飲用水消毒副產(chǎn)物毒理學(xué)研究進展

1、飲用水消毒副產(chǎn)物毒理學(xué)研究進展論文摘要：基于國內(nèi)外對飲用水消毒副產(chǎn)物 三氯甲烷 TCM 溴二氯甲烷 BDCM 二溴氯甲烷 DBCM 三溴甲烷 TBM 二氯碘甲烷 DCIM 溴氯碘甲烷 BCIM 鹵乙酸 一氯乙酸 CAA 二氯乙酸 DCAA 三氯乙酸 TCAA 溴氯乙酸 BCAA 溴二氯乙酸 BDCAA 二溴氯乙酸 DBCAA 溴乙酸 BAA 二溴乙酸 DBAA 三溴乙酸 TBAA 一碘乙酸 IAA 溴碘乙酸 BIAA N-DBPs 鹵化硝基甲烷 一氯硝基甲烷 CNM 二氯硝基甲烷 DCNM 三氯硝基甲烷 TCNM 一溴硝基甲烷 BNM 二溴硝基甲烷 DBNM 三溴硝基甲烷 TBNM 二溴一氯硝

2、基甲烷 DBCNM 一溴二氯硝基甲烷 BDCNM 一氯一溴硝基甲烷 CBNM 鹵化乙腈 氯乙腈 CAN 二氯乙腈 DCAN 三氯乙腈 TCAN 溴乙腈 BAN 二溴乙腈 DBAN 溴氯乙腈 BCAN 碘乙腈 IAN 鹵化乙酰胺 一溴乙酰胺 BAcAm 二溴乙酰胺 DBAcAm 氯乙酰胺 CAcAm 二氯乙酰胺 DCAcAm 三氯乙酰胺 TCAcAm N-亞酰胺 N-亞硝基二甲胺 NDMA N-亞硝基吡咯烷 NPYR N-亞硝基嗎啉 NMOR N-亞硝基吡啶 NPIP N-亞硝基二苯胺 NDPHA N-亞硝基甲基乙基胺 NMEA N-亞硝基二乙基胺 NDEA N-亞硝基二丙胺 NDPA N-亞硝

3、基二丁胺 NDBA 3消毒副產(chǎn)物的毒理學(xué)研究進展3.1含碳消毒副產(chǎn)物毒理學(xué)研究進展THMs是最早發(fā)現(xiàn)的飲用水消毒副產(chǎn)物，它們對齲齒類動物具有較強的致癌作用，可以作用于肝臟，大腸和腎臟，產(chǎn)生較強的毒性，并且已被確認為致癌物。在過去三十多年中，已有諸多學(xué)者對THMs的毒性以及作用機理展開了較深入的研究，采用較多的毒理學(xué)方法主要為體外試驗法或體內(nèi)試驗法用以測試DNA序列轉(zhuǎn)變和DNA損傷。1994年，Melnick等以大鼠(rat)為模式動物，對大鼠進行口頭暴露實驗說明較高劑量的BDCM能使90%的雄鼠誘發(fā)腺癌，體外實驗說明溴代THMs比氯代THMs對直腸癌的毒性強。1996年，Black等對TCM、

4、BDCM、TBM和DBCM這四種THMs的毒性大小進行研究比對，并對他們的毒性由高到低進行排列，順序為：BDCMDBCMTCMTBM。1997年，DeMarini等對BDCM，TBM，DBCM，DCM四種THMs在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶存在的條件下作用于沙門氏菌S.typhimurium所引起的基因突變進行了研究。選取HisG46為突變基因位點，檢測突變光譜的變化情況，測得在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶存在時，GC轉(zhuǎn)變?yōu)锳T的概率為96%100%，且誘變能力的大小為：TBMCDBMBDCMDCM。類推到人體，BDCM，TBM，DBCM三種物質(zhì)受谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的調(diào)控，而不同于其他含氯THMs，所以兩類物質(zhì)

5、對人體的作用機制不同。Lilly等在1997年測定了TCM和BDCM分濃度注射入雄性F-344大鼠體內(nèi)，測定毒物對大鼠腎毒性和肝毒性的影響，選用的指標(biāo)有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶alanineaminotransferase,ALT，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶aspartateaminotransferase,AST，脲氮ureanitrogen,BUN，肌酸酐creatinine,CRE，乳酸脫氫酶lactatedehydrogenase,LDH，總蛋白totalprotein,TPR，血清山梨醇脫氫酶Serumsorbitoldehydrogenase,SDH和尿A-乙酰葡萄糖胺酶urineA-acetylgluc

6、osaminidase,NAG的活性。實驗結(jié)果說明BDCM在低劑量的作用下對腎臟的急性毒性比TCM要強，并且對腎臟的慢性毒性要比TCM的作用要持久。這與Lilly等在1994年的研究結(jié)果符合。由于碘代三鹵甲烷正在成為科學(xué)界新興的研究熱點，Richardson等對DCIM和BCIM的毒性展開了研究，他們選取中國倉鼠卵巢細胞(CHO)AS52為受試細胞，來測定DCIM和BCIM的慢性細胞毒性和急性遺傳毒性，同時也將結(jié)果與一些含碘乙酸和一些新興的碘代酸類物質(zhì)的毒性進行綜合比對。用測定細胞密度的變化來確定慢性細胞毒性，選取的指標(biāo)為%C/，即細胞密度為負對照的50%時的DBPs的濃度；用單細胞凝膠電泳S

7、CGE測定急性遺傳毒性，指標(biāo)為拖尾率。細胞毒性的大小排序如下：TIMBDIMDBIMBCIMCDIMDCIM。而在這些物質(zhì)當(dāng)中只有CDIM存在遺傳毒性。早期動物生物檢測數(shù)據(jù)說明HAAs不僅對生殖系統(tǒng)有影響，而且還有胚胎毒性和致畸作用，主要表現(xiàn)為多種生殖損害和發(fā)育損害。1997年，Giller等運用三種方法測定比擬了幾種HAAs的細胞毒性作用，首先對大腸桿菌(E.coli)PQ37進行SOS顯色實驗，測定-牛乳糖甘酶和堿性磷酸化酶的活性；然后通過對S.typhimuriumTA100菌株進行Ames變異反響突變實驗，運用比色法定性；最后對伊比利亞肋突螈(Pleurodeleswaltl)進行微核

8、實驗，由紅細胞中微核數(shù)的多少來確定這些物質(zhì)的毒性大小。最后得出結(jié)果：BAACAADBAADCAATCAATBAA。2002年，Kargalioglu等用同樣的物質(zhì)對S.typhimuriumTA100進行微孔板細胞毒性測試，測定細胞經(jīng)HAAs暴露210分鐘后在595nm處的光密度，即OD的值，定量測定這些HAAs的細胞毒性大小，結(jié)果為：BAADBAACAATBAATCAADCAA。同時對這些物質(zhì)在經(jīng)過細胞毒性因素調(diào)整之后的遺傳毒性比擬為：BAADBAADCAACAA，而TBAA和TCAA沒有誘變性。2002年，Plewa等采用CHOAS52為受試細胞，用微孔板實驗測定細胞密度在暴露前后的變化以

9、確定細胞毒性，細胞密度為負對照的50%時的DBPs的濃度%C/為測試指標(biāo)，結(jié)果為：BAADBAACAATBAADCAATCAA，用SCGE實驗確定遺傳毒性，以拖尾率為指標(biāo)，結(jié)果說明：BAACAADBAATBAA，而DCAA和TCAA幾乎沒有遺傳毒性。2021年，Attene-Ramos等對人體小腸上皮細胞FH74進行實驗，除了測定比擬了CAA，BAA，IAA的細胞毒性大小為：IAABAACAA；用SCGE測得的遺傳毒性大小為：IAABAACAA；并且進一步合成cDNA，用實時定量PCR分析其基因表達，具體檢測的基因表達功能包括：損傷DNA結(jié)合，DNA修復(fù)，細胞周期調(diào)控和細胞凋亡等。比擬相關(guān)實驗

10、所得結(jié)果，發(fā)現(xiàn)細胞毒性和遺傳毒性之間有一定的相關(guān)性，而對S.typhimurium實驗所得的結(jié)果與選用CHO為受試細胞所得出的結(jié)果無相關(guān)性，說明用S.typhimurium為受試細胞所得的數(shù)據(jù)無法準(zhǔn)確預(yù)測DBPs對哺乳動物細胞產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。3.2含氮消毒副產(chǎn)物毒理學(xué)研究進展早期研究說明，THMs對于齲齒類動物具有較強的致癌作用，可以作用于肝臟，大腸和腎臟，產(chǎn)生毒性作用，同時也有胚胎毒性和致畸作用。然而，有研究說明，與THMs對應(yīng)的HNMs的誘變性遠大于THMs，產(chǎn)生的細胞毒性至少10倍于THMs，所采用的方法是將S.typhimuriumTA100菌株與HNMs培育三天之后，測定突變體克隆子

11、的數(shù)量。2004年，Kundu用相同的實驗方法對9種HNMs分別作用于S.typhimuriumTA98,TA100,TA104,TPT100,RSJ100在非代謝活化-S9和代謝活化S9兩種情況下的誘變能力進行排序，并得出結(jié)果。在非代謝活化時，(TBNMBCNMDBNM)(BNMBDCNM)(TCNMDCNMCNM)；在代謝活化時，(DBNMBCNMTBNM)BNMBDCNM)(DCNMCNMTCNM)，而DBCNM未觀察到細胞毒性。DBCNMBNMTBNMBDCNMBCNMDCNMCNMTCNM，而DNA的遺傳損傷為DBNMBDCNMTBNMTCNMBNMDBCNMBCNMDCNMCNM。

12、在此根底上，2021年Liviac利用彗星實驗和微核實驗結(jié)合的方法，測定了TCNM和BNM兩種典型的HNMs作用于人類淋巴細胞(lymphocyte)TK6的毒性大小。結(jié)果顯示溴代物的毒性明顯強于氯代物，同時DNA的損傷由氧化作用引起，并且不能轉(zhuǎn)化為永久的遺傳損傷。最新研究說明，HANs的毒性比同類的含碳消毒副產(chǎn)物例如HAAs要強許多，同時隨著新消毒方式的廣泛應(yīng)用，HANs作為改良的飲用水消毒方式產(chǎn)生的含氮DBPs的一種，其毒理學(xué)效應(yīng)越來越受到人們的重視。早在1991年，Osgood就對果蠅在HANs作用下的毒性效應(yīng)進行研究，發(fā)現(xiàn)HANs具有誘變性和致癌性，同時發(fā)現(xiàn)DCAN而非DBAN是黑腹果

13、蠅卵母細胞非整倍體的有效誘導(dǎo)物。在1995年，Curieux等對CAN、DCAN、TCAN、BAN、DBAN、BCAN這六種物質(zhì)的毒性進行研究，首先采用SOS顯色反響確定了DCAN、DBAN、BCAN三種物質(zhì)對于E.coliPQ37的DNA損傷都存在一定程度的誘導(dǎo)作用，但響應(yīng)值較低，可見SOS方法雖然簡單快速，但其局限性在于對毒物敏感性較弱。其次，Curieux對S.typhimurium進行了Ames變異反響突變實驗，以觀察顏色的方法定性檢測到CAN、DCAN、TCAN、BAN、BCAN這五種物質(zhì)的誘變性，誘變能力大小排序為：DCANBCANBANTCANCAN，這種方法較敏感，并且十分適于

14、檢測水樣品的誘變性；最后，用微核實驗檢測到所有這六種物質(zhì)均能對Pleurodeleswaltl周邊血液紅細胞的染色體斷裂產(chǎn)生效應(yīng)。為了選用更適宜的模式生物來模擬HANs作用于人體的毒性情況，Muellner采用CHOAS52為模式細胞，運用測試細胞密度變化的慢性毒性分析法和單細胞凝膠電泳兩種方法系統(tǒng)分析了7種HANs作用于CHO的慢性細胞毒性和急性遺傳毒性作用，細胞毒性大小次序為：DBANIANBANBCANDCANCANTCAN；遺傳毒性大小次序為：IANBANDBANBCANCANTCANDCAN。從結(jié)果可以看出細胞毒性和遺傳毒性具有一定的相關(guān)性，并且碘代物的毒性要大于溴代物的毒性大于氯代

15、物的毒性。2021年，Plewa對13種HAcAms作用于CHOAS52的慢性細胞毒性和急性遺傳毒性進行了比擬研究，細胞毒性的大小次序為：DIAcAmIAcAmBAcAmTBAcAmBIAcAmDBCAcAmCIAcAmBDCAcAmDBAcAmBCAcAmCAcAmDCAcAmTCAcAm.遺傳毒性的大小次序為：TBAcAmDIAcAmIAcAmBAcAmDBCAcAmBIAcAmBDCAcAmCIAcAmBCAcAmDBAcAmCAcAmTCAcAm.DCAcAm沒有遺傳毒性。同年，Plewa等通過試管哺乳細胞試驗系統(tǒng)分析和比照了THMs、HAAs、HANs、HNMs和HAcAms等鹵代D

16、BPs的慢性細胞毒性和急性遺傳毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述鹵代DBPs的細胞毒性由高到低依次為：HAcAmsHNMsHANsHAAsTHMs；遺傳毒性由高到低依次為：HAcAmsHANsHNMsHAAsTHMs?？梢奌AcAms具有更高的致畸和致突變性。隨著亞硝胺類物質(zhì)在消毒飲用水中的出現(xiàn)，它作用于人體所產(chǎn)生的平安效應(yīng)越來越受到關(guān)注，亞硝胺類物質(zhì)也逐漸被認為是一種致癌物。而在亞硝胺類物質(zhì)當(dāng)中，二甲基亞硝胺NDMA是唯一在飲用水中被發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)，在九十年代，科學(xué)界關(guān)于亞硝胺類物質(zhì)的所有研究重點幾乎都集中于NDMA的存在和毒理學(xué)效應(yīng)。NDMA最早在加拿大安大概湖消毒飲用水中發(fā)現(xiàn)的濃度為0.3g/L，而最

17、新的測定數(shù)據(jù)顯示，NDMA在飲用水消毒之后的濃度一般不會超過10ng/L。而有關(guān)NDMA的毒理學(xué)研究，在1996年時，Couratier等就對NDMA作用于神經(jīng)細胞(neuralcells)的急性和慢性毒性作用進行了相應(yīng)的研究，采用了免疫印跡法，并且應(yīng)用熒光顯微鏡觀察殘存神經(jīng)元數(shù)量來表征NDMA毒性大小，研究認為，NDMA的神經(jīng)毒性作用可以導(dǎo)致神經(jīng)元磷酸化和免疫反響。1999年，Taniguchi等通過測定大鼠肝臟內(nèi)的谷胱甘肽GSH和金屬硫因MT在暴露于NDMA一段時間之后含量的變化研究了NDMA對老鼠肝臟的氧化作用。結(jié)果顯示，NDMA重復(fù)施毒所產(chǎn)生的氧化和肝毒素效應(yīng)大于單劑量投藥的效應(yīng)。20

18、21年，一項最新的研究評估了亞硝基二乙胺NDEA和亞硝基二甲胺NDMA兩種亞硝胺類物質(zhì)作用于lymphocyteTK6的細胞毒性和遺傳毒性作用。此實驗首先測定了細胞暴露于NDMA和NDEA之后的穩(wěn)定度來確定細胞毒性，其次采用單細胞凝膠電泳測定DNA損傷，采用微核實驗來測定染色體斷裂等其他遺傳損傷。結(jié)果說明NDEA和NDMA無論濃度的上下均不表達細胞毒性，而只有在添加了S9之后，NDMA在10mM的高濃度下才能顯示出遺傳毒性，NDEA在5mM濃度時顯示出遺傳毒性。4消毒副產(chǎn)物的毒理學(xué)研究方法近三十年來，科學(xué)界對DBPs毒理學(xué)效應(yīng)的研究正在不斷深入，已有的毒理學(xué)研究也運用不同的受試生物和不同的檢測

19、方法闡述并比擬了多種DBPs的毒理學(xué)大小。表2對這些毒理學(xué)研究方法進行了總結(jié)概括。表2DBPs的毒理學(xué)研究方法 物質(zhì) 受試生物 測試方法 測試指標(biāo) 文獻 C-DBPs THMs male rat F-344 口頭暴露 ALT, AST, BUN, CRE, LDH, TPR, SDH, NAG S. typhimurium RSJ100 hisG46突變光譜 GC AT CHO AS52 測細胞密度 %C / 單細胞凝膠電泳 拖尾率 HAAs S. typhimurium TA100 Ames變異反響突變實驗 定性觀察顏色 E.coli PQ 37 SOS顯色實驗 -牛乳糖甘酶和堿性磷酸酶活性

20、 Pleurodeles waltl 微核實驗 紅細胞微核數(shù) S. typhimurium TA100 微孔板細胞毒性實驗 OD CHO AS52 測細胞密度 %C / 單細胞凝膠電泳 拖尾率 人小腸上皮細胞 FH74 測細胞密度 %C / 單細胞凝膠電泳 拖尾率 RT -PCR DNA結(jié)合、修復(fù)，細胞周期調(diào)控與細胞凋亡 N-DBPs HNMs S. typhimurium 致突變試驗 突變體的數(shù)量 CHO AS52 測細胞密度 %C / 單細胞凝膠電泳 拖尾率 lymphocyte TK6 單細胞凝膠電泳 拖尾率 微核實驗 微核數(shù)目 HANs E.coli PQ 37 SOS顯色實驗 -牛乳

21、糖甘酶和堿性磷酸酶 S. typhimurium TA100 Ames變異反響突變實驗 定性觀察顏色 Pleurodeles waltl 微核實驗 紅細胞微核數(shù) CHO AS52 測細胞密度 %C / 單細胞凝膠電泳 拖尾率 HAcAms CHO AS52 測細胞密度 %C / 單細胞凝膠電泳 拖尾率 NDMA neural cells 免疫印跡分析 細胞提取物 熒光顯微鏡觀察 神經(jīng)細胞 rat 毒物體內(nèi)注射 GSH，MT lymphocyte TK6 單細胞凝膠電泳 拖尾率 微核實驗 微核數(shù)目 依據(jù)模式生物選擇上的不斷開展，毒理學(xué)研究分成以下幾個階段。最早，選用細菌S.typhimurium

22、或Escherichiacoli為模式生物，測定了幾類DBPs的毒性效應(yīng)，常用的幾種測試實驗有SOS顯色反響，Ames變異反響突變實驗，微核實驗等，用以測定DBPs對于細菌的細胞毒性和基因突變的影響。但是以細菌為模式生物測定DBPs的毒理學(xué)效應(yīng)所得到的數(shù)據(jù)無法準(zhǔn)確預(yù)測DBPs對哺乳動物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，由于無法為人體的健康風(fēng)險評價提供準(zhǔn)確的理論依據(jù)，應(yīng)用價值大大降低，因此需要選取新的模式生物。有科學(xué)家選取齲齒類動物大鼠為模式生物，給它們定期染毒，測定毒物在體內(nèi)所引起的毒性效應(yīng)，常用的測試器官有肝臟、大腸、腎臟。也有學(xué)者選取黑腹果蠅來測試卵母細胞中染色體受毒物的影響情況。隨著DBPs毒性研究的不

23、斷深入，越來越多的學(xué)者選用中國倉鼠卵巢細胞CHO為受試細胞，測定了多類DBPs的慢性細胞毒性和急性遺傳毒性。所選用的方法均為細胞密度測試來表征慢性細胞毒性，單細胞凝膠電泳實驗來表征急性遺傳毒性，由于所選用的測試手段和受試細胞相同，所以這些實驗所得出的數(shù)據(jù)可以直接用以比擬分析。然而，為了更好的模擬DBPs作用于人體的健康效應(yīng)，探究DBPs對于人體肝臟、小腸、腎臟的毒性作用，最新的研究較集中于選用人體細胞為受試細胞。除了在模式生物的選擇上需要不斷改良，實驗方法也開始備受關(guān)注。縱觀以往研究所采用的分析方法，過多集中在Ames實驗，SOS顯色反響，一些代表酶類的含量改變分析，微核實驗，細胞密度測定實驗

24、，單細胞凝膠電泳等一些體外測試方法，以及染毒實驗等一些體內(nèi)測試方法。由于這些方法大多比擬傳統(tǒng)和陳舊，應(yīng)選用更加新穎和敏感的測試方法也是今后研究的重要開展方向。5展望1對于含鹵原子的飲用水消毒副產(chǎn)物H-DBPs的毒性大小的研究，發(fā)現(xiàn)無論是細胞毒性還是遺傳毒性，其總趨勢均為IBrCl。因此為了有效降低DBPs對人體產(chǎn)生的毒性作用，我們必須加強對碘代和溴代的消毒副產(chǎn)物的研究控制。2為了更好地模擬和預(yù)測DBPs作用于人體所引起的健康風(fēng)險，對于DBPs毒性作用的研究在選取模式生物上不斷更新。現(xiàn)今選取較多的受試細胞為CHO，DBPs作用于CHO毒性作用的研究也已經(jīng)形成系統(tǒng)性。建議在今后的研究中可以較多側(cè)重

25、于研究DBPs對人體細胞的毒性影響。3DBPs的毒理學(xué)研究方法較傳統(tǒng)，大多集中于一些根本的體內(nèi)測試和體外測試方法，對于遺傳毒性的影響是基于基因突變、染色體突變和DNA損傷三個層面，而方法也缺乏一定創(chuàng)新性。在今后的研究中可以采用新穎的毒理學(xué)測試方法，從而更好地為癌癥發(fā)生的機理和控制方法提供理論依據(jù)。參考文獻1 Krasner SW, McGuire MJ, Jacangelo JG, et al. The occurrence of disinfection by-products in US drinking water . Journal of the American Water Work

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