疼痛概述和鎮(zhèn)痛藥類型及作用

1、疼痛概述和鎮(zhèn)痛藥類型及作用2疼痛疼痛是一種復(fù)雜的主觀感覺，是機體受到傷害后發(fā)出的一種保護反應(yīng)，常伴有不愉快的情緒反應(yīng)。疼痛分類(痛覺沖動發(fā)生部位): 軀體痛:身體表面和身層組織-銳痛、鈍痛 內(nèi)臟痛:內(nèi)臟器官，漿膜組織及盆腔器官的痛覺感受器收到驗證，壓力，摩擦和牽拉等刺激所致。 神經(jīng)痛：神經(jīng)系統(tǒng)損傷或受到腫瘤壓迫或浸潤所致疼痛與痛覺傳導(dǎo)通路：疼痛： 快痛（劇痛） 慢痛（鈍痛） K+、H+ 傷害性刺激 痛覺感受器 脊髓 BK緩激肽、PG前列腺素 邊緣系統(tǒng) 大腦皮質(zhì) 情緒反應(yīng) 疼痛 銳痛或快痛鈍痛或慢痛定位 清楚，尖銳，嚴(yán)重創(chuàng)傷，燒傷，心梗不明確，燒灼痛感染性炎癥，腹痛，牙痛傳導(dǎo)纖維 A 和 有髓

2、C 和 f 無髓 興奮閾 低 高 軀體疼痛的分類 與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì) 神經(jīng)肽類: P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤阿片肽類（opioid peptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨 酸腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。 8鎮(zhèn)痛藥 (analgesics) 鎮(zhèn)痛藥:能選擇性地抑制痛覺，緩解消除疼痛的一類藥物.鎮(zhèn)痛藥的研究和發(fā)展公元前4000年:古巴比倫人使用阿片治療腹瀉1806年：德國的藥師從阿片中提取出嗎啡1817年：從阿片中純化出那可丁1832年：從阿片中純化出可待因1940年：發(fā)現(xiàn)烯丙嗎啡有拮抗嗎啡的作用1848年：從

3、阿片中純化出罌粟堿1951年：報道烯丙嗎啡可作為嗎啡中毒的解毒藥1953年：證實烯丙嗎啡可誘發(fā)阿片成癮者的戒斷癥狀1962年：證明腦內(nèi)有嗎啡的特異性作用位點1973年：四位科學(xué)家同時證明有嗎啡的受體1975年：發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸腦啡肽，L-腦啡肽內(nèi)啡肽9緩解疼痛藥物分類(用途): classification1.鎮(zhèn)痛藥(成癮性鎮(zhèn)痛藥,麻醉性鎮(zhèn)痛藥):作用于CNS,選擇性抑制或消除痛覺.減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒,不影響意識. 鎮(zhèn)痛作用強大,反復(fù)用易成癮. 代表藥：嗎啡 2.解熱痛抗炎藥:抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成 ，鎮(zhèn)痛作用較弱，同時兼有解熱、抗炎作用。用于各種鈍痛,無成癮性。3.局麻藥和抗抑

4、郁藥11臟器平滑肌絞痛抗膽堿藥，血管痙攣引起的心絞痛擴張血管藥(如硝酸甘油)，炎癥發(fā)燒慢性鈍痛非甾體類抗炎藥，劇痛,銳痛強鎮(zhèn)痛藥,麻醉性鎮(zhèn)痛藥抗抑郁藥在非抑郁癥時有鎮(zhèn)痛作用（作用與邊緣系統(tǒng)，有欣快感）卡馬西平抗癲癇藥，治療三叉神經(jīng)痛麥角胺治療偏頭痛 鎮(zhèn)痛藥物的選擇12阿片類鎮(zhèn)痛藥 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥: 阿片生物堿（嗎啡、可待因） 人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷?。┨攸c:鎮(zhèn)靜時,意識清醒,其他感覺不受影響；鎮(zhèn)痛作用大，反復(fù)應(yīng)用易于成癮。分類（作用機制）：1.阿片受體激動劑2.阿片受體部分激動劑3.其他（例如延胡索乙素促進組胺的生成，間接刺激內(nèi)源性阿片肽的生成）13阿片受體激動劑來源及構(gòu)效關(guān)系：阿片

5、類生物堿:是罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，含有嗎啡，可待因等20余種生物堿.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：菲類：嗎啡，可待因鎮(zhèn)痛作用異喹啉類：罌粟堿平滑肌松弛作用嗎啡是阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥的代表.人工合成: 哌替啶(morphine) 嗎啡（morphine） A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮171 口服易吸收，肝臟滅活,生物利用度降低2 30與血漿蛋白結(jié)合，少量進入中樞3 部分在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合失效部分形成嗎啡6單葡萄糖醛酸甙活性加強，T1/2延長4 代謝產(chǎn)物從腎臟和乳汁排出并透過胎盤嗎啡體內(nèi)

6、過程：【藥理作用】 中樞作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快抑制呼吸其他: 縮瞳、 鎮(zhèn)咳、嘔吐等平滑肌興奮心血管系統(tǒng)其他1、中樞神經(jīng)系統(tǒng):激動不同腦區(qū)的阿片受體， 呈現(xiàn)多種藥理效應(yīng)。（1）鎮(zhèn)痛：特點：作用強大，迅速緩解各種疼痛 ；不影響意識及其他感覺；鎮(zhèn)靜；欣快（euphoria）。 鎮(zhèn)痛機制的研究嗎啡1803年被分離1962年 鄒岡證明鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周 圍灰質(zhì)1973年 Snyder等提出腦內(nèi)存在阿片受體1975年 Hughes等成功分離出腦啡肽19921993年 克隆出 阿片受體21作用機理 mechanism of action鎮(zhèn)痛藥激動阿片受體,激活腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”,阻斷痛覺傳導(dǎo),產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作

7、用體內(nèi)抗痛系統(tǒng),由腦啡肽神經(jīng)元,腦啡肽,阿片受體組成.阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛脊髓膠質(zhì)區(qū),丘腦內(nèi)側(cè),腦室,導(dǎo)水管周圍灰質(zhì);疼刺激傳入,疼整合和感受邊緣系統(tǒng)和藍斑核, 情緒和精神活動有關(guān) 中腦蓋前核, 與縮瞳有關(guān)延腦孤束核, 鎮(zhèn)咳,呼吸抑制,中樞交感張力降低腦干極后區(qū), 孤束核,迷走神經(jīng)背核;與胃腸活動有關(guān) 效應(yīng) 阿片受體亞型 鎮(zhèn)痛 脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平鎮(zhèn)靜 強 強 弱呼吸抑制 強 強 弱縮瞳 強 弱 無影響胃腸活動 減少 減少 無影響欣快 強 強 煩躁不安依賴性 強 強 弱鎮(zhèn)痛機制： 激動脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，使感覺神經(jīng)末梢細胞膜超極化，減少P物質(zhì)釋放

8、，阻斷神經(jīng)沖動傳遞而鎮(zhèn)痛。欣快：激動藍斑核的阿片受體。 （2）抑制呼吸 激動呼吸中樞的阿片受體，降低呼吸中樞對CO2張力的敏感性抑制呼吸調(diào)整中樞，減慢呼吸頻率，降低潮氣量。激動孤束核的阿片受體，抑制咳嗽（3）鎮(zhèn)咳 （4）其他縮瞳： 激動中腦蓋前核的阿片受體，興奮動眼神經(jīng)縮瞳核（興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)）催吐： 激動腦干極后區(qū)的阿片受體（興奮延腦的CTZ，引起惡心嘔吐）抑制垂體后葉釋放抗利尿激素 受體激動，抑制釋放抗利尿激素導(dǎo)致利尿；但 受體激動易于產(chǎn)生抗利尿作用2興奮平滑肌 3心血管系統(tǒng) 擴張外周血管 降壓激動孤束核的阿片受體，降低中樞交感張力。促進組胺釋放（可能也與降低交感張力有關(guān)，因為腎上

9、腺素減少，肥大細胞釋放增多）。擴張腦血管 增高顱內(nèi)壓 抑制呼吸，致CO2蓄積。4.免疫抑制【臨床應(yīng)用】 1各種急性銳痛、癌癥劇痛、心肌梗死引起的劇痛，血壓正常者可用。 2心源性哮喘 機制：擴張血管；鎮(zhèn)靜； 抑制呼吸。 321 鎮(zhèn)痛 急性銳痛 心梗引起的心絞痛 內(nèi)臟絞痛解痙藥 2 心源性哮喘心源性哮喘 左心衰急性肺水腫,呼吸困難.需 強心、利尿、擴血管等綜合治療除用強心苷,氨茶堿外,用嗎啡左心衰急性肺水腫肺換氣功能 CO2潴留呼吸困難嗎啡鎮(zhèn)靜消除不安耗氧量外周血管擴張外周阻力回心血量心臟功能抑制呼吸中樞呼吸中樞對CO2的敏感性癥狀緩解3急、慢性消耗性腹瀉臨床應(yīng)用【不良反應(yīng)】1.副作用：頭暈,惡心

10、,嘔吐,便秘,膽絞痛,呼吸抑制2.耐受性,成癮.一旦停藥,有戒斷癥狀.如興奮,失眠,震顫,流淚,流涕,腹瀉,虛脫戒斷癥狀與藍斑核NA能神經(jīng)元活動增強有關(guān)替代療法 可樂定 抑制藍斑核放電,緩解嗎啡戒斷癥狀藥物依賴性（Drug dependence) 藥物與機體的相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其它反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。身體依賴性（Physical dependence) 長期使用依賴性藥物將使機體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會

11、發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。亦稱生理依賴性。藥物依賴性使人產(chǎn)生一種內(nèi)在的強迫感，為了享受用藥后的的“欣快”感和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用藥（毒）品，此即成癮性。3. 急性中毒： 三大癥狀：昏迷、 呼吸深度抑制 針尖樣瞳孔納洛酮對呼吸抑制有顯效禁忌征疼痛原因未明；支氣管哮喘、肺心??；產(chǎn)婦、哺乳婦止痛；顱內(nèi)壓增高；肝功能嚴(yán)重減退；失血致血循環(huán)不良 可待因（codeine）特點：1. 鎮(zhèn)咳作用較強（1/4）， 鎮(zhèn)痛作用弱（1/12）2. 成癮性弱于嗎啡用途：緩解中等程度疼痛； 干咳、劇咳第二節(jié) 人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（pethidine， 度冷丁，dolantin）作用特點：

12、1.鎮(zhèn)痛作用弱，維持時間短。2.鎮(zhèn)咳作用弱。3.不引起便秘，也無止瀉作用。4.不延緩產(chǎn)程。5.解救中毒需合用抗驚厥藥421中樞作用 鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜， 鎮(zhèn)痛效力低于嗎啡，鎮(zhèn)痛的同時產(chǎn)生欣快 抑制呼吸，作用強度與嗎啡相似 其它中樞作用：A 輕度抑制咳嗽中樞 B 興奮CTZ C 增強前庭器官的敏感性 藥理作用： 432 心血管系統(tǒng)：體位性低血壓 3 平滑肌作用： 興奮胃腸道平滑肌作用弱于嗎啡，作用時間短，不引起便秘 對膽道平滑肌的作用弱于嗎啡， 對正常的支氣管平滑肌治療量時無影響 對妊娠末期的子宮正常的節(jié)律收縮無影響，不延長產(chǎn)程 藥理作用： 441 鎮(zhèn)痛:可代替嗎啡，用于各種劇痛，如對創(chuàng)傷、手術(shù) 后疼痛

13、、內(nèi)臟絞痛、晚期癌癥痛等2.心源性哮喘和肺水腫:可用來代替嗎啡。3.麻醉前給藥人工冬眠:和氯丙嗪、異丙嗪使用組 成冬眠合劑，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、麻醉作用臨床應(yīng)用：45耐受性及成癮性比嗎啡弱劑量過大引起驚厥等中樞興奮癥狀，中毒時納洛酮不能對抗驚厥作用，需合用巴比妥類藥 不良反應(yīng)美沙酮（methadone）主要特點： 口服與注射同樣有效。 耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷 癥狀略輕。 適用于各種劇痛，也可作為戒除 嗎啡成癮的替代藥物。 噴他佐辛（pentazocin）主要激動、受體，但拮抗受體，成癮性很小。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3，呼吸抑制為 嗎啡的1/2。用于各種慢性劇痛。大劑量引起血壓升高，心率加快。 芬太尼 鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強100倍，用量小，作用迅速，維持時間短。 用于各種劇痛。 與全麻藥或局麻藥合用，可減少麻醉藥用量。 與氟哌啶醇合用有安定鎮(zhèn)痛作用。 二氫埃托啡 強效，用量小