遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)課件第21章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥

1、 離子通道（ion channels） 細(xì)胞膜，跨膜蛋白質(zhì) 通透性（permeation） Ca2+ 、Na+、 K+ 選擇性（selectivity） 門控（gating）第21章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥第一節(jié) 離子通道概論 一、簡(jiǎn)史 二、分類 按通道激活方式： 1. 電壓門控離子通道（voltage gated channels，VGC） 2. 化學(xué)門控離子通道(ligand gated channels，LGC ) 按對(duì)離子選擇性： 1. 鈉通道 2. 鈣通道 3. 鉀通道 4. 氯通道鈉通道（sodium channels）分子結(jié)構(gòu)： 功能：維持細(xì)胞膜興奮性和傳導(dǎo)心肌類：持久鈉通道

2、-2相 瞬時(shí)鈉通道-0相內(nèi)向鈉電流（INa）鉀通道（potassium channels）1.電壓依賴性鉀通道 延遲整流鉀通道（KV）: KV1 KV9，外向電流, 膜復(fù)極化 慢激活整流鉀通道 ( Ik s ) 快激活整流鉀通道(Ik r) 起搏電流 ( Ii ) Adr Ach 心率 心肌細(xì)胞AP復(fù)極3期胺碘酮 2.鈣依賴性鉀通道(Kca) ：高電導(dǎo)激活的BK 開放 K+ 外 流 膜復(fù)極化和超極化 血管擴(kuò)張;膜去極化和Ca2+內(nèi)流血管收縮3.內(nèi)向整流鉀通道: 維持4相RP、參與3相復(fù)極（1）KIR 通道：存在于心肌細(xì)胞（心室、心房、Pf）（2） KATP 通道： 心肌缺血、缺氧、ATP減少時(shí)

3、開放 K+外流 APD縮短 心肌收縮性 耗氧保護(hù)心??；引起缺血性心律失常。血管平滑肌-開放C超極化Ca2+內(nèi)流血管擴(kuò)張開放劑：克羅卡林、二氮嗪；阻滯劑：格列苯脲、D860 （3）Ach激活的鉀通道（K Ach ）: 心房、竇房結(jié)、房室結(jié)；Ach+M2-R 通道開放RP超極化 竇房結(jié)起搏 房室傳導(dǎo)心房不應(yīng)期縮短 氯通道（chloride channels）:電壓敏感氯通道：1、2、3型Na+-k + -Cl 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）GABA受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）鈣通道（calcium channels） 為 Ca2+ 0 內(nèi)流通道，調(diào)節(jié) Ca2+ i 濃度 電壓門控鈣通道： L型( DHPs 敏感的

4、鈣通道）：外鈣內(nèi)流 T型：調(diào)節(jié)心臟自律性 N型： P型：心肌細(xì)胞VGC 的分子結(jié)構(gòu)及鈉、鈣和鉀通道共性 1. S4 電壓感受器 感受膜電位變化和通道激活開放 2. S5 - S6之間肽鏈（孔道或P區(qū)） 藥物和毒素影響通道失活 3. 孔道和S6片斷內(nèi)側(cè)或外側(cè) 藥物受體或藥物結(jié)合位點(diǎn)第二節(jié) 作用于離子通道的藥物 一、作用于鈉通道的藥物鈉通道阻滯藥 局麻藥、抗癲癇藥、 類抗心律失常藥二、作用于鉀通道的藥物和作用及其應(yīng)用 1.鉀通道阻滯藥（PCBs）：阻滯KATP 磺酰脲類- 降低血糖； 索他洛爾- 抗心律失常 2.鉀通道開放藥（PCOs）： KATP，促鉀外流 苯并吡喃類：克羅卡林 吡啶類：尼可地爾

5、；嘧啶類：米諾地爾 氰胍類：吡那地爾；苯并噻二嗪類：二氮嗪 硫代甲酰胺類 1，4二氰吡啶類 擴(kuò)張血管-高血壓、心絞痛、心梗、CHF等第三節(jié) 鈣通道阻滯藥（鈣拮抗劑） calcium channel blockers,CCB (calcium antagonists)能選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流的藥物。心臟工作肌收縮 竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)） 動(dòng)靜脈（冠狀、肺、外周）收縮 平滑肌收縮 肥大細(xì)胞組胺釋放 腺體分泌釋溶酶體酶 血小板聚集、收縮、胞排 神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放 Ca2+一、 鈣通道阻滯藥分類 1987年WHO根據(jù)對(duì)鈣通道的選擇性分類 （一） 選擇性鈣拮抗藥：心血管劑量不阻滯N

6、a+通道。 1苯烷胺類：維拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氫吡啶類：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 爾硫卓類：地爾硫卓 （選擇作用于L型通道） （二）非選擇性鈣拮抗藥：兼阻滯Na+通道 4二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等。 5普尼拉明類：普尼拉明 6其他類：哌克西林按應(yīng)用時(shí)間分為： 一代：維拉帕米、地爾硫卓 、硝本地平 生物利用度低，t1/2 4h, 屬短效。 二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等 t1/2 較長(zhǎng)，1次/d，選擇性作用于血管。 三代： 氨氯地平、普尼地平等 生物利用度高（60%）， t1/2 長(zhǎng)，高度選擇性 作用于血管。二、鈣通道阻滯藥的藥理作用與應(yīng)用【藥理作用】 1

7、. 對(duì)心臟的作用（1）負(fù)性肌力作用：心收縮力 維拉帕米地爾硫卓硝本地平（在位心臟）（2）負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用： 阻滯Ca2+內(nèi)流，竇房結(jié)和房室結(jié)（0、4相）自律性；傳導(dǎo)性不應(yīng)期，有利抗心律失常。 維拉帕米地爾硫卓硝本地平（療效差）。 2. 舒張平滑肌作用 （1）舒張血管平滑?。杭{網(wǎng)發(fā)育差，主 要靠外鈣內(nèi)流。 舒張動(dòng)脈強(qiáng)，靜脈弱。 舒張冠脈（輸送、側(cè)枝、阻力血管） 改善心 肌供血，治療各型心絞痛。 舒張外周血管治療高血壓、外周血管痙攣病 （硝本地平等） 舒張腦血管治療缺血性腦?。崮仄健⒐?利嗪） （2）松弛支氣管較明顯，對(duì)胃腸、輸尿管、子宮差3抗動(dòng)脈粥樣硬化 (1) Ca+內(nèi)流減輕鈣超載

8、所致動(dòng)脈壁損傷 (2) 抑制平滑肌增殖，動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，血管 順應(yīng)性。 (3) 抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。 (4) 增強(qiáng)LDL受體基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，膽固醇。 4. 對(duì)紅細(xì)胞、血小板作用 二類細(xì)胞膜上存在受體、電壓調(diào)空鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。 （1）紅細(xì)胞：Ca+, 膜脆性, 易破壞而溶血； （2）血小板：Ca+, 激活血小板集聚。 鈣通道阻滯藥阻滯外Ca+內(nèi)流，胞漿Ca+，穩(wěn)定細(xì)胞膜；并抑制ADP、Adr、5-HT誘發(fā)血小板集聚 5. 對(duì)腎功能的影響 舒張血管降低血壓同時(shí)，腎血流量, 尚有排鈉利尿作用 。三種鈣拮抗藥對(duì)心血管作用的比較 硝本地平 維拉帕米 地爾硫卓冠脈張力 - - - - - - -

9、冠脈流量 + + + + + + +擴(kuò)外周血管 + + + + +心率 0，+ + - - 心收縮力 0，+ 0，- 0，-房室結(jié)傳導(dǎo) 0 - -房室結(jié)ERP 0 - - + 增加 - 減少 0 無影響 【臨床應(yīng)用】 1高血壓 ：各期高血壓，常用硝本地平其他藥也有效。 2心絞痛 （1）穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓、硝本地平均有效。發(fā)作次數(shù)硝酸甘油用量運(yùn)動(dòng)耐量，改善心電圖。 （2）不穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓，硝本地平（不單用）+ 阻斷藥。 （3）變異型：擴(kuò)血管強(qiáng)，三藥均有效，常首選硝本地平。 3. 心律失常：用維拉帕米、地爾硫卓， 不用硝本地平（心率）。 室上性心動(dòng)過速療效好 房顫、房撲有效（少

10、數(shù)轉(zhuǎn)竇性心律） 4腦血管疾?。耗崮仄?、氟桂嗪治療腦 缺血性疾病。 5其他：還治療雷諾病、支氣管哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化等。 不良反應(yīng) （1）外周水腫：非水鈉潴留，系毛細(xì)血管血流不均，硝本地平維拉帕米地爾硫卓 （2）擴(kuò)血管：頭痛、心悸等；孕婦禁用。 （3）竇性心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心衰禁用 維拉帕米、地爾硫卓。 硝本地平禁用低血壓。四、 常用藥物 硝本地平 1. 擴(kuò)血管強(qiáng)：擴(kuò)外周血管治高血壓、雷諾病。 舒張冠脈變異、穩(wěn)定型心絞痛。 不穩(wěn)定型和用阻斷藥。 2. 抑制心臟弱：心率，無抗心律失常應(yīng)用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治療心血管疾病。 維拉帕米、地爾硫卓 1. 抑制心臟明顯：負(fù)性頻率、肌力、傳導(dǎo) 治療室上性心律失常。 2. 舒張冠脈治療各型心絞痛。 舒張