧啶羧酸類B：嘧啶環(huán)代表藥：吡哌酸考綱無要求3.喹啉羧酸類B：苯環(huán)第三階段 二、喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）A環(huán)是必需的藥效團(tuán)（2）B環(huán)可以是苯、吡啶、嘧啶（3）1位的取代基是乙基或環(huán)丙基（后者活性強(qiáng)）（4）3位羧基和4位酮基基本藥效團(tuán)（5）5位 氨基可提高吸收能力或組織分布（6）6位F取代,改善對細(xì)胞的通透性（7）7位引入雜環(huán),增強(qiáng)抗菌活性，哌嗪最好（8）8位以氟、甲氧基 或與1位成環(huán)，增強(qiáng)活性8位氟有光毒性（4毒性） 三、重點(diǎn)藥物1.諾氟沙星 理化性質(zhì)和毒性： 喹諾酮藥物共同性質(zhì)（1）3位羧基和4位酮基易和金屬離子形成螯合物，降低活性，不

26、易和富鈣、鐵的食物藥品同服，婦女老人兒童 （2）室溫相對穩(wěn)定，光照3位脫羧，7位哌嗪分解（3）酸堿兩性 （羧基， 哌嗪）在酸堿中均溶解2.鹽酸環(huán)丙沙星化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸其他同諾氟沙星3.左氧氟沙星特點(diǎn)：活性好、水溶性好、毒副作用最小 化學(xué)名：（S）-（）9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3-de 1，4 苯并噁嗪-6-羧酸注意學(xué)習(xí)方法！注意考點(diǎn)！3位手性碳補(bǔ)充手性藥物的基本知識：藥物分子的手性和手性藥物凡是連有4個不同的原子或基團(tuán)的碳原子稱為手性碳原子，具手性原子的稱手

27、性藥物 當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到一對互為實(shí)物與鏡象的對映異構(gòu)體（R構(gòu)型、S構(gòu)型）四個基本概念：1.構(gòu)型：R、S（氨基酸、糖等習(xí)慣用D、L）；Cl，S，F(xiàn)，O，N，C，H第一個原子相同時比第二個2.旋光性:（）右旋、（）左旋、（）消旋；手性藥物都具有旋光性：偏振光的振動面習(xí)慣稱為偏振面。用旋光儀測定，當(dāng)平面偏振光通過手性藥物溶液后，偏振面的方向就被旋轉(zhuǎn)了一個角度（左旋或右旋），稱為旋光性。3.一對對映體等量的混合物稱外消旋體；4.分子中有對稱面的稱內(nèi)消旋體；對考試的要求：有手性中心的藥物，具有對映異構(gòu)體，不同異構(gòu)體的活性、代謝和毒性都有一定差異。左氧氟沙星：化學(xué)名：（S）-（）9-氟

28、-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3-de 1，4 苯并噁嗪-6-羧酸四、喹諾酮藥物代謝特點(diǎn)：3代謝補(bǔ)充基本知識：第二章藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關(guān)系定義：在酶的作用下，將藥物轉(zhuǎn)變成極性分子，再排出體外的過程，稱為藥物代謝。重要性：闡明藥理作用特點(diǎn)、作用時程、產(chǎn)生毒副作用的原因藥物代謝分類，分兩相相：官能團(tuán)的反應(yīng)藥物分子通過氧化、還原、水解轉(zhuǎn)變成極性分子（羥基、羧基、巰基、氨基等）相：結(jié)合反應(yīng)相的產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、 甘氨酸、谷胱甘肽）共價鍵結(jié)合生成水溶性的物質(zhì)，排出體外?？山Y(jié)合的原子、N、S、C喹諾酮藥物代謝特點(diǎn)：3

29、代謝1.3位羧基與葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)2.哌嗪3位氧化成羥基，進(jìn)一步氧化成酮第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展1932年發(fā)現(xiàn)含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息體外實(shí)驗(yàn)無效體內(nèi)的代謝產(chǎn)物二、重點(diǎn)藥物1.磺胺甲噁唑作用機(jī)制：抑制二氫蝶酸合成酶化學(xué)名：4-氨基-N-（5-甲基 -3-異噁唑基）-苯磺酰胺性質(zhì)：酸堿兩性（溶于酸堿）復(fù)方新諾明：磺胺甲噁唑（5）甲氧芐啶（1）2.甲氧芐啶化學(xué)名：5-（3,4,5- 三甲氧基苯基）甲基-2,4-嘧啶二胺作用機(jī)理：抑制二氫葉酸還原酶抗菌增效劑其他抗菌增效劑：丙磺舒（降低青霉素排泄）克拉維酸（抑制內(nèi)酰胺酶）四、磺胺類藥物的作用機(jī)制細(xì)菌繁殖必須合成葉

30、酸對氨基苯甲酸葉酸的代謝拮抗劑物相似的分子大小及電荷分布，產(chǎn)生競爭性拮抗作用第六章抗結(jié)核藥按結(jié)構(gòu)分類：1.抗生素2.合成類第一節(jié)抗生素類考綱要求：1.硫酸鏈霉素2.利福霉素3.利福噴丁結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途：1.硫酸鏈霉素氨基糖苷類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 三個部分； 三個堿性中心2.利福平基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及性質(zhì)：1,4 萘二酚，堿性易氧化成醌型3位取代基，在強(qiáng)酸下在 CN 處分解生成氨基哌嗪代謝過程：21位酯基水解，生成去乙?；Ｆ交钚詼p弱3位水解 新考點(diǎn)：藥物相互作用1.利福平是酶的誘導(dǎo)劑藥物代謝需要酶的催化有些藥物能增加肝藥酶活性，使其他合用的藥物的代謝加快，血藥濃度下降，半衰期縮短，這些藥物被稱為酶誘導(dǎo)劑。2

31、.酶抑制劑代謝酶的活性被某些藥物抑制，稱為酶抑制劑。使其他合用的藥物的代謝減少，藥理作用增強(qiáng)或作用時間延長。 3.利福噴丁與利福平區(qū)別：結(jié)構(gòu)環(huán)戊基抗結(jié)核作用強(qiáng)，抗麻風(fēng)桿菌、抗某些病毒第二節(jié)合成類抗結(jié)核藥（一）對氨基水楊酸鈉特點(diǎn)：排泄快，劑量大，和其他抗結(jié)核藥聯(lián)合使用（二）吡嗪酰胺特點(diǎn)：水解生成吡嗪羧酸，降低環(huán)境 pH值結(jié)核桿菌不能生長（三）異煙肼1.化學(xué)名4-吡啶甲酰肼2.理化性質(zhì)易溶于水與醛縮合生成異煙腙肼基強(qiáng)還原性，可被氧化劑氧化與重金屬離子絡(luò)合，形成有色的螯合物如與銅離子生成紅色螯合物 含酰肼結(jié)構(gòu)在酸或堿存在下易水解生成異煙酸和肼 游離肼使毒性增大光、重金屬、溫度、pH等均加速水解3.代

32、謝特點(diǎn)代謝的個體差異N乙?；D(zhuǎn)移酶有個體差異根據(jù)人群調(diào)節(jié)藥量代謝產(chǎn)物的肝毒性（四）鹽酸乙胺丁醇化學(xué)名：2R,2S -（R*, R *）-R-（+）-2, 2-（1, 2-乙二基二亞氨基）-雙-1-丁醇二鹽酸鹽2.理化性質(zhì)易溶于水與金屬絡(luò)合（硫酸銅）鑒別反應(yīng) 藍(lán)色作用機(jī)理 Mg2+ 結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA合成第七章抗真菌藥按結(jié)構(gòu)類型分類：抗生素類、唑類、其他類第一節(jié)唑類抗真菌藥一、分類：咪唑三氮唑 二、作用機(jī)制：抑制真菌細(xì)胞色素P450 ，誘導(dǎo)細(xì)胞通透性發(fā)生變化，細(xì)胞死亡。三、常用藥物1.硝酸咪康唑咪唑類化學(xué)名：1-2-（2,4二氯苯基）- 2-（2,4二氯苯基）甲氧基乙基-1H-咪唑硝酸鹽深部感

33、染，廣譜2.酮康唑化學(xué)名：順-1-乙?；?4-4-2-（2,4-二氯苯基）-2（1H-咪唑-1-甲基）-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲氧基苯基-哌嗪有肝毒性除抗真菌，可降低血清睪丸酮水平，治療前列腺癌3.氟康唑化學(xué)名：-（2,4-二氟苯基 ）-（1H-1,2,4三唑-1-基甲基 ）1H1,2,4三唑1-基乙醇。特點(diǎn)：口服生物利用度高，可穿透中樞，抗真菌譜。4.克霉唑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：三苯甲基咪唑，毒性大，多外用。5.伊曲康唑 四、唑類抗真菌藥構(gòu)效關(guān)系 1.含氮唑環(huán)是必需的，三唑活性更強(qiáng)2.氮唑環(huán)1位相連取代基3.Ar為苯環(huán)時，4位或2位有負(fù)電性取代基（鹵素）活性好4.R1、R2變化大，二氧戊環(huán)活性最好（酮康

34、唑），毒性大，首選外用。R1為醇（氟康唑），深部首選5.有立體化學(xué)要求第二節(jié)其他類1.特比萘芬特點(diǎn)：萘、烯丙胺、炔廣譜治療淺表真菌感染2.氟胞嘧啶特點(diǎn)：胞嘧啶、5F與兩性霉素B合用，會抑制其排出，需監(jiān)控血藥濃度練習(xí)題：所有練習(xí)題來源于：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社國家執(zhí)業(yè)藥師資格考試叢書（第二版）藥劑學(xué)和藥物化學(xué)全能強(qiáng)化題集執(zhí)業(yè)藥師考試試題類型舉例三種題型：最佳選擇題、配伍選擇題、多選題答題方式：選擇，在答題卡上涂黑一、最佳選擇題由一個題干和A、B、C、D、E五個備選答案組成，題干在前，選項(xiàng)在后。其中只有一個為最佳答案，其余選項(xiàng)為干擾答案?？忌氃?個選項(xiàng)中選出一個最符合題意的答案（最佳答案）題干1、

35、是ABCDE五個備選答案。答案： ACDE 一、最佳選擇題1.以下哪個不符合喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系A(chǔ).1位取代基為環(huán)丙基時抗菌活性增強(qiáng)B.5位有烷基取代時活性增加C.3位羧基和4位酮基是必需的藥效團(tuán)D.6位F取代可增強(qiáng)對細(xì)胞的通透性E.7位哌嗪取代可增強(qiáng)抗菌活性答案: B 【答疑編號21070101】二、配伍選擇題一組試題（2至4個）共用一組A、B、C、D、E五個備選答案。選項(xiàng)在前，題干在后，每題只有一個正確答案。A. B. C. D. E. 試題 24個1。2。3。A. B. C. D. E. 試題 24個1。2。3。答案：1.ABCE答案：2.ABCDE答案：3.ABCDE可選一次、也可重復(fù)

36、選、也可不選二、配伍選擇題A.異煙肼B.特比萘酚C.諾氟沙星D.氟胞嘧啶E.乙胺丁醇1.在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中均易溶【答疑編號21070102】2.與銅離子形成紅色螯合物【答疑編號21070103】3.為烯丙胺類抗真菌藥【答疑編號21070104】4.與CuSO4試液反應(yīng)在堿性條件下呈深藍(lán)色【答疑編號21070105】答案：1.C2.A3.B 4.E三、多選題由一個題干和A、B、C、D、E五個備選答案組成，題干在前，選項(xiàng)在后。要求考生從五個備選答案中選出二個或二個以上的正確答案，多選、少選、錯選均不得分。題干1、 是ABCDE五個備選答案，答案： ABCDE 三、多選題6.具有酸堿兩性結(jié)

37、構(gòu)的藥物是A.對氨基水楊酸B.甲氧芐啶C.利福平D.左氧氟沙星E.磺胺甲噁唑答案: ADE【答疑編號21070106】 第八章抗病毒藥按機(jī)理和結(jié)構(gòu)分四類：核苷、非核苷類、蛋白酶抑制劑、其他類第一節(jié)核苷類核苷的基本結(jié)構(gòu)：共同作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸形式而發(fā)揮作用一、非開環(huán)核苷類藥物1.齊多夫定化學(xué)名：3-疊氮基-2,3-雙脫氧 胸腺嘧啶核苷第一個可抑制艾滋病病毒機(jī)制：抗逆轉(zhuǎn)錄酶性質(zhì)：對光熱敏感，低溫避光保管毒性：骨髓抑制，原因：代謝物3-氨基產(chǎn)物2.司他夫定2,3雙鍵，骨髓抑制毒性低3.拉米夫定3S，雙脫氧硫代胞嘧啶-D-（）和-L-（）兩種異構(gòu)體抗HIV抗乙肝，骨髓抑制毒性小構(gòu)效關(guān)系：（1

38、）5位羥基必需；（2）3位可疊氮、雙鍵、氟取代，或硫替代（3）堿基可以替代二、開環(huán)核苷類（無糖環(huán)）阿昔洛韋化學(xué)名：9-（2-羥乙氧甲基） 鳥嘌呤性質(zhì)：1位N的H弱酸性，可溶NaOH成Na鹽，溶于水作用特點(diǎn)：廣譜，抗皰疹首選第二節(jié)非核苷類核苷類機(jī)理：需轉(zhuǎn)變成三磷酸形式而發(fā)揮作用非核苷類：不需要，不單獨(dú)用，與核苷類合用化學(xué)名：11環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6 H二吡啶并3,2-：2,3-e1,4-二氮-6-酮僅可抑制HIV病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，快速形成耐藥性第三節(jié)蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含吡啶、哌嗪、茚不能和特非那定、阿斯咪唑、三唑侖、咪達(dá)唑侖等合用與酶誘導(dǎo)劑利福平不能合用第四節(jié)其他抗病毒藥1.利巴

39、韋林化學(xué)名為：1-D- 呋喃核糖-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺廣譜，包括艾滋病前期2.金鋼烷胺對稱三環(huán)胺抑制病毒吸附及穿入宿主細(xì)胞，預(yù)防和治療A型流感病毒3.奧司他韋（新）全碳六元環(huán)，乙酯性前藥神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對禽流感有效補(bǔ)充基本知識：前藥原理（第二章）（1）什么是前藥是指一些無藥理活性的化合物，在體內(nèi)經(jīng)代謝生物轉(zhuǎn)化或化學(xué)途徑，被轉(zhuǎn)化為活性的藥物（2）設(shè)計(jì)前藥的目的前藥修飾是藥效潛伏化的一種方法，為克服先導(dǎo)化合物的種種不良特點(diǎn)第九章其他抗感染藥一、氯霉素類抗生素化學(xué)名：D-蘇式-（）N-（羥基甲基）-羥基-對硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺兩個手性碳，4個異構(gòu)體特點(diǎn)：無水乙醇中呈右旋體

40、，醋酸乙酯中呈左旋體注：書上有錯化學(xué)性質(zhì)：中性弱酸下穩(wěn)定，強(qiáng)酸、堿溶液酰胺鍵（生成氨基）和二氯鍵可發(fā)生水解（生成二羥基）作用特點(diǎn)：治療傷寒、百日咳等，毒性大，再生障礙性貧血二、其他抗生素1.克林霉素作用：厭氧菌感染，骨髓炎首選2.磷霉素結(jié)構(gòu)最小的抗生素三、異喹啉類鹽酸小檗堿化學(xué)名：5,6-二氫-9,10-二甲氧苯并g-1,3-苯并二氧戊環(huán)5,6-a 喹嗪鹽酸鹽理化性質(zhì)：1.黃色結(jié)晶，溶于熱水2.三種形式季銨堿式最穩(wěn)定，多以這種形式存在,親水性強(qiáng)，醇式和醛式難溶于水，遇酸部分轉(zhuǎn)變季銨堿式3.高錳酸鉀氧化生成去氫小檗堿、小檗酸、小檗醛用途：腸道感染，新作用阻斷受體（降壓、抗心律失常）四、硝基呋喃類治療泌尿系感染五、硝基咪唑類詞干：硝唑1.甲硝唑化學(xué)名：2-甲基-5-硝基 咪唑-1-乙醇性質(zhì)：（1）具芳香硝基化合物的反應(yīng)（加氫氧化鈉溫?zé)岷箫@紫色，加稀鹽酸成酸性即變成黃色）（2）含氮雜環(huán)，具