流行病學(xué)知識(shí)點(diǎn)【完整版】

1、病因與病因推斷Causation and Causal Inference病因的概念Concepts of Disease Causes一、病因的定義 Definition of Disease Causes 任何一種疾病發(fā)生都有其相應(yīng)的致病因素，即病因（cause of disease）。疾病的種類不同，病因的種類亦不同，如傳染性疾病，其病因相對(duì)簡(jiǎn)單；而有些疾病，如慢性非傳染病，其病因復(fù)雜而且絕大多數(shù)疾病的病因尚不完全明確。因此研究病因尤其是研究慢性非傳染病的病因，已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界的重要容。也是流行病學(xué)研究的重點(diǎn)容之一。因?yàn)橹挥辛私饧膊“l(fā)生的原因，才有可能對(duì)其做出正確的診斷，有效的預(yù)防和治療

2、，才有可能采取特異性的干預(yù)措施，從而有效地預(yù)防和控制疾病。第一節(jié) 病因的概念Section One Concepts of Disease CausesKoch病因假說(shuō)在傳染研究中起了很大作用，但隨著科學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)這一學(xué)說(shuō)不能解釋許多其他疾病，例如肺結(jié)核病，除了肺結(jié)核感染外，其他像營(yíng)養(yǎng)不良，過(guò)度疲勞，遺傳因素等都可影響肺結(jié)核的發(fā)生，此外，一些慢性病如惡性肺癌，心血管疾病，糖尿病等更不能用Koch學(xué)說(shuō)來(lái)解釋，因此，目前人們對(duì)病因的認(rèn)識(shí)已發(fā)展成“多病因?qū)W說(shuō)”。目前關(guān)于流行病學(xué)病因的定義為那些能使人們發(fā)病概率增加的因素，就可以認(rèn)為是疾病的病因, 當(dāng)它們之中的一個(gè)或多個(gè)不存在時(shí)，疾病頻率就下降。也系

3、指，能引起人們發(fā)病的概率增加的外環(huán)境的因素，一般在非傳染病的病因，稱為危險(xiǎn)因素（risk factors）。其中有直接病因（direct cause），有些是間接病因（indirect cause）；有的是主要病因（primary cause ），有的是輔助病因（auxiliary cause），還有人將病因分為必要病因（necessary cause）和充分病因（sufficient cause）。必要病因指缺乏某種因素即不能引起某疾病，該因素稱為該病的必要病因（necessary cause），一般適應(yīng)于解釋傳染性疾病，職業(yè)病和地方病，都有一個(gè)比較明確的必要病因，而大多數(shù)的慢性非傳染病尚未

4、發(fā)現(xiàn)他們的必要病因。充分病因指有某種因素的存在，必然會(huì)發(fā)生某疾病，該因素稱病的充分病因（sufficient cause），如結(jié)核桿菌傳染只是結(jié)核發(fā)生的一個(gè)必要病因，是必不可缺少的原因而不是結(jié)核病的充分病因，因?yàn)榻Y(jié)核桿菌感染后不一定會(huì)發(fā)生結(jié)核病，如果結(jié)核桿菌的存在，再加上營(yíng)養(yǎng)不良，過(guò)度疲勞，年齡等因素存時(shí)，才可能發(fā)生結(jié)核病，這些因素是構(gòu)成結(jié)核病的充分病因。大多數(shù)非傳染疾病其充分病因不止一個(gè)，有的可能多個(gè)充分病因，因此這些疾病可能沒(méi)有必要病因。吸煙既不是肺癌的必要病因，也不是肺癌的充分病因（因?yàn)橛械姆伟┱呓K身未吸過(guò)煙，有許多長(zhǎng)年吸煙者并沒(méi)有發(fā)生肺癌）。二、病因模型A General Model

5、of Causation 在疾病的病因?qū)W研究中，用流行病學(xué)研究提出了一些疾病發(fā)生的模型。（一）疾病發(fā)生的三角模型Epidemiologic triangle疾病發(fā)生的三角模型，亦稱流行病學(xué)三角（epidemiologic triangle），該模型由致病因素（agent），宿主（host）和環(huán)境（environment）三個(gè)要素共同組成，三個(gè)要素相當(dāng)于等邊三角形的三個(gè)角，三者間保持動(dòng)態(tài)平衡，就不會(huì)發(fā)生變化，另兩者不能產(chǎn)生適應(yīng)性變化，這種平衡就可能被打破。就會(huì)發(fā)生疾病。（二）輪狀模型 Wheel model 該模型由致病因素，宿主和環(huán)境所組成，宿主處于環(huán)境的周圍之中，好像一個(gè)車輪，故稱輪狀模型，

6、模型的中心環(huán)（輪軸）是宿主，輪心部分為遺傳核，圍繞宿主的環(huán)境可分為社會(huì)環(huán)境，生物環(huán)境和生物化學(xué)環(huán)境。該模型強(qiáng)調(diào)宿主與環(huán)境之間的密切關(guān)系，強(qiáng)調(diào)健康和疾病是宿主與環(huán)境相互作用的結(jié)果，宿主對(duì)環(huán)境而言，有適應(yīng)的一面，但也有受其影響產(chǎn)生反作用的一面，因此，宿主，疾病因素和環(huán)境三角之間不斷相互作用，處于一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡狀態(tài)，一旦環(huán)境宿主或致病因素的某一方或幾方的變化強(qiáng)變超過(guò)了互相維持平衡的限度時(shí)，就可以導(dǎo)致疾病。（三）病因網(wǎng)模型 Web of causation 病因網(wǎng)模型強(qiáng)調(diào)疾病的發(fā)生受多種因素的影響，即疾病的多因性，這些因素相互交錯(cuò)，因成果，果又成因，因果相連形成病因網(wǎng)，靠近發(fā)病因素越近的因素與疾病的聯(lián)

7、系越強(qiáng)，靠近發(fā)病因素越遠(yuǎn)的因素，與疾病的聯(lián)系越弱。三、因果聯(lián)系方式 Interaction among Causes （一）單因單果 一種因素可引起一種疾病或結(jié)局 F D F：factor，D：disease，death 這是傳統(tǒng)的病因觀，但這種聯(lián)系的方式是不存在的，因?yàn)榧词贯槍?duì)有必要的病因的傳染病， 其病因也不是單一的，因?yàn)槌瞬≡w外，還有宿主易感性、環(huán)境因素等的影響。 （二）單因多果型 D1 F D2 一種因素可以引起多種疾病或結(jié)局 D3 如： 慢性支氣管炎 吸煙 肺癌 冠心病 風(fēng)濕病 A型溶血性鏈球菌 細(xì)菌性心膜炎 腎小球腎炎單因多果從病因的作用的多效應(yīng)性方面解釋了病因作用的方式。（三

8、）多因單果型 F1 F2 D 多個(gè)因素引起一種疾病， F3 可有以下幾種表現(xiàn)方式： 1.多種因素可獨(dú)立引起一種疾病或結(jié)局。 吸 煙 大氣污染 肺癌 石棉粉塵2.多種因素協(xié)同作用引起一種疾病或結(jié)局（因果相連引起一果） 吸 煙 高血壓 冠心病 高脂肪 機(jī)體抵抗力下降 寒冷 感冒 誘發(fā)肺結(jié)核 鏈霉素 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下降 耳聾 多因單果從疾病發(fā)生復(fù)雜性方面解釋了病因的致病作用。（四）多因多果型高脂膳食吸煙 腦血栓 肥胖 心肌梗塞 鈉鹽攝入過(guò)多 大腸癌缺體力勞動(dòng) 疾病發(fā)生的基本條件The Conditions of Occurrence of Diseases任何疾病的發(fā)生必須具備致病因子、宿主和環(huán)境三項(xiàng)基本

9、要素。一、致病因子 Agent （一） 生物性致病因子 Biological agent 生物性致病因子包括致病微生物（細(xì)菌、病毒、立克次體、支原體）；寄生蟲(chóng) （原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)、醫(yī)學(xué)昆蟲(chóng)）；有害的動(dòng)、植物（毒蛇、蝎子、河豚、毒蕈）等。鼻咽癌與EB病毒有關(guān)，原發(fā)性肝癌與乙肝病毒感染有關(guān)，結(jié)腸癌與血吸蟲(chóng)有關(guān)，糖尿病與病毒感染有關(guān)。（二）物理性因素致病因子 Physical agent 物理性因素包括氣溫（air temperature ）氣壓（air pressure ）、氣溫（air humidity ）（air moisture）氣流 airflow （air current ）如光、聲過(guò)度的紫外

10、線照射 皮膚癌。噪聲：噪聲聾；振動(dòng)：局部振動(dòng)?。桓邏海焊咴。坏蛪海簻p壓?。浑婋x輻射：癌癥及致突變作用，同位素，微波輻射率。（三）化學(xué)性致病因子 Chemical agent 化學(xué)物質(zhì)有自然形成和人工生產(chǎn)兩部分，過(guò)多過(guò)度的接觸，將有害身體健康。據(jù)估計(jì)人類的癌癥80%90%由環(huán)境污染所致，其中85%90%由化學(xué)因素所致?；瘜W(xué)因素可產(chǎn)生急、慢性中毒或“三致”作用，尤其工業(yè)生產(chǎn)的“三廢”和某些化學(xué)產(chǎn)品。在致病因子中，化學(xué)性致病因子種類最多，致病情況最復(fù)雜，是目前病因研究中的重點(diǎn)。二、宿主 Host主要決定宿主的特征。（一）遺傳因素 Hereditary factors（genetic factors

11、） 目前認(rèn)為，人類的遺傳因素可以引起許多遺傳性的疾病，而且遺傳因素與人類疾病的關(guān)系越來(lái)越受到人們的重視。如單基因遺傳?。ㄑ巡?、苯丙酮尿癥）；多基因遺傳病（高血壓、糖尿病、惡性腫瘤）等顯性遺傳、隱性遺傳病等。（二）免疫狀況 Immune state（function）人體的免疫狀況對(duì)疾病的發(fā)生起很重要的作用，免疫狀態(tài)好的人，抗病的能力強(qiáng)，相反則弱，人體的免疫功能在成年后，隨著年齡的增加而下降，免疫識(shí)別能力和免疫反應(yīng)能力也逐漸減弱，對(duì)疾病的抵抗力降低，這解釋了為什么老年人各種疾病高發(fā)，各種慢性病，大多數(shù)腫瘤的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加。（三）年齡與性別 Age and gender不同的年齡的人可

12、能患不同的疾病，如嬰幼兒易患呼吸系統(tǒng)的疾病；中老年人易患心腦血管疾病，糖尿病，惡性腫瘤等慢性疾病，而且隨年齡的增長(zhǎng)其患病率和死亡率在增加。不同性別的人患病有一定的差異，除了宮頸癌，卵巢癌和乳腺癌外，其他癌癥如胃、肺、肝癌等，男性均高于女性；膽道系統(tǒng)疾病如膽囊炎、膽石癥、膽道蛔蟲(chóng)癥等女性高于男性；甲狀腺腫女性高于男性，年齡與性別對(duì)疾病頻率的影響，主要與暴露的機(jī)會(huì)，免疫狀態(tài)和生理解剖特點(diǎn)不同有關(guān)。（四）民族和種族 Race and nation不同種族由于遺傳、飲食、風(fēng)俗習(xí)慣及居住的地區(qū)不同，某些疾病的發(fā)病率也有種族的聚集性和差異性。據(jù)調(diào)查，朝鮮人高血壓發(fā)病率高于同地區(qū)其他民族。日本的胃癌，腦血管

13、病的死亡率在全世界是較高的。（五）行為 Behavior1不良的行為如吸煙、酗酒；2不良的飲食習(xí)慣如高鈉鹽膳食，喜食生、冷、熱、硬、刺激及焦糊的食物、進(jìn)食過(guò)快，暴飲暴食、蔬菜水果攝入過(guò)少。3活動(dòng)過(guò)少，缺乏體育鍛煉，賭博，長(zhǎng)期看電影或電腦游戲。4不健康的性行為。5濫用藥物。6不遵紀(jì)守法（法律及交通規(guī)則）。（六）心理及精神因素 Mental and psychic factors心理因素：恐懼、焦慮、苦悶、煩躁社會(huì)心理因素：人際交往，工作壓力，生活挫折，自然災(zāi)害等。三、環(huán)境 environment（一）自然環(huán)境 Natural environment 包括氣象因素及地理因素Climatic phe

14、nomenon and geography condition factors1. 日照 sunshine 紫外線有助于維生素D的生物合成，紫外線照射不足時(shí)可使兒童佝僂病，老年的骨質(zhì)疏松發(fā)病率增加。紫外線過(guò)度照射則引發(fā)皮膚損害，甚至引起皮膚癌。2氣候 climate 氣溫、氣濕、氣壓、氣流超過(guò)一定圍將危害機(jī)體的健康、甚至導(dǎo)致疾病。3海拔高度 elevation 4. 地理位置 geographical location 地質(zhì)環(huán)境中某些元素的缺乏可造成地方病，如碘缺乏病，地方性氟病等。（二）社會(huì)環(huán)境 Social environment見(jiàn)前述。病因研究方法Methods of Causal St

15、udy 整個(gè)流行病學(xué)病因研究的過(guò)程可以分為三部分：根據(jù)研究背景構(gòu)想可能的病因模型；一般而言，描述流行病學(xué)提出病因假設(shè)，分析流行病學(xué)或流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證假設(shè)；根據(jù)病因判斷標(biāo)準(zhǔn)做出綜合證價(jià)。一、病因研究的推理方法（一）假設(shè)演繹法 描述流行病學(xué)研究包括臨床多病例觀察，生態(tài)學(xué)研究和橫斷面研究等，這些研究之所以稱為“描述性”的，是因?yàn)樗鼈冎饕黾膊〉默F(xiàn)象，一般不涉及疾病本質(zhì)的因果關(guān)系；它們能提供病因分析的初步線索，形成病因假設(shè)。得到假設(shè)后，用分析流行病學(xué)或流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究來(lái)檢驗(yàn)假設(shè)。對(duì)描述和分析流行病學(xué)研究起銜接作用的邏輯方法，就是假設(shè)演繹法。假設(shè)演繹法的推理過(guò)程如下： 過(guò)程1：如果假設(shè)H則必定推出經(jīng)驗(yàn)證

16、據(jù)E。 過(guò)程2：獲得經(jīng)驗(yàn)證據(jù)E，所以反推假設(shè)H可能成立。 整個(gè)推論過(guò)程為：從假設(shè)H演繹（必須）地導(dǎo)出具體的證據(jù)E；用觀察或?qū)嶒?yàn)檢驗(yàn)這個(gè)證據(jù)，如果證據(jù)E成立，則假設(shè)H就可能成立。 例如：假設(shè)H為乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染導(dǎo)致原發(fā)性肝癌（PHC）；根據(jù)該假設(shè)H，加上相關(guān)背景知識(shí)等前提，演繹地推出若干具體經(jīng)驗(yàn)證據(jù)E1（肝癌病例組的HBV感染率高于對(duì)照組），E2（HBV感染組肝癌發(fā)生率高于非感染組），E3（控制HBV感染后，人群肝癌的發(fā)生率下降）。如果多個(gè)證據(jù)E1，E2，E3成立，則假設(shè)H亦獲得較高強(qiáng)度的歸納支持。（二）Mill準(zhǔn)則（Mills cannon） 1、求同法2、求異法 3、同異并用法

17、4、共變法5、剩余法（一）求異法 Method of difference即從同中求異。同一類人群或生活在同一環(huán)境中的兩種人群中，某病的發(fā)病率有差異，在一部分人中有某因素的存在，而在另一部分人中沒(méi)有該因素，該因素則可能是某種疾病的病因。如新疆察布查爾病的流行區(qū)，錫伯族人發(fā)病率較其他民族高，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，錫伯族人吃一種特殊的食物 米送乎乎（面醬），由此懷疑該食物是引起該病的原因，經(jīng)證實(shí)該食物被肉毒梭菌毒素污染。后證實(shí)，銷毀該食物該人群不再發(fā)生該病。（二）求同法 Method of agreement即從異中求同。在不同的情況下，病人都接觸了同樣的致病物質(zhì)，該因素便是該病的病因。例如，在某一地

18、區(qū)發(fā)生沙門氏桿菌引起的食物中毒中發(fā)現(xiàn)，不同的人群 學(xué)生、教師及工人中暴露于可疑食物者發(fā)病，未暴露者不發(fā)病。又如艾滋病者中除男性同性戀者高發(fā)外，靜脈吸毒者、接受血液制品者也易發(fā)生，因此可以推測(cè)，經(jīng)血液的傳播是該病的危險(xiǎn)因素。（三）共變法 Method of concomitant variation如果某種因素的出現(xiàn)或消長(zhǎng)狀態(tài)與某種疾病的出現(xiàn)或消長(zhǎng)動(dòng)態(tài)一致，可以提出該因素與該病有聯(lián)系的假說(shuō)，這種推理的方法稱共變法。例如新生兒短肢畸形的發(fā)生率與“反應(yīng)停”銷售的數(shù)量呈平行關(guān)系； 如地方性氟?。ǚ哐篮头前Y）隨飲水中氟含量增加而增加，地方性甲狀腺腫大的發(fā)病率隨環(huán)境中碘的缺乏而升高。（四）類推法 Me

19、thod of analogy所研究的疾病的分布與病因已清楚的疾病的分布特點(diǎn)相似或一致時(shí)，經(jīng)演繹推理，提出兩種疾病的病因可能相同的假說(shuō)，這就是類推法。例如，克山病的病因未知，但克山病的分布與動(dòng)物的白肌病的分布一致。動(dòng)物的白肌病是由于動(dòng)物缺硒所致。而且，克山病的病理變化與動(dòng)物白肌病的病理變化一致，由此可推測(cè)，人類的克山病與動(dòng)物的白肌病的病因是相同的，即缺硒所致。同時(shí)補(bǔ)硒治療，克山病得到緩解和治療，證實(shí)了這一假設(shè)（五）排除法 Method of exclusion在可疑的致病因素中，逐一排出那些不可能的致病因素，剩下最后的一個(gè)因素則可能是疾病的可疑因素。1972年發(fā)生桑毛蟲(chóng)皮炎的流行，調(diào)查組在調(diào)查

20、諸多相關(guān)的因素中，逐一排出了工廠廢氣、植物花粉和纖毛、吸血、節(jié)肢動(dòng)物、其他毒蛾后，最后懷疑為桑毒蛾的蚴蟲(chóng)桑毛蟲(chóng)所致，最后證實(shí)了這一假設(shè)。 用流行病學(xué)方法推斷病因的基本步驟一、提出病因假設(shè)二、檢驗(yàn)假設(shè) To Test Hypothesis病因假設(shè)建立后，應(yīng)用分析流行病學(xué)的方法，如病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究來(lái)檢驗(yàn)假設(shè)因素與疾病之間的相關(guān)性，目的是從相應(yīng)研究中進(jìn)一步推論兩者的因果聯(lián)系，以檢驗(yàn)病因假設(shè)。病例對(duì)照研究是比較病例組與對(duì)照組危險(xiǎn)因素的暴露比例是否具有差異及其差異的程度；而隊(duì)列研究是比較具有危險(xiǎn)因素的暴露組與非暴露組的發(fā)病率（或死亡率）是否具有差異及其程度。三、驗(yàn)證假設(shè) To Verify the

21、 Hypothesis通過(guò)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究等病因假設(shè)進(jìn)行初步檢驗(yàn)后，一般需要通過(guò)流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)病因假設(shè)，實(shí)驗(yàn)方法可人為地控制某些因素，它不僅能控制那些已知是重要的混雜因素，而且也能控制那些尚未被認(rèn)識(shí)的混雜因素。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)又稱“干預(yù)實(shí)驗(yàn)”在統(tǒng)計(jì)學(xué)上完全可比的情況下，比較暴露組（干預(yù)組）與對(duì)照組發(fā)病或死亡水平的差異，從而證實(shí)假說(shuō)的真實(shí)性。實(shí)驗(yàn)性研究分為：（一）動(dòng)物實(shí)驗(yàn) Animal experiment動(dòng)物分為兩組，一組為實(shí)驗(yàn)組，給予某因素或給予高劑量；對(duì)照組不給予該因素或給低劑量，如實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物發(fā)病率或死亡率高于對(duì)照組，則病因的致病作用就可得到證實(shí)。（二）人群干預(yù)試驗(yàn) Commun

22、ity intervention trial 人群干預(yù)試驗(yàn)是通過(guò)干預(yù)，減少人群中某因素的存在，如某因素降低后，人群中某病的發(fā)病率或死亡率明顯地低于對(duì)照組或干預(yù)前，也可證實(shí)病因。如禁止生產(chǎn)銷售“反應(yīng)?！?，宣傳“反應(yīng)?！钡奈：?，勸阻孕婦停止服用“反應(yīng)?！钡雀深A(yù)措施，使得新生兒海豹肢畸形的發(fā)生率明顯下降，從而證實(shí)了反應(yīng)停是新生兒海豹肢畸形的致病因素（推理方式見(jiàn)圖2-4）。因果推斷Causal Inference一、排除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系To Remove Spurious and Indirect Association of Causal（一）虛假聯(lián)系 Spurious association如研

23、究的因素與某病之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系時(shí)，還應(yīng)分析它們之間是否存在虛假聯(lián)系或間接聯(lián)系，必須在排除了這兩者之后，才可進(jìn)行病因推斷。虛假聯(lián)系是指本來(lái)兩事件之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)，但由于在研究過(guò)程中的存在某些錯(cuò)誤或機(jī)遇，使得兩者之間表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系，也稱人為聯(lián)系。往往由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，沒(méi)考慮到設(shè)立對(duì)照組，對(duì)照組選擇不恰當(dāng)、觀察指標(biāo)不客觀，樣本代表性較差或存在其他偏倚等，造成表面上的有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。像“雞鳴而天曉”，把現(xiàn)象和本質(zhì)聯(lián)系起來(lái)。（二）間接聯(lián)系 indirect association 間接聯(lián)系又稱繼發(fā)聯(lián)系（secondary association），是指兩事件之間本來(lái)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)，但由于

24、兩事件的發(fā)生都與另一種因素有關(guān)，從而導(dǎo)致兩事件間出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系。肺癌與冠心病是間接聯(lián)系而不是因果聯(lián)系，因?yàn)槲覀儾荒芡ㄟ^(guò)治療肺癌而使冠心病的病情改善，反之亦然。二、判斷因果聯(lián)系 To Determine Causal Association 只有排除了虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系，才能判斷為因果聯(lián)系。三、因果推斷的標(biāo)準(zhǔn)Criteria of Causal Inference（一）聯(lián)系的強(qiáng)度 Strength of association評(píng)價(jià)暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的主要指標(biāo)是相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR），RR=暴露組發(fā)病率（或死亡率）/非暴露組發(fā)病率或死亡率； RR1，暴露組發(fā)病率比非暴露

25、組小，表示暴露因素為保護(hù)性因素；RR1，表示暴露因素是疾病的危險(xiǎn)因素。（二）聯(lián)系的時(shí)間性 Temporality of association，Time sequence of association從時(shí)間上來(lái)說(shuō)，因在前，果在后，這是因果聯(lián)系的必要條件。此外，因與果之間還要有一定的“潛伏期”。由于慢性病潛伏期較長(zhǎng)，要明確地判定它的可疑病因一定在前是有困難的，因此我們不能否認(rèn)無(wú)因或結(jié)果在前。（三）聯(lián)系的一致性 Consistency of association 在不同時(shí)間、不同環(huán)境下，由不同人，用不同方法進(jìn)行研究，獲得同樣或類似的結(jié)果，稱聯(lián)系的一致性，也稱聯(lián)系的可重復(fù)性。（四）聯(lián)系的特異性 S

26、pecificity of association如果某病與多種因素有關(guān)，或某因素與多種疾病有關(guān)，就不能稱為特異性。但是隨著人們對(duì)疾病病因研究的不斷深入，尤其是對(duì)慢性疾病病因的探討，該標(biāo)準(zhǔn)的概念可能是不存在的，或是無(wú)用的。所以國(guó)、外的研究學(xué)者主放棄這一標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)源于Henle-koch （1882年）原理的病因特異性。（五）分布的一致性 Coherence of association （distribution）疾病的時(shí)間、地區(qū)、人群的分布應(yīng)與病因的分布一致，例如，傳播瘧疾的按蚊的地區(qū)分布，傳播血吸蟲(chóng)的釘螺的分布與瘧疾和血吸蟲(chóng)的地區(qū)分布是一致的。又如新生兒海豹肢畸形的時(shí)間、地區(qū)、人群分布與

27、反應(yīng)停銷售的時(shí)間、地區(qū)、人群分布一致，從而證明它們之間的因果聯(lián)系。（六）劑量反應(yīng)關(guān)系 Dose-response relationship也稱生物學(xué)斜率（biologic gradient），dose-response curve當(dāng)致病因素分級(jí)處理時(shí)，隨著因素劑量的增大，可影響人群發(fā)病率的變化，這種關(guān)系，可制成相關(guān)圖形，即形如梯形的曲線，稱劑量反應(yīng)曲線。進(jìn)行病因研究時(shí)，如果存在這種劑量反應(yīng)曲線，則因果聯(lián)系的論證越高。在吸煙與肺癌關(guān)系的研究中證明，平均每日吸煙支數(shù)越多的人，發(fā)生肺癌和死于肺癌的危險(xiǎn)性越大；相反，曾經(jīng)吸煙的人群中戒煙的時(shí)間越長(zhǎng)，死于肺癌的概率越小，有力地說(shuō)明吸煙與肺癌之間的劑量-反

28、應(yīng)關(guān)系。（七）實(shí)驗(yàn)證據(jù) Experiment evidence of association流行病學(xué)（觀察性）研究的結(jié)果如能得到實(shí)驗(yàn)證據(jù)的支持及證實(shí)，那么它的可靠性及論證性將大大提高，實(shí)驗(yàn)性證據(jù)可來(lái)自現(xiàn)場(chǎng)人群的試驗(yàn)，也可來(lái)自臨床試驗(yàn)或基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)。如在吸煙與肺癌關(guān)系的研究中證實(shí)，戒煙能使肺癌死亡率下降，而有人讓狗吸入香煙的煙，曾成功地使狗發(fā)生肺癌，這些結(jié)果都極支持了吸煙與肺癌的病因假設(shè)。（八）生物學(xué)的合理性 Biological plausibility of association暴露與疾病之間的因果聯(lián)系可以用現(xiàn)代的生物醫(yī)學(xué)知識(shí)進(jìn)行解釋，這種聯(lián)系就具有生理學(xué)的合理性。如果所研究的某病的危險(xiǎn)因

29、素在生物學(xué)上具有可解釋性，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)，由于吸煙與肺癌的研究中證實(shí)，吸煙是肺癌的危險(xiǎn)因素。有人進(jìn)一步分析了香煙中所存在的焦油中含有B(a)P、CO等多種致癌物，因此證明吸煙致肺癌是言之有理的。滿足上述的條件越多，因果聯(lián)系的可能性越大，誤判的可能性越小，即使不能滿足，也不能否定因果關(guān)系的存在，尚需進(jìn)一步研究考證。例一：幽門螺旋桿菌感染與十二指腸潰瘍1、時(shí)間順序的證據(jù) 324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11發(fā)生十二指腸潰瘍，而133例非感染者僅有0.8發(fā)生十二指腸潰瘍。說(shuō)明感染在前，發(fā)病在后。2、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的證據(jù) 90100的該病患者存在幽門螺桿菌感染，OR10；感染者11在10年中發(fā)生

30、該病，RR10；十二指腸潰瘍患者的感染密度（每平方毫米胃粘膜感染量）高于非患者；幽門螺桿菌感染率與衛(wèi)生條件有關(guān)，在發(fā)展中國(guó)家較高（可達(dá)50以上），該病患病率亦較高；該病19世紀(jì)患病率達(dá)最高峰，而那時(shí)衛(wèi)生條件較差，推測(cè)幽門螺桿菌感染率也較高；北澳大利亞某土著人群從未發(fā)現(xiàn)有幽門螺桿菌感染，也沒(méi)有十二指腸潰瘍發(fā)生；吸煙能增加幽門螺桿菌感染者發(fā)生該病的危險(xiǎn)，但非感染者或已清除感染者的危險(xiǎn)不增加；幽門螺桿菌感染無(wú)性別差異，十二指腸潰瘍患病率在以前男高于女，但近些年來(lái)漸趨接近，這與女性吸煙率增加有關(guān)。3、可重復(fù)性證據(jù)： 許多研究者重復(fù)得到相同結(jié)果。4、合理性證據(jù)： 幽門螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細(xì)胞，它可隨著胃

31、竇細(xì)胞進(jìn)入十二指腸，引起炎癥，削弱粘膜，使其易于遭受酸的損傷。 5、終止效應(yīng)的證據(jù)： 清除幽門螺桿菌可使十二指腸潰瘍愈合，其效果等同于組胺受體拮抗劑；用三聯(lián)抗菌治療清除該菌后，長(zhǎng)期潰瘍復(fù)發(fā)率為零，而用組胺受體拮抗劑治療，復(fù)發(fā)率為6080。從以上證據(jù)，可以判斷幽門螺旋桿菌感染與十二指腸潰瘍有因果關(guān)聯(lián)。值得注意的是：某些胃潰瘍患者甚至無(wú)癥狀健康人也發(fā)現(xiàn)有幽門螺旋桿菌感染，幽門螺旋桿菌感染與胃癌也有關(guān)聯(lián)。這再次說(shuō)明“特異性”標(biāo)準(zhǔn)是無(wú)效的。 惡性腫瘤流行病學(xué) (Cancer Epidemiology)研究方法概述：1、經(jīng)典流行病學(xué)研究以人群為對(duì)象，以描述、分析和實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)方法為基本手段，描述惡性腫瘤

32、的流行病學(xué)分布特征、尋找可疑的致癌危險(xiǎn)因素和腫瘤病因，探索和評(píng)價(jià)人群中早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和干預(yù)惡性腫瘤的方法，并與臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合，研究和評(píng)價(jià)惡性腫瘤的治療措施和效果，為惡性腫瘤防治策略的制定提供了極其重要的線索和依據(jù)。1) 描述流行病學(xué)研究 惡性腫瘤在不同時(shí)間、空間和人群間的分布是腫瘤研究的基礎(chǔ)。建立健全的健康信息系統(tǒng)(health information system，HIS) 專項(xiàng)的橫斷面研究，如啟東、海門地區(qū)的肝癌、揚(yáng)中地區(qū)的胃癌和食管癌研究等腫瘤危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)、腫瘤篩檢、腫瘤的生態(tài)學(xué)研究等2) 分析流行病學(xué)研究a、病例對(duì)照研究:是腫瘤病因?qū)W研究的常用方法之一。如吸煙與肺癌、乙型肝炎病毒感染與

33、肝癌、高脂肪膳食與大腸癌等。值得注意的是腫瘤危險(xiǎn)因素的復(fù)雜性和病例對(duì)照研究方法學(xué)上的局限性，在解釋病例對(duì)照研究的結(jié)果時(shí)必須充分考慮可能存在的偏倚、混雜和不同因素間的交互作用。b、隊(duì)列研究包括前瞻性和回顧性隊(duì)列研究。3）實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究腫瘤的實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究，不但有助于干預(yù)或預(yù)防腫瘤的發(fā)生，而且能為腫瘤病因?qū)W研究提供有關(guān)危險(xiǎn)因素或病因的進(jìn)一步佐證。近二、三十年來(lái)，我國(guó)已開(kāi)展了一些腫瘤病因?qū)W干預(yù)研究，如在肝癌高發(fā)區(qū)大圍開(kāi)展新生兒乙型肝炎疫苗免疫接種；在林縣開(kāi)展“食管癌營(yíng)養(yǎng)干預(yù)試驗(yàn)”等。2、生物標(biāo)志和腫瘤流行病學(xué)研究1）生物標(biāo)志種類 劑量(internal dose)生物學(xué)效應(yīng)劑量(biologic

34、al effective dose)：臨床前期生物學(xué)效果(preclinical biologic effect)： 易感性標(biāo)志(markers of susceptibility)： 2） 生物標(biāo)志流行病學(xué)研究的方法學(xué)問(wèn)題 鑒于腫瘤發(fā)病的長(zhǎng)期性特點(diǎn)，隊(duì)列研究比病例對(duì)照研究更能準(zhǔn)確地反映對(duì)象在不同階段的暴露情況和相應(yīng)的生物標(biāo)志水平。 巢式病例對(duì)照研究中，隊(duì)列中所有對(duì)象的生物樣本如血清等在研究初期已被收集和保存。當(dāng)隊(duì)列中患所研究癌癥的病人積累到一定例數(shù)時(shí)，可以以隊(duì)列中的非癌癥病人的樣本為對(duì)照，通過(guò)比較分析病例和對(duì)照的相應(yīng)生物標(biāo)志，獲得生物標(biāo)志所對(duì)應(yīng)的致癌因素與該癌癥發(fā)生的關(guān)系。 惡性腫瘤的流行特

35、征惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素惡性腫瘤的分布1、時(shí)間趨勢(shì)從世界圍來(lái)看，惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率逐年上升，且除宮頸癌和食管癌外，所有惡性腫瘤都呈上升趨勢(shì)。造成世界各地大部分惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率上升趨勢(shì)的主要原因是：人口構(gòu)成和居民健康狀況的變化 行為方式的變化 環(huán)境的改變 2、地區(qū)分布特點(diǎn)1） 惡性腫瘤在世界圍的分布 惡性腫瘤在世界各國(guó)總體呈上升趨勢(shì)，但不同癌種在不同地區(qū)和人群間變化有所不同，且不同國(guó)家、不同地區(qū)和不同民族各類惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率有很大差別 2） 同一腫瘤在不同地區(qū)的分布 各類腫瘤在各地區(qū)和國(guó)家的分布是不同的，常有明顯的高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)。如肝癌：高發(fā)區(qū)在亞非地區(qū)，部分高發(fā)點(diǎn)死亡率可達(dá)100

36、/10萬(wàn)以上，而歐美較少見(jiàn)，約為2/10萬(wàn)。在我國(guó)的分布也有其特點(diǎn)，南方高于北方，東部高于西部，沿海高于地，以江河三角州地區(qū)和沿海島嶼為多發(fā)，提示地理環(huán)境及這些地區(qū)共有的氣候條件可能與肝癌發(fā)病有關(guān)。 3） 惡性腫瘤城鄉(xiāng)分布 惡性腫瘤的分布呈現(xiàn)明顯的城鄉(xiāng)差別。2000年我國(guó)部分城市和農(nóng)村的死亡率： 城市 農(nóng)村肺癌 42.1/10萬(wàn) 21.1/10萬(wàn)肝癌 22.2/10萬(wàn) 26.1/10萬(wàn)乳腺癌 4.3/10萬(wàn) 2.1/10萬(wàn)胃癌等消化系統(tǒng)癌癥通常農(nóng)村高于城市。3、人群分布特點(diǎn)1） 年齡 惡性腫瘤可發(fā)生在任何年齡，但不同的惡性腫瘤其高發(fā)年齡不同，一般隨著年齡增長(zhǎng)，癌癥死亡率上升，老年人發(fā)生癌癥的危

37、險(xiǎn)性最高。 惡性腫瘤的年齡別發(fā)病率變動(dòng)類型有：(1)嬰兒期高峰型：發(fā)病率以嬰幼兒時(shí)為多，以后明顯下降。如：腎母細(xì)胞瘤。(2)持續(xù)升高型：發(fā)病率隨年齡持續(xù)升高。如：胃癌、食管癌，提示致癌因素在人生過(guò)程中持續(xù)存在。(3)上升后下降型：發(fā)病率上升至一定年齡后下降。如：目前肺癌的死亡率在75歲后有所下降。(4)雙峰型：發(fā)病率在人生過(guò)程中可出現(xiàn)兩個(gè)年齡高峰。如：乳腺癌，一在青春期，一在更年期。2） 性別 惡性腫瘤在男女間發(fā)病率有所不同，除女性特有腫瘤外，通常為男性高于女性，其中尤以消化道癌癥及肺癌、膀胱癌為甚。肝癌的性別比在高發(fā)區(qū)可達(dá)4-6:1，低發(fā)區(qū)為2-3:1。肺癌性別比為1.5-3:1，1994年

38、我國(guó)城市地區(qū)肺癌的男女性標(biāo)化死亡率分別為47.0/10萬(wàn)和20.5/10萬(wàn)，農(nóng)村地區(qū)為25.0/10萬(wàn)和9.6/10萬(wàn)。3） 婚育狀況 宮頸癌：早婚多育婦女宮頸癌多發(fā)，未婚者及猶太婦女中罕見(jiàn)，說(shuō)明宮頸癌的發(fā)生可能與性行為和性衛(wèi)生有關(guān)。乳腺癌的發(fā)生在有哺乳史的婦女中明顯少于無(wú)哺乳史者，生育、哺乳等造成的生物學(xué)和分泌變化可能與之有關(guān)。4） 種族 不同種族間某些癌癥的分布可能不同。 例如：鼻咽癌多見(jiàn)于中國(guó)的方言人群，原 發(fā)性肝癌多見(jiàn)于非洲班圖人，皮膚癌和不同人種皮膚色素沉著多少有關(guān)。癌癥的種族差異提示人群的生活習(xí)慣和遺傳特征可能與其對(duì)某種腫瘤的易患性有關(guān)。5） 職業(yè) 癌癥的職業(yè)分布與職業(yè)性致癌因素的

39、分布一致。職業(yè)性膀胱癌多發(fā)生在染料、橡膠、電纜制造業(yè)職業(yè)性肺癌常有石棉、砷、鉻、鎳以及放射性礦開(kāi)采史；職業(yè)性皮膚癌往往多見(jiàn)于煤焦油和石油產(chǎn)品行業(yè)。6）移民 移民是一類特殊人群，具有相對(duì)穩(wěn)定的遺傳性和與原籍不同的新環(huán)境。在新環(huán)境中，其生活習(xí)慣和飲食類型也可發(fā)生變化，因此，可用移民流行病學(xué)來(lái)比較同類人群生活在不同地區(qū)或不同人群生活在同一地區(qū)的惡性腫瘤發(fā)病率或死亡率，從而進(jìn)一步探討惡性腫瘤的環(huán)境因素和遺傳因素的作用。例如我國(guó)在世界各地的華僑，尤其是方言者，不管是在東南亞還是北美，其鼻咽癌的發(fā)病率遠(yuǎn)較當(dāng)?shù)厝藶楦?，且在移民后代中仍保持鼻咽癌的高發(fā)特性惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素1、行為生活方式吸煙、飲酒 膳食、飲

40、水 不良生活方式和習(xí)慣 2、環(huán)境理化因素 環(huán)境化合物電離輻射 3、病毒等生物病因4、機(jī)體因素遺傳易感性 精神因素 其他 個(gè)體的年齡、性別、先天情況、免疫、分泌在癌癥的發(fā)生中都有一定的意義。 惡性腫瘤的預(yù)防策略與措施：惡性腫瘤的預(yù)防策略堅(jiān)持預(yù)防為主方針加強(qiáng)惡性腫瘤監(jiān)測(cè)惡性腫瘤的預(yù)防措施病因預(yù)防：1. 鑒定環(huán)境中的致、促癌劑2. 建立化學(xué)預(yù)防方法 3. 改變不良生活方式 4. 合理營(yíng)養(yǎng)膳食 5. 控制感染 二級(jí)預(yù)防：1. 篩檢 2.此外，還可通過(guò)防癌健康教育、高危人群癌癥防治、社區(qū)早診早治等方法來(lái)促進(jìn)癌癥的二級(jí)預(yù)防。 三級(jí)預(yù)防：癌癥的三級(jí)預(yù)防要求規(guī)化診治方案，為患者提供康復(fù)指導(dǎo)。對(duì)癌癥病人要進(jìn)行生

41、理、心理、營(yíng)養(yǎng)和鍛煉指導(dǎo)。對(duì)慢性患者開(kāi)展姑息止痛療法。注意臨終關(guān)懷，提高晚期癌癥病人的生存質(zhì)量。糖尿病流行病學(xué)概述1、糖尿病(Diabetes mellitus,DM) 古稱消渴病，醫(yī)史記載已逾兩千年。2、近幾十年來(lái)，糖尿病患病率呈現(xiàn)出世界性的上升趨勢(shì)，成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的第三位嚴(yán)重危害大眾健康的慢性非傳染性疾病3、1998年全球有糖尿病患者1.35億，預(yù)測(cè)到2025年將猛增至3億，新增病例將主要集中在中國(guó)、印支次大陸及非洲等發(fā)展中國(guó)家。 4、糖尿病及其并發(fā)癥在許多國(guó)家已成為致死、致殘的主要原因之一。5、隨著近年醫(yī)療費(fèi)用的迅速增加，糖尿病所致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)還將繼續(xù)加重。一、糖尿病的定義和

42、分型 糖尿病是由多種病因引起的代紊亂，其特點(diǎn)是慢性高血糖，伴有胰島素分泌不足和/或作用障礙，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)代紊亂，造成多種器官的慢性損傷、功能障礙衰竭。糖尿病分為4型，即1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其它特殊類型。 二、糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病的流行病學(xué)特征糖尿病中90為2型糖尿病，1型糖尿病僅占46，其它類型的糖尿病更少，因此本節(jié)主要介紹這兩種類型的流行病學(xué)特征。 1型糖尿病的分布 （一）地區(qū)分布1.國(guó)家間和地區(qū)間：不同地區(qū)、不同種族中差異很大。 2. 城鄉(xiāng)間 城市市區(qū)兒童的發(fā)病率顯著高于郊縣和農(nóng)村 （二）人群分布1.性別和年齡 1型糖尿病的發(fā)病率男、女性別相似 高發(fā)年齡

43、為青春期，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的年齡段是1014歲，青少年以后，發(fā)病率下降。 2. 種族和民族(三)時(shí)間分布 1、季節(jié)性 1型糖尿病的發(fā)病有一定季節(jié)性 2、長(zhǎng)期趨勢(shì) 1型糖尿病年增長(zhǎng)率為3.0%，尤其在低發(fā)病率人群中增長(zhǎng)更明顯 19881996年，我國(guó)兒童1型糖尿病的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)（圖23-2） 二、2型糖尿病的分布（一）流行情況 工業(yè)化國(guó)家糖尿病患病率居高不下，某些國(guó)家的發(fā)病率亦呈上升趨勢(shì)。 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高和生活方式的現(xiàn)代化，發(fā)展中國(guó)家糖尿病患病率逐年上升，某些地區(qū)已達(dá)到一個(gè)很高的水平 （二）地區(qū)分布 1.國(guó)家間或地區(qū)間 2型糖尿病的患病率在不同國(guó)家及同一國(guó)家不同地區(qū)間亦不同 2.

44、我國(guó)部分省市糖尿病患病情況 標(biāo)化患病率最高的是，達(dá)4.56%，最低的是，為1.99%。 3. 城鄉(xiāng)分布 城市和鄉(xiāng)村糖尿病患病率有明顯差別，尤其在發(fā)展中國(guó)家。我國(guó)11省市的調(diào)查亦發(fā)現(xiàn)糖尿病標(biāo)化患病率省會(huì)城市最高(4.58%)，依次為中小城市(3.37%)、富?？h鎮(zhèn)(3.29%)和貧困縣農(nóng)村(1.71%)。（三）時(shí)間分布 近幾十年來(lái)，2型糖尿病的患病率呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì) （四）人群分布1.年齡 幾乎全世界的調(diào)查都顯示2型糖尿病的患病率隨年齡增加而上升，在40歲以上人群中患病率顯著升高 2.性別 西歐與美國(guó)，女性患病率高 我國(guó)1997年11省市糖尿病患病率調(diào)查表明，女性患病率(3.79%)高于男性(3

45、.40%) 3.職業(yè) 職業(yè)的勞動(dòng)性質(zhì)與勞動(dòng)強(qiáng)度與糖尿病的發(fā)生關(guān)系密切。 4.種族和民族 不同種族，2型患病率不同，患病率最高的是美國(guó)亞利桑那州的比馬印第安人。 患病率最低的是阿拉斯加的愛(ài)斯基摩人及Athabansca印第安人，患病率為2。 5.家族史 6.移民研究 7.社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位 糖尿病的危險(xiǎn)因素 （一）1型糖尿病 1. 遺傳因素 2病毒感染 3自身免疫 4其他環(huán)境因素 (二) 2型糖尿病 1.遺傳因素 2.肥胖（或超重）3.體力活動(dòng)不足 4.膳食因素 5.早期營(yíng)養(yǎng) 6.糖耐量損害7.胰島素抵抗（IR）8.妊娠和2型糖尿病 9.社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況 10高血壓及其它易患因素 第三節(jié) 糖尿病的防治策略

46、與措施一、防治策略 以健康促進(jìn)為手段的社區(qū)綜合防治 1. 制定長(zhǎng)遠(yuǎn)的糖尿病防治國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃2.加強(qiáng)與WHO、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）等國(guó)際組織和其他國(guó)家的合作與交流，積極開(kāi)展國(guó)多地區(qū)的協(xié)作，進(jìn)行流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素干預(yù)的研究。3. 建立糖尿病三級(jí)防治和疾病監(jiān)測(cè)網(wǎng) 4. 開(kāi)展社區(qū)綜合防治 5. 對(duì)一般人群、高危人群和糖尿病患者采取有針對(duì)性的防治措施，提倡在開(kāi)展一級(jí)預(yù)防的同時(shí)，強(qiáng)調(diào)二級(jí)預(yù)防和三級(jí)預(yù)防 6. 有計(jì)劃地對(duì)糖尿病?？漆t(yī)生、護(hù)士、營(yíng)養(yǎng)師、各級(jí)衛(wèi)生行政管理人員和糖尿病教育工作者等專業(yè)人員開(kāi)展教育和培訓(xùn) 7. 研究和評(píng)價(jià)糖尿病社區(qū)綜合防治管理機(jī)制，提供公平、可及、有效的糖尿病防治 二、

47、防治措施 （一）一級(jí)預(yù)防措施（二）二級(jí)預(yù)防措施 （三）三級(jí)預(yù)防措施藥物流行病學(xué)有關(guān)的幾個(gè)概念藥物的危害主要涉及：藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）不合理用藥所致的藥物毒副反應(yīng)等。 ADR是指 “合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)”。一般按是否與劑量有關(guān)分為A類反應(yīng)和B類反應(yīng)。A類反應(yīng)與劑量有關(guān)，因而是可預(yù)期的，包括過(guò)度作用（over effect）、副作用（side effect）、毒性反應(yīng)（toxic reaction）、首劑反應(yīng)（first-dose response）、繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction）、停藥綜合

48、癥（withdrawal syndrome）。B類反應(yīng)與常規(guī)的藥理作用無(wú)關(guān)，反應(yīng)的發(fā)生與劑量也無(wú)關(guān)，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應(yīng)等機(jī)制，因此難以預(yù)測(cè)。 藥源性疾病(drug-induced diseases, DID)當(dāng)不良反應(yīng)致使機(jī)體某個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀與體征時(shí)，就成為藥源性疾病(drug-induced diseases, DID)。DID不僅包括藥物正常用法用量情況下產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還包括由于超量、誤服、錯(cuò)誤應(yīng)用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病。 概述一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義二、藥物流行病學(xué)的研究容三、藥物流行病學(xué)的用途一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)

49、生和定義藥物流行病學(xué)是近年來(lái)臨床藥理學(xué)與流行病學(xué)兩個(gè)學(xué)科相互滲透、延伸而發(fā)展起來(lái)的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，也是流行病學(xué)的一個(gè)新分支。定義一： （Porta，Hartzema 1987）定義二： （Last 1988）藥物流行病學(xué)（我國(guó)1995）：是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用學(xué)科。二、藥物流行病學(xué)的研究容1、藥物流行病學(xué)的方法學(xué)研究；2、挑選和推薦藥品，保障合理用藥；3、藥品上市后監(jiān)測(cè)方法規(guī)化與實(shí)用化；4、研制使用藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；5、研究處方者的決策因素；6、對(duì)常見(jiàn)藥、多發(fā)病的用藥進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動(dòng)合理用藥；7、以社會(huì)人群為基礎(chǔ)對(duì)抗

50、菌藥合理應(yīng)用與控制病原體耐藥性的研究與成果，進(jìn)行系統(tǒng)、深入、有效的推動(dòng)與實(shí)踐。三、藥物流行病學(xué)的用途（一）提高上市前（pre-marketing）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量（二）主要用于上市后（post-marketing）研究上市后（post-marketing）研究1、補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息不良反應(yīng)的發(fā)生率，或是有效效應(yīng)的頻率藥物對(duì)特殊人群的作用并發(fā)疾病和合并用藥的影響新藥與其他常用藥的比較與評(píng)價(jià)2、獲得上市前研究不可能得到的新信息發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的或遲發(fā)的不良反應(yīng)或有益效應(yīng)人群中藥品物利用情況過(guò)量用藥的效果藥物花費(fèi)和效益評(píng)價(jià)藥物流行病學(xué)的資料來(lái)源及其收集一、常規(guī)資料二、專題資料一、常規(guī)資料（一）生命統(tǒng)

51、計(jì)資料1、人口資料（1）計(jì)算相對(duì)數(shù)；（2）在比較地區(qū)間藥物流行病學(xué)結(jié)果時(shí)用于標(biāo)準(zhǔn)化；（3）用于研究影響藥物使用或選用的因素。 2、死亡資料可以發(fā)現(xiàn)進(jìn)行下一步藥物流行病學(xué)研究的重要線索 3、疾病資料重要性 （二）有關(guān)機(jī)構(gòu)收集的資料（三）藥廠及藥商擁有的資料（四）醫(yī)院的資料二、專題資料面訪、信訪、實(shí)驗(yàn)室檢查等藥物流行病學(xué)的研究方法一、描述性研究二、分析性研究三、實(shí)驗(yàn)性研究一、描述性研究1、病例報(bào)告優(yōu)點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)可疑的ADR或DID缺點(diǎn)：無(wú)對(duì)照，不能進(jìn)行因果關(guān)系推論難以探測(cè)常見(jiàn)或遲發(fā)的ADR 或DID2、生態(tài)學(xué)研究生態(tài)比較研究生態(tài)趨勢(shì)研究特點(diǎn)：粗線條的描述性研究，為病因分析提供線索。3、ADR監(jiān)測(cè)（1）

52、自愿報(bào)告系統(tǒng)（spontaneous reporting system; SRS） 又稱黃卡制度（yellow card system） 自愿報(bào)告制度有兩種類型，一種是所報(bào)告的事件中限于醫(yī)生（或觀察者）認(rèn)為可疑的ADR；另一種是指報(bào)告所有的醫(yī)學(xué)事件。 優(yōu)點(diǎn)：（1）可以快速進(jìn)行追蹤；（2）費(fèi)用低；（3）覆蓋圍廣，理論上包括了暴露于藥物的整個(gè)人群、所有藥物、所有類型的不良反應(yīng)、包括所有醫(yī)生；（4）研究工作的持續(xù)時(shí)間沒(méi)有限制；（5）不影響醫(yī)生的處方習(xí)慣或日常臨床工作。 缺陷：（1）不能證明因果關(guān)系；（2）不能對(duì)不良反應(yīng)事件進(jìn)行完整評(píng)價(jià)；（3）得不到ADR發(fā)生率；（4）漏報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重，存在報(bào)告偏倚等。（

53、2）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatory or compulsory monitoring） （3）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensive hospital monitoring） 重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)系指定有條件的醫(yī)院，報(bào)告不良反應(yīng)和對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)研究。 著名的波士頓協(xié)作藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃（Boston Collaborative Drug Surveillance Program, BCDSP）就是采用這種監(jiān)測(cè)方法。該方法的目的有四個(gè)：提供醫(yī)院藥物使用的模式；獲得醫(yī)院中急性ADR的發(fā)生情況，并確定某些人群亞組是否更容易發(fā)生不良反應(yīng)；獲得住院病人發(fā)生某些嚴(yán)重的威脅生命事件的頻率及其與藥物的關(guān)系；確定住院前

54、用藥與引起住院的疾病或不良事件直接的關(guān)聯(lián)。 這種方法覆蓋面雖然較小，但針對(duì)性和準(zhǔn)確性提高，能反映一定圍某些藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率和藥物利用的模式。主要缺點(diǎn)是花費(fèi)較高，多用于臨床常用藥物，而對(duì)目前關(guān)心的一些重點(diǎn)藥物，尤其是新藥的問(wèn)題無(wú)法提供即時(shí)回答。 （4）重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensive medicines monitoring） （5）速報(bào)制度（expedited reporting）如美國(guó)、法國(guó)等歐共體成員國(guó)和日本均要求，上市后的藥品發(fā)生嚴(yán)重ADR要在15個(gè)日歷日之向藥品安全性監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告，如屬于臨床試驗(yàn)之中的藥品發(fā)生ADR要在7個(gè)日歷日之報(bào)告。我國(guó)規(guī)定最遲為15個(gè)工作日之上報(bào) 。4. 橫斷

55、面調(diào)查在藥物利用（drug utilization）研究領(lǐng)域的應(yīng)用更普遍二周用藥調(diào)查藥物利用回顧（drug utilization review，DUR）二、分析性研究 1病例對(duì)照研究 在ADR的病例對(duì)照研究中，特別要注意的問(wèn)題是：（1）病例的選擇要排除已知病因者。 （2）由于ADR的發(fā)生率一般都很低，若選新發(fā)病人可能需要多年才能收集足夠數(shù)量的病例，因此現(xiàn)患病例對(duì)研究ADR可能更適用。 （3）選擇對(duì)照時(shí)要注意對(duì)照不應(yīng)當(dāng)有或多或少可能使用某種懷疑藥物的疾病。 （4）為了增加研究的把握度，最好增加對(duì)照人數(shù)，如采用1：21：4的研究。（5）一般而言，應(yīng)當(dāng)將已知的危險(xiǎn)因素進(jìn)行匹配，但要盡量避免匹配潛在

56、相關(guān)的因素。（6）分析、控制各種偏倚。藥物流行病學(xué)觀察性研究中最常遇到的偏倚之一是“指示混雜”（confounding by indication）。 （7）采用恰當(dāng)?shù)姆治龇椒ā?（8）因果推斷。 2隊(duì)列研究 隊(duì)列研究主要用于檢驗(yàn)病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，隊(duì)列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。 三、實(shí)驗(yàn)性研究 傳統(tǒng)的流行病學(xué)研究方法 病例交叉設(shè)計(jì)（case-crossover study） 病例時(shí)間對(duì)照研究（case-time-control study）巢式病例對(duì)照研究（nested cas

57、e-control study）病例隊(duì)列研究（case-cohort study）等一些雜交設(shè)計(jì) 藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）和藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics） ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)一、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則二、因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法一、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則1時(shí)間方面的聯(lián)系 2聯(lián)系的普遍性 3聯(lián)系的特異性 4聯(lián)系強(qiáng)度 5有否其它原因或混雜因素 ADR因果關(guān)系評(píng)定的五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能 條件可疑時(shí)間順序合理時(shí)間順序合理時(shí)間順序合理時(shí)間順序合理不符合前述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) 與已知的ADR相符與已知的ADR相符與已知的ADR相符與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止停藥后反應(yīng)停止患者疾

58、病或其它治療也可造成這樣的結(jié)果 不能合理地以患者疾病來(lái)解釋 重新用藥反應(yīng)再現(xiàn) 無(wú)法用病人疾病來(lái)合理解釋 流行病學(xué)中常見(jiàn)的偏倚及其控制誤差 （error）對(duì)事物某一特征的測(cè)量值偏離真實(shí)值的部分。包括隨機(jī)誤差、系統(tǒng)誤差隨機(jī)誤差：指隨機(jī)抽樣所得的均值與總體參數(shù)的差異，也稱抽樣誤差。只能減少，不能避免。隨機(jī)誤差的兩個(gè)特點(diǎn)1、樣本的觀察值都在平均值上下分布，從許多無(wú)偏倚樣本中得到的觀察值均數(shù)，假如數(shù)量較大，總是趨向于接近總體值；2、隨機(jī)誤差的圍可以用可信區(qū)間估計(jì)，當(dāng)保持隨機(jī)方法而加大樣本時(shí)，樣本均值逐漸向總體均值接近。系統(tǒng)誤差：當(dāng)對(duì)群體的某一特征做一次測(cè)量或?qū)δ骋粋€(gè)體的某一特征做多次測(cè)量時(shí)，所得均值與總

59、體間的真實(shí)性也會(huì)產(chǎn)生誤差，如果誤差向量的方向一致或基本一致時(shí)，這種誤差稱為系統(tǒng)誤差。隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差的區(qū)別 1、假設(shè)一項(xiàng)研究可以將樣本量增至無(wú)窮大，如果研究樣本無(wú)窮大能使誤差減小到零，則此誤差為隨機(jī)誤差。系統(tǒng)誤差不受樣本量增加的影響，因此在研究樣本無(wú)窮大時(shí)仍然存在的誤差是系統(tǒng)誤差；2、適當(dāng)?shù)闹貜?fù)試驗(yàn)或增加樣本含量可以減少隨機(jī)誤差，但不能減少系統(tǒng)誤差。偏倚（bias）：指在流行病學(xué)研究中樣本人群所測(cè)得的某變量系統(tǒng)地偏離了目標(biāo)人群中該變量的真實(shí)值，使得研究結(jié)果或推論的結(jié)果與真實(shí)情況之間出現(xiàn)偏差，這是由系統(tǒng)誤差造成的。選擇偏倚（selection bias ）：指被選入到研究中的研究對(duì)象與沒(méi)有被選

60、入者特征上的差異所造成的系統(tǒng)誤差。主要產(chǎn)生于研究的設(shè)計(jì)階段，在各類流行病學(xué)研究中均可能發(fā)生，以在病例對(duì)照研究與現(xiàn)況研究中為常見(jiàn)。常見(jiàn)的選擇偏倚 1、入院率偏倚（admission rate bias）亦稱伯克森偏倚（Berksons bias）,是指利用醫(yī)院就診或住院病人作為研究對(duì)象時(shí)，由于入院率的不同或就診機(jī)會(huì)的不同而導(dǎo)致的偏倚。用住院病例進(jìn)行研究時(shí)可能沒(méi)有包括：1)搶救不及時(shí)死亡的病例2)距離醫(yī)院遠(yuǎn)的病例3)無(wú)錢住院的病例4)病情輕的病例 2、現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚（Prevalence-incidence bias）又稱奈曼偏倚（Neyman bias）,凡因現(xiàn)患病例與新病例的構(gòu)成不同，只調(diào)