高血壓合并糖尿病的藥物選擇-關(guān)注腎臟安全

1、張 鵬 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院腎臟內(nèi)科高血壓合并糖尿病的降糖藥物選擇 關(guān)注腎臟平安主要內(nèi)容32 高血壓合并糖尿病患者需關(guān)注其腎臟情況1高血壓合并糖尿病患者需篩查CKD 高血壓合并糖尿病患者口服降糖藥的選擇1、中國(guó)高血壓防治指南.2021修訂版2、Gao Y, et al. PLoS ONE 8(6): e65938.我國(guó)高血壓患病率逐年攀升約億患病率% (年) 患病率% (年) 198019861994200220070.671.042.284.59.76% 4% 2% 0 201311.68% 10% 1、Ning et al. JAMA. 2021;310(9):948-59. 2、J En

2、docrinol Invest 2021; 35: 269-273. 我國(guó)糖尿病患病率逐年攀升 我國(guó)CKD患病形勢(shì)嚴(yán)峻2021年3月發(fā)表的首個(gè)關(guān)于中國(guó)慢性腎臟病CKD橫斷面調(diào)查研究顯示，我國(guó)CKD總患病率已達(dá)10.8%，患者約億。CKD已成為影響中國(guó)人群的重要健康問題。51023456中國(guó)人群CKD患病率（%）CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期5.7%3.4%1.6%0.1%0.03%Zhang L, et al. Lancet. 20213;379(9818):815-822. 在中國(guó)糖尿病和高血壓是導(dǎo)致CKD 的主要病因之一危險(xiǎn)因素糖尿病高血壓內(nèi)皮功能障礙/炎癥微量白蛋白尿

3、大量蛋白尿腎病性蛋白尿終末期腎病Dzau V. J Hypertens Suppl. 2005;23(1): S9-17.Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.Locatelli F, et al. Curr Med Res Opin 2021;25(12):2933-49.腎臟疾病發(fā)生的事件鏈CKD發(fā)生率(%)1.鄒和群.中華腎臟病雜志.2005;21(10):575-5762.Lu B, et al. J Diabetes & its Complications. 2021. 96-103 高血壓和糖尿病患者慢性腎臟病的發(fā)生率均很高中國(guó)2型

4、糖尿病患者中合并CKD的比例可達(dá) 64%CKD64%20.87高血壓人群CKD發(fā)生率大約是非高血壓人群的 3倍高血壓和糖尿病常為“共病狀態(tài)香港心血管危險(xiǎn)因素流行病學(xué)研究2CRISPS2：于2000-2004年期間隨訪受試者并進(jìn)行隊(duì)列分析，其中1862例受試者的血糖資料齊全有OGTT結(jié)果或既往診斷為糖尿病高血壓與糖尿病共病1、Cheung BM, et al. Diabetes Care. 2021; 31(9):1889-1891糖尿病23.7%糖尿病人群糖代謝異常55.9%高血壓58%糖尿病前期32.2%高血壓合并糖尿病患者更容易進(jìn)展為ESRD 美國(guó)一項(xiàng)回憶性隊(duì)列研究，納入2006年-202

5、1年398,419例已接受降壓治療的高血壓患者，發(fā)現(xiàn)糖尿病合并高血壓患者更容易進(jìn)展為ESRD。當(dāng)收縮壓140mmHg時(shí), 收縮壓越高，ESRD發(fā)生危險(xiǎn)性越大。 收縮壓(mmHg)發(fā)生ESRD的風(fēng)險(xiǎn)比1700.002.004.006.008.0010.0012.00高血壓高血壓+糖尿病1、Sim JJ, et al . J Am Coll Cardiol. 2021. 12;64(6):588-97. 糖尿病、高血壓、CKD三者在病理生理機(jī)制方面密切相關(guān)1.中國(guó)糖尿病患者血壓管理的專家共識(shí)2.趙龍,關(guān)廣聚.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展.中華腎臟病雜志.2021;29(7):554-558.3.許頂

6、立,任昊.高血壓病腎臟損害的診斷與防治.中華心血管病雜志.2004;32(2):190-192.小動(dòng)脈硬化1胰島素抵抗1糖脂代謝紊亂1代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變等多種因素2RAS*調(diào)節(jié)、血容量調(diào)節(jié)3腎血管硬化3內(nèi)皮功能受損糖尿病高血壓CKDRAS*:腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system)主要內(nèi)容32 高血壓合并糖尿病患者需關(guān)注其腎臟情況1高血壓合并糖尿病患者需篩查CKD 高血壓合并糖尿病患者口服降糖藥的選擇指南推薦動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)所有高血壓和糖尿病患者腎功能情況腎臟推薦所有高血壓患者測(cè)血肌酐并計(jì)算GFRB推薦用試紙檢測(cè)所有高血壓患者的尿蛋白B推薦單次留尿測(cè)尿微量白蛋白并

7、用尿肌酐進(jìn)行校正B 2021年ESH/ESC動(dòng)脈高血壓管理指南腎病 篩查在1型糖尿病病程5年和所有2型糖尿病患者中，至少每年一次，評(píng)估尿蛋白排泄量（如尿白蛋白肌酐比值，UACR）和估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）。B2021年ADA糖尿病指南1、Journal of Hypertension 2021, 31:128113572、Diabetes Care 2021;38(Suppl. 1):S58S66評(píng)價(jià)尿蛋白排泄程度的指標(biāo)：ACR 或 AER尿蛋白排泄的分期AER（mg/24h）ACR評(píng)價(jià)mg/mmol（mg/g）A130330正常-輕度升高A230-3003-3030-300中度升高A33

8、0030300重度升高AER：白蛋白排泄率ACR：白蛋白/肌酐比值1、Kidney International Supplements (2021) 3, 136150 尿白蛋白排泄微量白蛋白尿是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志De Zeeuw et al; Kidney Int , 2004Primary Composite Endpoint010155Hazard ratioBaseline Albuminuria (g/d)Baseline Albuminuria (g/d)0 3.0 g/d1.5 g/d012243648Month0204060% with heart failure 3

9、g/d601.001.001.0045-491.21.41.130-441.82.01.515-293.22.82.1155.93.43.1篩選 1,120,295 例受試者，在19962000年間持續(xù)監(jiān)測(cè)肌酐的變化情況Go AS et al. NEJM 2004; 351(13): 1296-1305 CRI：慢性腎功能不全 eGFR 和蛋白尿與全因死亡及心血管死亡密切相關(guān)2021年的大規(guī)模薈萃分析，入選14項(xiàng)白蛋白/肌酐ACR測(cè)量研究n=105,872，7項(xiàng)eGFR測(cè)量研究n=1,128,310，患者死亡率隨eGFR下降而增加，隨ACR水平增加而增加。全因死亡，eGFR全因死亡，ACR心血

10、管死亡，eGFR心血管死亡，ACR1、Lancet 2021; 375: 207381ACR分級(jí)A1A2A3正常-輕度升高中度升高重度升高300mg/gG1正常或升高90 1*12G2輕度降低60-89 1*12G3a輕中度降低45-59123G3b中重度降低30-44233G4重度降低15-29334+G5腎衰竭154+4+4+GFR (2) 指南推薦： 應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)糖尿病患者的腎功能變化 糖尿病患者需每年監(jiān)測(cè)腎功能重點(diǎn)是確定過去12個(gè)月GFR的下降趨勢(shì)GFR 降低與不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)CKD 加速進(jìn)展的判斷指標(biāo)：主要內(nèi)容32 高血壓合并糖尿病患者需關(guān)注其腎臟情況1高血壓合并糖尿病患者需篩查CKD

11、 高血壓合并糖尿病患者口服降糖藥的選擇1、Kahn SE Lancet. 2021;383(9922):1068-1083.2、Maria Rotella C, et al. Int J Endocrinol Metab. 2021;11(3):137-144.降糖治療領(lǐng)域不斷有新藥問世 年降糖藥物種類 不同口服降糖藥物的作用特點(diǎn)降低空腹血糖： 降低餐后血糖：磺脲類藥物 a-糖苷酶抑制劑二甲雙胍 列奈類藥物格列酮類 短效超短效胰島素根底胰島素改善胰島素抵抗 促進(jìn)胰島素分泌或增加胰島素二甲雙胍 磺脲類格列酮類 列奈類磺脲類、列奈類胰外作用？ 胰島素控制血糖需平衡療效和平安性平安性低血糖，腎臟 血

12、糖控制 有效性HbA1c,PPG，F(xiàn)PG嚴(yán)格控制血糖與腎臟病預(yù)后關(guān)系國(guó)內(nèi)外指南均嚴(yán)格限制降糖藥物在CKD患者中的使用2021年加拿大糖尿病學(xué)會(huì)指南1、Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2021 epub2、Canadian J Diabetes.2021,37(sup 1):s1-1962021年瑞士?jī)?nèi)分泌及糖尿病學(xué)會(huì)指南國(guó)內(nèi)外指南均嚴(yán)格限制降糖藥物的CKD患者中的使用1、Guo X， Chin J Diabetes. 2021;21:865870.2013年中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)共識(shí)1. Masanori Abe et al. Current Drug Metaboli

13、sm, 2021, 12, 57-69.2. 廖二元主編.內(nèi)分泌學(xué).第一版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2021.不合理選擇降糖藥物可加重腎功能不全急性低血糖減少約22%的腎血流某些降糖藥物或其代謝產(chǎn)物在腎臟內(nèi)蓄積導(dǎo)致低血糖進(jìn)一步加重腎功能不全低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加 腎糖異生作用減弱藥物清除率降低 胰島素半衰期延長(zhǎng)腎功能不全是糖尿病患者出現(xiàn)低血糖的主要原因之一1、Update 糖尿病腎病低血糖比高血糖損害更大1、Chen Sy, et al. Curr Med Res Opinion. 2021; 28 (4): 493-501 降糖達(dá)標(biāo)率增加64% (p0.05)低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低28% (p0.05)遵循指

14、南用藥患者低血糖顯著減少、降糖達(dá)標(biāo)率更高 長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的回憶性隊(duì)列研究，n=6058 評(píng)估了美國(guó)常見的口服降糖藥 一組遵循美國(guó)腎臟協(xié)會(huì)2007年指南 一組不遵循美國(guó)腎臟協(xié)會(huì)2007年指南：使用指南禁用的口服降糖藥；指南建議調(diào)整劑量而未調(diào)整 研究結(jié)果：與不遵循指南組相比，遵循指南組： 降糖達(dá)標(biāo)率降低30% ，95%CI 0.57-0.85)重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加24% ， 95%CI 1.03-1.49)不遵循指南用藥患者重度低血糖增多、降糖達(dá)標(biāo)率降低 與遵循指南組相比，未遵循指南組： 1、Chen SY, et al. Endocr Pract. 2021 ;20(3):221-231. 分析20

15、05-2021年美國(guó)全國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù) 納入CKD 3-5期T2DM患者 評(píng)估了美國(guó)常見的口服降糖藥 58%患者用藥遵循美國(guó)腎臟協(xié)會(huì)2007年指南 42%患者用藥未遵循美國(guó)腎臟協(xié)會(huì)2007年指南：使用指南禁用的口服降糖藥；指南建議調(diào)整劑量而未調(diào)整 研究結(jié)果：T2DM 2型糖尿病CKD 慢性腎臟病二甲雙胍在CKD患者中的使用二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功能損害時(shí)易發(fā)生二甲雙胍和乳酸在體內(nèi)蓄積，從而增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。eGFR（mL/min/1.73m2）用量建議60 無需調(diào)整劑量45 且60 持續(xù)用藥需要定期查腎功能（每3-6月）30且45 停用/減量，每三個(gè)月查腎功能80輕度 60-80

16、中度 40-60重度 30-40極重度 20-30導(dǎo)入期6周根據(jù)入組時(shí)肌酐去除率將患者按腎功能情況分成5組1、Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891研究對(duì)象： N=281、年齡35歲的患者，平均年齡60歲 其中腎功能正常151例，不同程度腎功能不全共130例研究終點(diǎn)事件： 低血糖事件及降糖療效 原降糖藥治療期 瑞格列奈治療期 瑞格列奈在CKD患者中使用的平安性研究停用原藥，改為瑞格列奈治療。藥物劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)：。瑞格列奈起始劑量0.5mg, 最大至4mg每日3次低血糖發(fā)生率(%)低血糖發(fā)生率(%)導(dǎo)入期瑞格列奈治療組趨勢(shì)分析法：導(dǎo)入期低血糖發(fā)生率隨腎功能損害加重而增加(p=0.007)瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度不相關(guān)(p=0.074)3個(gè)國(guó)家/32個(gè)中心/281名2型糖尿病患者 肌酐清除率 (mlmin-11.73m-2)正常 大于80輕度損害 60-80中度損害 40-60重度 30-40極重度 20-30瑞格列奈不增加CKD患者低血糖發(fā)生率1、Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891其他口服降糖藥物在CKD