中國細胞治療產(chǎn)業(yè)研究（二）

1、4目錄國外案例分析工藝與CDMO 風險提示5第一章國外案例分析目錄6細胞治療方案正成為資本中心，技術的IP問題將決定此類公司未來的商業(yè)模式細胞療法自2017年首次獲批進入臨床使用，至今已經(jīng)過去了4年。到2021年初，細胞療法的市場仍 然由最早進入的兩家公司諾華和吉利德占據(jù)。一個很自然的問題是：細胞療法的各項技術發(fā)展到什么程度？有哪些痛點和瓶頸？針對這些問題， 有哪些新技術有可能給出解決方案？這里，我們梳理了截至2021年的海外細胞療法的最新技術進展， 總結了各項技術所針對的行業(yè)痛點以及代表性的公司。過去幾年細胞療法正成為資本關注的中心數(shù)據(jù)來源：Evaluate Pharma，公司官網(wǎng)，BCG，

2、東吳證券研究所整理過去十年跨國藥企創(chuàng)新技術領域的研發(fā)管線布局策略Pfizer BMSAmgen Abbvie Regeneron Johnson MSDLilly Gilead GSKNovartis Roche AstraZeneca Bayer SanofiMerck KGAABoehringer IngeheimAstellasDallchi- SankyoTakeda Otsuka CHUGAI雙抗/ 融合 蛋白自研ADC基因 治療CAR- T收購RNA溶癌基因病毒編輯合伙/許可/投資TCR- T其他 細胞 治療無可查交易其他 創(chuàng)新 抗體7Kymriah:一種自體免疫細胞癌癥療法，涉及

3、用編碼嵌合抗原受體（CAR）的轉基因重新編程患者自 身的 T 細胞，以識別和消除表達CD19的細胞。給藥方式為靜脈輸注。目前被批準用于治療：2至25歲患有難治性、移植后復發(fā)、第二次或以后復發(fā)的B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的兒 童和青年。優(yōu)勢包括：（1）為首個獲批用于兒童和年輕成人ALL的CAR-T；（2）高緩解率；（3）生存數(shù)據(jù)可靠；（4）存在治愈的可能性。經(jīng)過兩次或兩次以上的全身治療后的復發(fā)或難治性（r/r）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的成 年患者。優(yōu)勢包括：（1）較其他療法，持久應答率高；（2）為首個獲批使用4-1BB共刺激域的 CAR-T；（3）靈活冷凍保存且便于門診體驗。最

4、新臨床進展：復發(fā)/難治性（r/r）濾泡性淋巴瘤（FL）：2021年6月2日，公司公布關鍵性2期臨床試驗ELARA 的初步分析數(shù)據(jù)：沒有患者出現(xiàn)3/4級細胞因子釋放綜合征（CRS），大多數(shù)患者接受Kymriah治 療后出現(xiàn)緩解，總緩解率（OR）達86%，完全緩解率（CR）達66%。Big Pharma細胞治療產(chǎn)品布局諾華 Novartis數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理產(chǎn)品優(yōu)勢與已披露臨床數(shù)據(jù)，Novartis公司介紹諾華是一家總部位于瑞士的全球醫(yī)療保健公司，提供醫(yī)療解決方案 以滿足全球患者不斷變化的需求。公司擁有多元化的產(chǎn)品組合，涵 蓋眼科、神經(jīng)科學、免疫學、肝病學、皮膚病學、心血管、腎

5、臟、 代謝、腫瘤學（靶向治療、免疫腫瘤學、CAR-T和放射配體治療） 以及基因療法等。主要管線商品名適應癥靶點臨床階段Kymriah復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤CD19Ph3復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）1次復發(fā)CD19Ph3淋巴瘤CD19Ph1L1型兒童、成年人急性淋巴細胞白血?。ǜ呶＃〤D19Ph3公司商業(yè)化合作合作方目標項目合作類型商業(yè)化合作詳述TScan Therapeutics新型TCR 細胞療法合作開發(fā)2020年4月16日，雙方宣布將利用TScan的專有平 臺來開發(fā)新型TCR細胞療法，諾華有權獲得多達靶 向三個新靶點的TCR細胞療法的研發(fā)權益。并且諾 華還擁有合作產(chǎn)生的

6、額外靶點和TCR療法的優(yōu)先選 擇權。Intellia TherapeuticsCRISPRCas9技術合作開發(fā)2018年12月6日，雙方宣布繼續(xù)推進CRISPR/Cas9 技術在CAR-T 細胞治療和造血干細胞中的應用。 Intellia有權把諾華專有的脂質納米粒子遞送技術（LNP）擴展到所有在研項目中。西比曼生物科技（CBMG）Kymriah合作商業(yè)化2018年9月27日，CBMG宣布授權諾華在全球范圍 內使用其特定專有技術，并負責在中國生產(chǎn)和供應 Kymriah。諾華公司則擁有Kymriah營銷許可的獨 家權利。8數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理Bristol Myers Squib

7、b 公司介紹在細胞治療領域有超過15年的投資經(jīng)歷，在BCMA、CD19、 GPRC5D等多靶點深度布局。目前全球已上市的五款CAR-T 療法中，Abecma和Breyanzi由BMS研發(fā)，其中Abecma是全 球首個BCMA靶點的CAR-T療法。同時BMS積極拓展現(xiàn)有產(chǎn) 品的適應癥布局，開展Breyanzi針對多項適應癥的臨床試驗。主要管線商品名適應癥靶點臨床階段AbecmaR/R MMBCMA已上市BreyanziR/R LBLCCD19已上市DLBCL符合移植條件：二線CD19Phase IIIDLBCL不符合移植條件：二線CD19Phase IICLL：三線CD19Phase IIFL/

8、MZL：三線CD19Phase II小兒B細胞急性淋巴細胞白血?。憾€CD19Phase II原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤：二線CD19Phase II高級別B細胞淋巴瘤：一線CD19Phase IIMCL：三線CD19Phase Ibb21217R/R MMBCMAPh IGPRC5D CAR-TR/R MMGPRC5DPh I產(chǎn)品優(yōu)勢與已披露臨床數(shù)據(jù)商品名臨床項目注冊 號適應癥N患者組中位生 存期ORRCRPFSDoRCRS3bb2121 7CRB-402r/r MM12150 x106CAR-T細胞劑量17.6m83%33%-10.53%20300 x106CAR-T細胞劑量2m43%0-1

9、2450 x106CAR-T細胞劑量3.3m57%14%-AbecmaCRB-401r/r MM62Abecma治療34.2m76%39%8.8m10.3m7%BreyanziNCT03331198CLL1650 x106CAR-T細胞劑量-87%47%-6.25%NCT02631044r/r LBCL192-73%54%-4%NCT02631044r/rB-NHL88108CAR-T細胞劑量-74%52%-1%NCT02631044r/r MCL650 x106CAR-T細胞劑量-67%33%-03100 x106CAR-T細胞劑量-100%-0公司商業(yè)化合作合作方目標項目合作類型商業(yè)化合作

10、詳述Bluebirdbb21217合作開發(fā)兩公司于2020年5月修訂合作協(xié)議，BMS以2億美金 買斷bluebird在美國以外地區(qū)享有的bb21217）所 有權。該筆資金將用于Bluebird建立其慢病毒載體 生產(chǎn)基地，以重點支持bb2121在美的制造和商業(yè)化， BMS將負責在美國以外地區(qū)進行病毒載體的生產(chǎn)CelgeneBreyanzi并購2019年1月3日BMS宣布以740億美元收購Celgene 公司，并成立新公司，其中BMS將占69%的股權， Celgene占31%股權，共同開發(fā)Celgene收購Juno 時從Bluebird獲得許可并收購的CAR-T療法Big Pharma細胞治療產(chǎn)品

11、布局百時美施貴寶 Bristol Myers Squibb9哪些企業(yè)通過何種技術手段提高CAR-T療法的有效性？數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理有效性是CAR-T療法的核心優(yōu)勢和關鍵競爭力，盡管CAR-T療法（尤其是靶向CD19的二代CAR-T）在治療B-ALL上表現(xiàn)了相當高的有效性（80-90%的反應率），但是對其他類型的血液瘤和實體瘤上效 果欠佳。目前已知的原因包括：腫瘤逃逸：CAR-T細胞識別的抗原種類有限，難以獲得腫瘤特異性表面抗原，且腫瘤細胞能夠通過內吞抗原，改變抗原結構，下調抗原表達等方式逃脫CAR-T的靶向。免疫抑制：腫瘤局部抑制性的免疫微環(huán)境，會使CAR-T細胞功能耗竭，

12、使其免疫活性難以維持，此外CAR作為人工改造的蛋白具有一定免疫原性，自身免疫系統(tǒng)的攻擊，會影響CAR-T細胞在患者體 內的存活和增殖，從而影響治療效果。無法進入腫瘤內部：CAR-T細胞輸入患者體內后，會識別并結合在腫瘤組織外圍難以進入腫瘤組織內殺傷腫瘤細胞。CAR-T有效性問題簡述1. 增強靶向識別能力腫瘤細胞可以通過對腫瘤抗原識別區(qū)域的突變和剪接造成抗 原缺失，從而逃避CAR-T的識別。方法一：同時針對不同抗原的CAR-T療法。通過擴大針對抗原數(shù)目，降低腫瘤細胞逃逸機率。可以通過 1)將針對不同抗原的CAR-T細胞混合，2)讓同一個CAR-T細 胞表達多個不同的CAR，3) 一個CAR上多個

13、scFv結構等方式 進行改良。2. 增強免疫活性CAR-T的免疫活性在激活并輸入體內后可以維持一段時間， 但在失活后可能發(fā)生腫瘤復發(fā)。方法一：運用全人源抗體構建CAR分子。動物源性的CAR分子更可能引發(fā)針對性免疫反應，從而降低CAR-T細胞的免疫活性。用人源代替可以有效避免此情況。方法二：改造CAR-T使其釋放細胞因子。通過CAR-T釋放細胞因子，提高局部免疫活性，增強對腫瘤 細胞的殺傷。方法三：將CAR-T與免疫檢查點抑制劑結合。CAR-T與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)用或通過基因編輯敲除T細胞上 的PD-1等方式。目前已很多研究組在嘗試開發(fā)抗PD-1/PD- L1或CTLA4CD80/CD8

14、6等免疫抑制信號通路的CAR-T。3. 增強遷移浸潤能力CAR-T細胞在目標位點的積累量對其臨床效果至關重要。除 局部給藥以外，通過一些增強T細胞遷移浸潤能力的設計也 有望達到此效果。方法一：構建表達促遷移能力的細胞因子受體（趨化因子受 體）的CAR-T細胞趨化因子受體-趨化因子結合作用是T細胞遷移浸潤的重要驅 動者，表達有特定趨化因子受體的CAR-T細胞進入腫瘤組織 的能力能夠得到增強。主要解決策略改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例10提高有效性避免腫瘤抑制與逃逸Autolus數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理Au

15、tolus 公司介紹Autolus是一家由Dr. Martin Pule創(chuàng)立的生物制藥公司，致力于通過 重新編程癌癥患者自身的T細胞來對抗血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤的治 療。該公司使用一套專有化和模塊化的T細胞編程技術，正在設計精確 靶向、受控度優(yōu)和活性高的T細胞療法，旨在更好的識別癌細胞、分解主要管線其防御機制并進行消除。商品名適應癥靶點臨床階段AUTO1成人ALL、iNHL、PCNSLCD19Ph1AUTO1/22兒童ALLCD19&CD22Ph1AUTO3DLBCLCD19&CD22Ph1AUTO4PTCLTRBC1Ph1專項技術（平臺）介紹Autolus公司主要通過三方面來改良CAR-T

16、： 1)更精準的腫瘤識別T細胞活性控制T細胞免疫活性增強。公司研發(fā)了全球首個靶向CD19和CD22的雙靶 向CAR-T療法AUTO3，目前已經(jīng)進入臨床試驗 階段。AUTO3在一個反轉錄病毒載體上同時加 入針對CD19和CD22的兩個CAR分子序列，從 而得到可以同時靶向CD19和CD22的CAR-T， 以此來減少腫瘤抗原逃逸，增強CAR-T細胞對 腫瘤細胞的識別。 同時在胞內段加入了 OX40/4-1BB共刺激區(qū)域來提高CAR-T細胞活 化的持久性。，。產(chǎn)品優(yōu)勢與已披露臨床數(shù)據(jù)AUTO1（ Obe-cel ）: 靶向CD19的 CAR-T細胞療法，旨在克服當前療法的臨床活性以及安全性局限。它的

17、獨特之處在于設計的嵌合抗原受體在與CD19結合后具有較快的解離速度（fast off-rate） 這個設計可以降低T細胞的過度激活，從而在降低毒副作用的同時，讓細胞衰竭速度降低，可能提高 CAR-T療法的持久性。2021年6月15日, Autolus Therapeutics宣布, obecel獲ILAP授權，用于復發(fā)/難治性成人B細胞ALL的治療。ILAP項目：由英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機構(MHRA)頒發(fā)，針對處于開發(fā)早期階段的藥物，于 2021年初啟動，目的是加快有前途藥物的開發(fā)和獲取，旨在吸引后英國脫歐時代的生命科學發(fā)展 其特點是加強與MHRA和其他利益相關者的投入和互動，包括國家健康和

18、保健卓越研究所(NICE) 和蘇格蘭藥物聯(lián)盟(SMC)。 ILAP的其他好處包括可以使用各種開發(fā)工具，例如150天的加速上市 授權申請(MAA)評估、滾動評審和持續(xù)的收益風險評估。最新臨床進展：1、截止2021年5月17日，20名入組的r/r ALL患者數(shù)據(jù)讀出顯示該療法耐受性良好，CRS(3) = 085%患者在一個月內達到微小殘留?。∕RD）的陰性完全緩解，而且在接受治療12個月和24個月后 無事件生存率（EFS）為50.2%，顯示出完全緩解的持久性。2、截止2021年5月17日，13名入組的r/r IBCL患者中，有9名進行AUTO1注射后產(chǎn)生了數(shù)據(jù)讀出。 所有接受治療的患者都實現(xiàn)了完全

19、代謝緩解，并且CAR T植入、擴張和持久性強勁。安全性方面， CRS (Gr1)= 4, CRS (Gr2)=1；免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)未檢出。公司商業(yè)化合作合作方目標項目合作類型商業(yè)化合作詳述MollMedCAR-T合作開發(fā)兩公司于2020年3月達成合作協(xié)議，MollMed將 開發(fā)和供應用于某些Autolus CAR-T項目臨床試驗 的病毒載體。VinetiCAR-T合作開發(fā)2019年2月達成戰(zhàn)略合作伙伴關系。Vineti將提供 其領先的軟件平臺以調整、簡化和管理復雜的個性 化細胞治療過程，提高產(chǎn)品交付的安全性和效率， 支持Autolus推進和擴展其療法管道。改 善 安

20、 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例11提高有效性避免腫瘤抑制與逃逸Aleta數(shù)據(jù)來源：Aleta公司官網(wǎng)，Genetic Engineering & Biotechnology News, 東吳證券研究所整理產(chǎn)品優(yōu)勢與已披露臨床數(shù)據(jù)Aleta 公司介紹Aleta Biotherapeutics是一家免疫腫瘤學公司，總 部位于美國馬薩諸塞州，由Paul Rennert 和 Roy Lobb創(chuàng)立。公司專注于轉變細胞療法，以針對廣泛 的癌癥適應癥，包括目前難以治療的實體瘤。專項技術（平臺）介紹Aleta公司針對病情復發(fā)和腫瘤抗原 多 樣

21、 性 問 題 致 力 于 研 究 “Transforming CAR-T“：對于CD19陰性腫瘤細胞，公司開發(fā) 了CD19橋接蛋白，將另一個腫瘤細 胞表達的表面蛋白（ 例如CD20）抗 體和CD19鏈接，此橋接蛋白能夠通 過靶向另一個表面蛋白而使得腫瘤細 胞表面攜帶CD19，轉變?yōu)椤皞蜟D19 陽性”細胞，從而使CD19 CAR-T療 法對不表達CD19的腫瘤細胞生效。ALETA-001: 增加靶向CD19的CAR-T細胞療法的持久性和適用范圍，預防以及避免腫瘤細胞 因下調CD19而導致的復發(fā)。該項目處于臨床申請階段，我們預計2022年開始臨床I/II期試驗。公司于2019年披露In Vivo

22、 研究結果：Aleta CD19-抗-CD20橋接蛋白顯示出高水平表達，易于純化并且高度穩(wěn)定。 純化的橋接蛋白 指導 CD19 CAR-T靶向殺傷CD19-CD20+腫瘤細胞（IC50 = 0.7 pM = 0.04 ng/ml）。被 CD19陽性腫瘤細胞激活的CD19 CAR-T細胞在 Aleta CD19-抗-CD20 橋接蛋白存在的情況下 還可以被CD19陰性腫瘤細胞激活。In vitro 實驗中，CD19 CAR-T細胞發(fā)現(xiàn)并清除了從靶向CD19 CAR-T細胞治療中逃逸的CD19 陰性細胞。 CD19 CAR-T 細胞+注射的 Aleta 橋接蛋白，有效控制了腫瘤細胞的生長，而單獨

23、的CD19 CAR-T 細胞并不能防止腫瘤復發(fā)。在一組平行的研究中，經(jīng)修飾分泌 CD19-抗 CD20橋接蛋白的CD19 CAR-T 細胞與純化的橋連蛋白存在的情況下CD19 CAR-T細胞有一樣 效力。ALETA-005: 公司利用ALETA-001類似的方法來提高 BCMA CAR-T 療法的持久性和適應性。公司融合蛋白技術平臺，能夠開發(fā)同時靶向HER2和B7H3的橋接蛋白，基于此原理的產(chǎn)品包括ALETA-003（通過注射）和ALETA-002（通過CAR-T細胞分泌）ALETA-004：用于 AML 的三抗原靶向生物制劑，進一步說明了公司技術的模塊化性質。項目適應癥靶點臨床階段ALETA

24、-001CD19 CAR T 復發(fā)CD20IND EnablementALETA-004ALL, MDS, CMMLCD33&CLEC12ApreclinicalALETA-005BCMA CAR T 復發(fā)CD38preclinicalALETA-003實體瘤HER2&B7H3preclinicalALETA-002中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤和轉移HER2&B7H3IND Enablement改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例12提高有效性增強CAR-T免疫活性和免疫細胞遷移能力Noile-Immune Biotech數(shù)據(jù)來源

25、：公司官網(wǎng)，Nature Biotechnology, clinical ，東吳證券研究所整理。主要研發(fā)管線與臨床進展商品名適應癥靶點臨床階段NIB-102實體瘤GPC3Ph1NIB102: 靶向Glypican-3的自體CAR-T細胞療法，GPC3由一些實體瘤大量表達并促進腫瘤生長， 區(qū)別于成人健康細胞和組織。最新臨床進展：目前開展了一項用于經(jīng)過治療并表達 GPC3 的實體瘤的I期臨床試驗，我們預計18名患者入組，于2022年11月11日完成試驗。公司商業(yè)化合作合作方目標項目合作類型商業(yè)化合作詳述TakedaNIB-102 & NIB-103合作開發(fā)兩公司于2017年9月達成合作協(xié)議，武田獲

26、得Noile NIB-102和NIB-103的獨家授權。AdaptimmuneNIB-C1001合作開發(fā)兩公司于2019年8月達成合作協(xié)議，使 Adaptimmune 能夠結合PRIME技術開發(fā)能分 泌 IL-7 和 CCL19 的下一代 SPEAR T 細胞以改 善增殖和運輸。AutolusNIB-C1002合作開發(fā)兩公司于2019年11月簽訂許可協(xié)議，Autolus 將有權開發(fā)結合 Noile-Immune 的 PRIME（增 殖誘導和遷移增強）技術的 CAR T 細胞療法IL- 7 和 CCL19。LegendNIB-C1003合作開發(fā)兩公司于2020年4月達成合作協(xié)議，傳奇生物將 獲得

27、Noile的PRIME技術在CAR-T和TCR-T開發(fā) 中的使用權。改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例Noile-Immune Biotech 公司介紹Noile-Immune Biotech公司以CAR-T細胞療法為主，旨在克服實體瘤 治療中，CAR-T細胞浸潤困難以及被免疫抑制的問題，研發(fā)對實體瘤 有更優(yōu)療效的下一代技術，長期預防復發(fā)。公司一直通過與山口大學 和日本國家癌癥中心 (NCC) 的合作伙伴關系加速其研發(fā)。并將其科學 創(chuàng)始人Dr. Koji Tamada團隊的研究轉化為專項技術PRIME。同時正在 推進 C

28、AR-T 細胞制造過程的自動化以實現(xiàn)生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和高效性專項技術（平臺）介紹及其優(yōu)勢PRIME CAR-T殺傷腫瘤細胞PRIME （ Proliferation-Inducing and Migration-Enhancing ）技術， 通過改造CAR-T細胞使其同時產(chǎn)生白細 胞介素 7 (IL-7) 和 CCL19：IL-7促進 T 細胞的生長和存活CCL19 增強 T 細胞和樹突細胞的遷移從以下3個角度促進對腫瘤的靶向殺傷：改善 CAR-T 細胞和其他免疫細胞向 實體瘤的運輸遷移。激活宿主免疫系統(tǒng)以誘導對各種癌癥 抗原以及靶蛋白陰性的腫瘤細胞的免 疫反應，以解決腫瘤異質性問題。幫助產(chǎn)生

29、免疫記憶，預防腫瘤復發(fā)。臨床前研究說明其有效性和可擴展性：有效性：PRIME CAR-T療法治療后的荷瘤小鼠生存率達100%，在肺腺癌小鼠體內能夠完全消除 腫瘤組織，并長期抑制胰腺癌小鼠體內的腫瘤，顯著延長生存期。可擴展性：適用于多種腫瘤，公司正在研究將該技術應用于其他細胞療法的方法，包括 TCR-T 細 胞療法，溶瘤病毒療法，同種異體CAR-T細胞療法。13提高有效性定點傳遞激活免疫細胞Elicio Therapeutics數(shù)據(jù)來源：Elicio Therapeutics 公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理Elicio Therapeutics 公司介紹Elicio Therapeutics是一家

30、臨床階段的生物技術公司，為癌癥和其他疾 病的治療開發(fā)了一系列新的免疫療法。擁有專利的amphiphilile (AMP) 平臺將免疫療法直接傳送到淋巴結。這種疾病特異性抗原、佐劑和其他 免疫調節(jié)劑的定點傳遞有望持續(xù)有效地教育、激活和放大適應性免疫系 統(tǒng)。與不接觸淋巴結的免疫療法相比，AMP淋巴結靶向方法可能產(chǎn)生 更好的臨床效益。專項技術（平臺）介紹Amphiphilile (AMP) 平臺包含三個重要組分：白蛋白靶向結合載體，是能夠與內源性白蛋白結合的脂肪酸鏈。利用白蛋白廣泛流經(jīng)淋巴結的 特點，將其作為載體，增加藥物分子在淋巴結中的停留機會。PEG接頭分子，用于將脂質的白蛋白結合載體和治療性分

31、子連接。有效治療荷載，可以是小分子、核酸、蛋白質、多肽等多種分子。這些治療性荷載分子能夠在 白蛋白載體的幫助下直接接觸淋巴結，增加這些分子對免疫系統(tǒng)的教育、激活、放大等作用。商品名適應癥靶點臨床階段ELI-002胰腺導管腺癌/結直腸癌/非小細胞肺癌mKRASPhI/IIELI-004多種適應癥TLR9PhIELI-011血液惡性腫瘤CD19Pre-ClinicalELI-003非小細胞肺癌ALKPhI產(chǎn)品優(yōu)勢與已披露臨床數(shù)據(jù)AMP平臺作為疫苗載體：由于AMP能夠增加荷載在淋巴結中的暴露，增加荷載對淋巴結的刺激能 力，因此AMP平臺可顯著增加疫苗分子的免疫原性，增加疫苗對免疫系統(tǒng)的刺激作用，提升

32、有效性。ELI-002: 是包含7個KRAS突變體（mKRAS）肽段的疫苗，接種后產(chǎn)生的免疫應答能夠產(chǎn)生對 KRAS蛋白突變體的強力免疫反應。該疫苗不但可以激活CD8+ T細胞，還可以激發(fā)CD4+ T細胞的 反應，產(chǎn)生高水平的Th1輔助細胞因子。在體內，通過疫苗免疫應答產(chǎn)生的T細胞對表達mKRAS的 靶細胞具有強大細胞裂解功能。最新臨床進展：2019年公司公布了ELI-002癌癥疫苗的重要臨床前數(shù)據(jù)，有明顯陽性意義。公司于2021年6月29日 宣布啟動ELI-002 (AMPLIFY-201)在KRAS驅動癌癥中的臨床I/II期劑量遞增研究，目前該試驗正在 多個地點進行。AMP平臺和CAR-T

33、的組合療法：AMP-CD19的使用能夠幫助CD19 CAT-T在淋巴結中的活化，提 升其持久活化增殖能力。公司商業(yè)化合作合作方目標項目合作類型商業(yè)化合作詳述Moffitt癌癥研 究中心AMP-CD19、 AMP-FITC與 CD19 CAR-T細胞的組合 療法合作開發(fā)2020年9月17日，Elicio Therapeutics宣布，已與 Moffitt癌癥研究中心建立了合作關系，雙方將共同 開發(fā)AMP-CD19、AMP-FITC與CD19 CAR-T細胞的組合療法。AMP-CD19可以激活工程化T細胞， 增強其持久性和增殖能力，并增強其在治療B細胞 惡性腫瘤包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL

34、）和 急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）中的活性。NateraELI-002治療胰腺導管腺 癌（PDAC）I/II期臨床 試驗合作2020年2月11日，Natera與Elicio Therapeutics就 免疫腫瘤藥物ELI-002進行合作實驗。該試驗在108 名接受過新輔助化療并進行過胰腺切除術的胰腺導 管腺癌患者中進行靶向KRAS突變的ELI-002測試。 該試驗于2020年上半年在美國10到12個站點開放。改 善 有 效 性 案 例改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例14在用CAR-T細胞治療的患者中觀察到系統(tǒng)性細胞因子水平的增加，反映了CAR

35、-T細胞與癌細胞和/或宿主免疫系統(tǒng)細胞的強相互作用。目前已知CAR-T治療可能帶來的副作用包括細胞因子釋放綜合癥、 神經(jīng)毒性、脫靶效應、全身性過敏反應等，其中兩個標志性臨床毒性是細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（ICANS）。為了達到臨床療效，同時避免全身性細胞因子毒性，CAR-T細胞必須達到 激活和細胞因子分泌的閾值水平，而不超過導致細胞因子釋放惡性循環(huán)的水平。CAR-T安全性問題簡述針對脫靶的機理，CAR-T細胞的特異性提 高主要圍繞在抗原在腫瘤和非腫瘤組織表達程 度的不同來設計。譬如通過設計多個不同的 CAR，需要通過多個受體同時與腫瘤細胞的抗 原特異性結合來激活T細胞；再如通過調

36、控CAR-T細胞親和力來降低其對正常細胞的攻擊。主要解決策略數(shù)據(jù)來源：藥明巨諾招股書，中國醫(yī)療，東吳證券研究所整理如何提升CAR-T療法的安全性問題？改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例精確調控CAR-T活性通過基因工程手段改造CAR-T細胞從而避免或 減輕毒性：方法一：利用小分子構建活性開關調節(jié)CAR-T 細胞活性。例如改造CAR使其識別可與癌細胞 上受體結合的雙特異適配分子來激活T細胞; 含有二聚劑亞基的CAR調控激活T細胞; 利用 酪氨酸激酶抑制劑（達沙替尼)抑制CAR信號 傳導; 基于蛋白酶的小分子輔助抑制CARs

37、 (small molecule assisted shutoff CARs， SMASh-CARs)。方法二：安裝自殺基因到CAR-T細胞。方法三：利T(GDT)細胞來增強安全性。 方法四：mRNA工程化CAR-T提高可控性。CAR-NKNK（natural killer）細胞可以識別與溶解病 毒感染細胞和腫瘤細胞、產(chǎn)生免疫調節(jié)性細胞 因子。是人體抗感染和防止細胞惡性轉化的重 要非特異性免疫調節(jié)細胞，能夠快速、直接地 發(fā)揮抗腫瘤的作用。NK細胞殺傷腫瘤細胞不 受MHC識別的限制，是腫瘤免疫治療的潛在 治療方式。CAR-NK細胞在數(shù)天至數(shù)周內不會 發(fā)生免疫排斥反應，且NK細胞排除細胞因子 風暴

38、（CRS）困擾。CAR-T安全性問題導致的 標志性臨床毒性之一即為細胞因子風暴（CRS），它是由CAR-T細胞分泌的INF-、 TGF-、IL-1和IL-6因子等誘導的。然而，NK 細胞分泌IL-3和GM-CSF，因此不太可能引起CRS。精細化識別提高腫瘤識別特異性優(yōu)化CAR分子結構CAR的設計問題，通過設計合理的CAR結構， 可以提高scFV的穩(wěn)定性，幫助減少scFV發(fā)生 二聚化或寡聚化。研究也發(fā)現(xiàn)， 更穩(wěn)定的 scFV，可以降低IL-6等細胞因子的釋放，從而 減少CRS的程度。15Fv片段是具有抗原結合活性的最小的免疫球蛋白分子單位。完整的抗體由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，通過人工改造可使其只

39、表達可變區(qū)，而ScFv抗體 包含重鏈可變區(qū)（VH）和輕鏈可變區(qū)（VL），在兩個可變區(qū)之間通過人工合成一種靈活的肽連接物將其連接，這種肽連接物在E.coil（大腸桿菌）中很 容易表達，可以使用蛋白質工程來改善ScFv，如提高親和性或改變其特異性。ScFv存在兩種可能結構，其中抗原結合位點包括左側的N末端和右側的C末端。ScFv （單鏈可變區(qū)片段）數(shù)據(jù)來源：Elsevier，知乎，東吳證券研究所整理ScFv 與Linker改造顯著提高細胞療法的穩(wěn)定性和安全性問題改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例VHVHNVLCNVLC表達嵌

40、合抗原受體（CAR）的基因修飾T細胞具有由單鏈可變片段（scFv）和具有T細胞激活基序的細胞內結構域組成的細 胞外結構域，是有望發(fā)揮長期有效抗腫瘤活性的有希望的癌癥免疫藥物。但是，CAR-T細胞具有引起致命副作用的高風險。因此， 迫切需要更有效和更安全的CAR-T細胞。盡管CAR-T細胞的抗原特異性和反應性是通過CAR表達水平和親和力來定義的，但缺乏有關優(yōu)化定義CAR親和力的scFv結構 的信息。Naoki Okada等人將四個具有針對相同抗原的不同scFv的CAR分離成在T細胞上表達并與抗原結合的CAR，由于細胞 表面聚集而未顯示抗原結合的CAR和很少表達的CAR。在CAR的scFv結構修飾

41、中，F(xiàn)v順序和接頭的變化不會明顯影響CAR的 表達或抗原結合。相反，將互補決定區(qū)（CDR）移植到Fv中的穩(wěn)定構架區(qū)可顯著提高不可生產(chǎn)CAR的表面表達水平。這些結 果表明，CAR表達效率和在T細胞上的穩(wěn)定性受Fv結構的影響。因此，通過CDR嫁接穩(wěn)定Fv結構可能是表達scFv的有效手段。不同的linker分子也被成功地用于設計scFvs。目前，在CART細胞中使用的大多數(shù)連linker包括基于甘氨酸(Gly)和絲氨酸(Ser)重 復多肽的一些變異體。例如，（Gly4Ser）3 linker由三次重復GlyGlyGlyGlySer組成。使用這些殘基的目的是賦予linker靈 活性，將linker對連

42、接的蛋白質結構域功能及折疊的干擾降到最低。此外Linker不能太短，否則容易形成聚集體，非抗原依賴性 的CAR聚集，會誘導tonic signaling，影響CAR-T功能。所以一般最佳的linker長度是15-20個氨基酸，通常會用(Gly4Ser)3 或(Gly4Ser)4。CAR功能的一個關鍵決定因素是scFv對其同源抗原的親和力。一般來說，基于scFv的CAR-T細胞對其靶點的親和力，比未修飾的TCR-T細胞大幾個數(shù)量級。然而，CAR中的分子如CD4、CD8和CD3的、和鏈在CAR中不存在，但有助于通過TCR傳遞的 激活信號。CAR-T細胞的最佳抗原親和力可能因許多因素而變化，如共刺激

43、域和Spacer設計，靶細胞抗原密度，以及T細胞CAR 的表達。研究表明，CAR親和力有一個下限，超過這個下限，不會發(fā)生足夠的抗原識別，導致CAR-T細胞激活不理想。然而， 對高抗原表達的靶細胞，增加CAR親和力并不一定會改善CAR-T細胞的功能，這意味著CAR親和力也存在上限。CAR親和力的 微調還可以降低與正常組織上低水平抗原結合，減少on-target off-tumor毒性，同時保持足夠的效應功能來消除抗原過表達的 惡性細胞。16提高安全性分子開關調控CAR-TAbbvie數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理臨床試驗方案CLBR001+SWI019是一種針對難治性復發(fā)性無法進行造血干

44、細胞移植的B細胞惡性腫瘤患者的聯(lián)合 免疫療法。這項人體研究將首次將評估CLBR001+SWI019的安全性和耐受性，旨在確定最大耐受劑 量 (MTD) 或最佳 SWI019劑量 (OSD)?；颊邔⒔邮軉未蜟LBR001細胞輸注，然后是周期性SWI019 的灌注。該研究還將評估CLBR001+SWI019的藥代動力學和藥效學。CLBR001+SWI019是一種雙組分療法，包括CAR-T細胞（CLBR001）和抗CD19抗體（SWI019， 控制開關）?？傊?，SWI019作為一個開關分子，控制CLBR001 CAR-T細胞的活性。公司商業(yè)化合作合作方目標項目合作類型商業(yè)化合作詳述CalibrCAR

45、-T合作開發(fā)2018年，Abbvie與Calibr宣布將合作開發(fā)T細胞療 法，主要針對實體瘤等癌癥。Calibr旨在通過使用 一種“Switchable”CAR-T細胞（使用抗體開關分 子來控制CAR-T細胞的激活和抗原特異性），來增 強治療的可控性、安全性、適用性和療效。艾伯維將向Calibr支付前期許可費，并獲得Calibr 可切換CAR-T平臺的獨家使用權，期限長達四年。CaribouCAR-T合作開發(fā)2021年2月，艾伯維宣布Caribou Biosciences就 CAR-T的研發(fā)達成了一項合作協(xié)議。Caribou將獲 得4000萬美元的預付現(xiàn)金和股權投資，以及后續(xù)至 多3億美元的開

46、發(fā)資金。商品名適應癥靶點臨床階段CLBR001B細胞惡性腫瘤CD19Ph1SWI019（抗體）試驗編號臨床階段N我們預計完成時 間主要觀察指標次要結果指標NCT04450069Ph I362024-4DLT,MTDCmax,AUC,Tmax,C L,t1/2,DOR,PFS,OSAbbvie 公司介紹Abbvie是一家研究型的全球生物制藥公司。不僅解決復雜且 棘手的疾病難題。艾伯維和Calibr 共同開發(fā)CLBR001+ SWI019 的分子開關CAR-T療法，目前該療法進入臨床I期專項技術（平臺）介紹Calibr的聯(lián)合性CAR-T細胞療 法， 將CAR-T細胞置于一種新 的分子“開關”的控制

47、之下， 該開關一端可以識別腫瘤細胞 的表面蛋白，另一端可以和配 套的 CAR-T 細胞結合 激活 CAR-T 細胞， 該分子開關是 CAR-T細胞和腫瘤細胞間的媒 介， 只有分子開關存在下 CAR-T細胞才能被激活安全性：Calibr的新型CAR-T細胞平臺包含一種抗體，稱為“SWI019”，它起到開關的作用， 激活CAR-T細胞（CLBR001）并引導它們與癌細胞結合。使得醫(yī)生在治療患者時能夠通過控制 分子開關的使用控制患者體內的免疫反應強度，在安全方面有顯著優(yōu)勢。有效性：在臨床前研究中，該技術被證明在消除腫瘤的同時，控制治療后產(chǎn)生的細胞因子水 平（CRS）非常有效。此外，通過控制CLBR0

48、01細胞“開”和“關”，可以提高工程細胞工作 的效率，這在臨床前模型中顯示了更好的療效。改 善 有 效 性 案 例改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例17提高安全性條件性激活Arcellx數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，ASCO ，東吳研究所整理產(chǎn)品優(yōu)勢與已披露臨床數(shù)據(jù)Arcellx 公司介紹Arcellx 是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)新型、適應性和可控的細胞療法，用于治療癌癥和自身免疫性疾病。 公 司 擁 有ARC-SparX平臺，能夠幫助醫(yī)生患者更好得管理細胞治療進程。主要管線專項技術（平臺）介紹ARC-SparX是一種可控可調的細胞治療平臺，

49、由2部分組成：(1) SparX蛋白，能夠與病變細胞上的特定抗原結合，然后標記這些細胞以供ARC-T細胞破壞。(2) ARC-T細胞，是一種與SparX蛋白結合并殺死標記細胞的工程免疫細胞。ARC-T細胞本身不能識別病變細胞， 只有在與細胞抗原結合的SparX蛋白結合時才會激活。ARC-T細胞是工程改造的T細胞，ARC具有一個識別SparX蛋白的通用結合域。Arcellx構建專項技術平臺的6個優(yōu)勢：1)提高安全性 2)提高持久性 3)適應性 4)高效制造5)精準識別 6)擴大治療機會CART-ddBCMA: 靶向BCMA的CAR-T細胞療法，CART-ddBCMA的胞外抗原結合域已經(jīng)被基因改造

50、 過，降低了其免疫原性。目前用于治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。最新臨床進展（NCT04155749）：截至2021年4月14日共有12例符合IMWG標準的r/r MM患者： 平均隨訪197天5例患者獲得嚴格的完全緩解（sCR）；1例獲得完全緩解（CR）3例獲得非常好的部分反應（VGPR）；3例獲得部分緩解（PR） 且有1例BCMA靶向治療已有進展的患者獲得VGPRCAR表達中位數(shù)=74.5% (6187%)11名患者的反應仍在進行中，有證據(jù)表明反應會隨著時間的推移而加深。所有參與研究的患者預后較差，12例患者中有10例為難治性，所有12例患者至少接受過三次治療。商品名適應癥靶點臨床階段CAR

51、T-ddBCMA多發(fā)性骨髓瘤BCMAPh1ACLX-001多發(fā)性骨髓瘤BCMA臨床前ACLX-002AML/MDSCD123臨床前改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例此外公司還有處于臨床前研發(fā)階段的ARC-SparX產(chǎn)品ACLX-001和ACLX-00218提高安全性可控CAR-TXyphos數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理，現(xiàn)有療法痛點及新平臺優(yōu)勢現(xiàn)有CAR-T療法痛點：CAR-T細胞活性缺乏劑量控制，當其被激活時，缺乏控制 其活性的手段。單一抗原定位，無法精確靶向腫瘤細胞具有脫靶毒性。CAR分子的scFv抗原識別

52、域多為非人源，具有一定的免疫 原性，會導致機體產(chǎn)生抗抗體，降低CAR-T細胞治療的持 久性和穩(wěn)定性。ACCEL技術平臺優(yōu)勢：能夠靶向多個腫瘤表面抗原，而無需再重新輸入新的CAR- T細胞可通過控制MicAbody的劑量控制患者體內CAR-T細胞的 活化程度，能夠有效防止由于T細胞過度活化導致的不良反 應。平臺采用的MicAbody和iNKGD全是人源結構免疫源性低公司商業(yè)化合作合作方目標項目合作類型商業(yè)化合作詳述VIVEbiotechGMP慢病毒 載體合作開發(fā)2020年6月4日，雙發(fā)達成合作協(xié)議。該協(xié)議涵蓋 VIVEbiotech長期供應慢病毒載體，用于Xyphos即 將進行的converti

53、bleCAR-T項目臨床試驗。Astellas-收購2019年12月29日，Xyphos宣布，在Astellas公司 支付了1.2億美元后，成為其全資子公司。除這筆付 款和潛在里程碑付款外，本次交易總價將達到6.65 億美元。Gladstone Institutes轉化CAR細 胞治療HIV合作論文 發(fā)表2019年10月24日，雙方公布了關鍵的臨床前數(shù)據(jù) 表明convertibleCAR-T細胞能夠攻擊并顯著減少各 種HIV株的潛在宿主。Xyphos 公司介紹Xyphos公司致力于開發(fā)一種靈活和可控的CAR-T細胞療法，為患者 提供潛在的癌癥治療。其ACCEL平臺使基于任何腫瘤特異性抗體的 C

54、AR-T細胞精確控制成為可能。公司憑借已獲批和正在申請的專利， 將細胞和抗體療法結合在一起，以實現(xiàn)安全性、有效性和多功能性，主要管線最終為癌癥患者帶來有前景的治療方法。商品名適應癥靶點臨床階段XYP-217r/r NHLCD20臨床前XYP-317實體瘤HER2探索階段XYP-418-Il-2 MicAdaptor探索階段XYP-X19/X20 Series-MicAdaptors/MicAbodies探索階段專項技術（平臺）介紹convertibleCAR技術平臺：NKG2D是表達于NK細胞、T細胞、巨噬細胞等多種免疫細胞表面的 受體分子。MHC-I樣復合物(MIC)是NKG2D的配體之一，

55、MIC很少表達于正常細胞表面，它的1- 2結構域負責與NKG2D結合。據(jù)此設計了convertibleCAR-T細胞，其CAR分子的胞外結構為 NKG2D的MIC結合域，只有和MIC的1-2結構域結合時才能被活化。此外還設計了MicAbody 分子，其一端為腫瘤細胞表面抗原的抗體，負責靶向腫瘤細胞，另一端為MIC分子的1-2結構域， 負責和convertible CAR-T細胞表面的CAR分子結合，活化convertible CAR-T細胞。此平臺能夠 通過MicAbody分子控制convertible CAR-T細胞的活性。攻 克 實 體 瘤 案 例改 善 有 效 性 案 例改 善 安 全

56、性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例19提高安全性mRNA工程化細胞療法Cartesian Therapeutics數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，東吳證券研究所整理Cartesian Therapeutics 公司介紹產(chǎn)品優(yōu)勢與已披露臨床數(shù)據(jù)主要管線Cartesian是一家由Dr Murat Kalayoglu和Dr Michael Singer聯(lián)合創(chuàng) 立處于臨床階段的生物制藥公司，公司開創(chuàng)了mRNA工程細胞療法， 致力于開發(fā)新型RNA工程化細胞和基因免疫療法以克服傳統(tǒng)細胞工程 的局限性。主要涉及自身免疫疾病和腫瘤。Descartes-08: 首個針對自身免疫性疾病的RNA工程化CAR-T細胞療法，

57、包含自體CD8 + T細胞，這些CD8 + T細胞經(jīng)過mRNA嵌合抗原受體（CAR）瞬時改造，以在規(guī)定的時間內表達抗BCMA CAR。Descartes-08旨存在于在靶向消除所有漿細胞中的BCMA蛋白，以停止有害的自身抗體的產(chǎn)生。傳統(tǒng)CAR-T 細胞療法會不受控制的在體內增殖并伴隨毒性風險（例如 CRS 和神經(jīng)毒性），Descartes-08 的設計具有明確且可預測的藥代動力學和半衰期，能夠重復給藥以最大限度地提高效力，同時最大限度地降低毒性風險。由于 mRNA 不會整合到宿主基因組中，因此不存在轉基因介導的突變風險，也不存在由 DNA 和病毒載體轉導的改變CAR-T細胞基因組的未確定的長期

58、風險。最新臨床進展：正在進行的 RRMM 患者 I/II 期臨床試驗（NCT03448978）的初步臨床支持研究表明，在沒有顯著 CAR T 細胞相關毒性的情況下，有可能實現(xiàn)深度、持久的反應。Descartes-08 可以大量（例如數(shù)十億個細胞）和固定水平給藥，以提供臨床療效，同時避免常規(guī)病毒 CAR-T 細胞伴隨專項技術（平臺）介紹的副作用，從而提高治療指數(shù)。Descartes-11: 首個專為一線癌癥設計的 mRNA工程化 CAR T 細胞療法，包含結合BCMA的 mRNA CAR設計的自體CD8+ T 細胞來殺死 BCMA+ 骨髓瘤細胞。Descartes-11短暫表達 CAR分子，從而

59、降低了傳統(tǒng)CAR-T細胞療法固有的短期和長期風險。除此之外，該方法無需傳 統(tǒng)CAR T細胞療法所需的化療預處理和淋巴細胞清除化療。Cartesian 公司是mRNA 工程化細胞療法的先驅， 公司開發(fā)了RNA Armory 平臺 ：該平臺可以使最新臨床進展：mRNA工程化任何細胞，以靶向任何組織以及聯(lián)合治療。該平臺發(fā)揮治療功效的途徑主要有4個步驟：1. 多種mRNA同時進行轉染；2. mRNA進入細胞，在細胞內被翻譯成多種治療性蛋白；3. 將mRNA工程 化細胞回輸給患者；4. 這些表達治療性蛋白的細胞進入疾病部位發(fā)揮治療功效。Descartes-11在晚期骨髓瘤患者中的1期研究顯示，沒有出現(xiàn)典

60、型的CAR-T細胞毒性，例如神經(jīng)毒性和細胞因子釋放綜合征（CRS）。由于mRNA在體內發(fā)揮作用后會被降解，因此mRNA工程化細胞不會導致免疫細胞在體內不受控制得活化，也不存在改變患者工程細胞基因組的未知的長期風險，該療法相對傳統(tǒng)CAR-T更安全。商品名適應癥靶點臨床階段Descartes-11多發(fā)性骨髓瘤BCMAPh1/2Descartes-08全身性重癥肌無力 (GMG)BCMAPh1/2Descartes-15實體瘤-臨床前Descartes-25實體瘤-臨床前改 善 有 效 性 案 例改 善 安 全 性 案 例改 善 生 產(chǎn) 工 藝 案 例攻 克 實 體 瘤 案 例20提高安全性使用GD