《醫(yī)學免疫學教學》免疫應答講義dh課件

1、適應性免疫應答 (Adaptive immune response)第1頁，共56頁。免疫：免除疫病、免除瘟疫、抵抗疫病 Immunity：immunis (免除) 免疫學傳染病用疫苗主動免疫徹底消滅了天花 瘟疫幸存者獲得了更強的生命力 WHY?HOW?免疫應答 引 言第2頁，共56頁。適應性免疫應答(adaptive immune response) T和B淋巴細胞因?qū)乖奶禺愖R別而活化、增殖、分化，最終形成效應細胞，并通過其所分泌的抗體或細胞因子表現(xiàn)出一定生物學效應的過程。 第3頁，共56頁。抗原刺激機體免疫應答的過程第4頁，共56頁。T淋巴細胞因?qū)乖奶禺愖R別而活化、增殖、分化，最終

2、形成效應細胞表現(xiàn)出一定生物學效應的過程。 適應性細胞免疫應答(Adaptive cellular immune response) 第5頁，共56頁。CD4效應T細胞：調(diào)節(jié)免疫功能CD8效應T細胞：殺傷被感染的靶細胞 T細胞受雙信號模式激活開始迅速擴增并分化為效應細胞免疫應答的啟動外來抗原被抗原呈遞細胞呈遞給抗原特異性T細胞 一 感應：二 活化增殖分化：三 效應：細胞免疫應答的過程第6頁，共56頁。病原體進入機體 被APC捕獲、處理 表達MHC/抗原復合物 轉(zhuǎn)運至外周淋巴器官 （脾臟或淋巴結(jié)） 將抗原提呈給T細胞 細胞免疫應答感應：免疫應答的啟動 第7頁，共56頁。活化增殖分化階段T細胞與AP

3、C相互黏附及 TCR掃描APC表面TCR識別MHC/抗原肽共刺激分子為T細胞提供第二活化信號活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞T細胞接觸并掃描APC表面 觸發(fā)第一 信號觸發(fā)第二 信號活化信號傳導 第8頁，共56頁。T細胞接觸并掃描APC表面 第9頁，共56頁。T細胞活化的雙信號要求活化信號1 (抗原特異性信號) Th細胞表面TCR特異性識別抗原肽/MHC復合物產(chǎn)生的信號(由CD3分子傳導)。 活化信號2 (協(xié)同刺激信號) APC表面粘附分子與T細胞表面相應配體(如B7-CD28分子等)結(jié)合，促進APC與T細胞直接接觸，產(chǎn)生T細胞活化的協(xié)同刺激信號。第10頁，共56頁。傳遞T細胞活化的第一信號T細胞識別

4、MHC/抗原肽 第11頁，共56頁。T細胞在識別APC提呈的抗原時，不僅識別抗原肽 ,還須識別與抗原肽結(jié)合成復合物的MHC分子。 abTCR APC表面的抗原肽(T細胞表位) 同時識別 APC表面的MHC分子(MHC限制性)TCR的MHC限制性識別(MHC restriction of T cell recognition)第12頁，共56頁。TCR的MHC限制性識別示意圖第13頁，共56頁。TCR的MHC限制性識別產(chǎn)生T細胞活化所需的第一信號（抗原特異性信號）T細胞活化還需第二信號（協(xié)同刺激信號第14頁，共56頁。共刺激分子為T細胞提供第二活化信號第15頁，共56頁。 TCR表達水平降低 C

5、D4或CD8下調(diào) 不再對特異性抗原反應 存活時間縮短 不再能產(chǎn)生效應分子IL-2 雙信號模型是T細胞活化的必要條件免疫封閉 anergy第16頁，共56頁。TCR識別抗原肽啟動胞內(nèi)活化信號傳遞激活胞內(nèi)一系列酪氨酸激酶（PTKs）活化 推動細胞進入分裂周期克隆擴增并分化為效應細胞活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞第17頁，共56頁?；罨盘栐诎麅?nèi)的整合與傳遞第18頁，共56頁?；罨鲋撤只A段T細胞與APC相互黏附及 TCR掃描APC表面TCR識別MHC/抗原肽共刺激分子為T細胞提供第二活化信號活化信號在胞內(nèi)的整合與傳遞T細胞接觸并掃描APC表面 觸發(fā)第一 信號觸發(fā)第二 信號活化信號傳導 第19頁，共5

6、6頁。三 細胞免疫應答的效應階段 CD4+細胞Th1細胞分泌IL-2 IFN-g TNF-b等加強吞噬細胞的功能 促進細胞免疫應答幫助B細胞活化與產(chǎn)生抗體分泌IL-4,5,6,10,13等輔助體液免疫應答 Th2細胞CD8+細胞殺傷被病毒及其他胞內(nèi)寄生微生物感染的靶細胞 第20頁，共56頁。(一) CD8+CTL介導的細胞毒效應(二) CD4+Th1細胞介導DTH(三)CD4+Th2細胞輔助B細胞產(chǎn)生抗體T細胞活化后產(chǎn)生的免疫效應第21頁，共56頁。* 遲發(fā)型超敏反應(delayed type hypersensitivity, DTH)：由特異性細胞免疫應答所引起、以淋巴細胞(主要是Th1細

7、胞)和單核吞噬細胞浸潤為主的慢性滲出性炎癥。 由于免疫細胞激活、增殖、分化及炎癥細胞的聚集需較長時間,炎癥反應發(fā)生較遲, 持續(xù)時間較長,故稱為DTH。CD4+Th1細胞介導DTH第22頁，共56頁。活化的Th1細胞激活巨噬細胞第23頁，共56頁。淋巴細胞和單核/巨噬細胞聚集第24頁，共56頁。1 活化CD4+Th1釋放多種淋巴因子，此乃導致DTH性炎癥反應的主要分子基礎(chǔ)。* IL-2：T細胞增殖，產(chǎn)生多種細胞因子* IFN-：促進表達MHC-II，活化M；* TNF、LT：促進內(nèi)皮細胞表達AM，產(chǎn)生IL-8等；2 活化Th1表達 CD40L， 活化M 活化Th1細胞的效應第25頁，共56頁。T

8、h1細胞活化后產(chǎn)生多種淋巴因子第26頁，共56頁?；罨疢殺傷病原體（靶細胞）、炎癥反應和提呈抗原第27頁，共56頁。 釋放穿孔素及絲氨酸蛋白酶 CTL上FasL與靶細胞上Fas分子結(jié)合導致后者凋亡 CTL釋放TNF-a及IFN-b使靶細胞死亡 CD8+T細胞介導對被感染靶細胞的殺傷 殺傷機制：第28頁，共56頁。CD8+T細胞介導對被感染靶細胞的殺傷第29頁，共56頁。CD8+T細胞介導對被感染靶細胞的殺傷第30頁，共56頁。免疫記憶與免疫增強 細胞免疫應答效應階段 CD8+細胞CD4+細胞再次免疫應答的延遲相大為縮短，而且反應也強烈的多 第31頁，共56頁。三、細胞免疫參與的主要免疫學效應

9、(一)遲發(fā)型超敏反應; (二)殺傷胞內(nèi)寄生微生物 抗感染免疫; (三)殺傷瘤細胞 抗瘤免疫效應; (四)殺傷移植物細胞 移植排斥反應; (五)殺傷自身組織細胞 自身免疫病。第32頁，共56頁?？?結(jié)第33頁，共56頁。B細胞應答一、B細胞對TD抗原的免疫應答二、B細胞對TI抗原的免疫應答三、體液免疫應答的一般規(guī)律第34頁，共56頁。一、B細胞對TD抗原的免疫應答（一）B細胞對TD抗原的識別（二）Th細胞對B細胞應答的輔助作用（三）BCR的信號傳導途徑 （四）B細胞在生發(fā)中心的分化、成熟（五）B細胞增殖、分化及轉(zhuǎn)歸（六）B細胞應答的效應第35頁，共56頁。一、B細胞對TD抗原的免疫應答（一）B細

10、胞對TD抗原的識別 * BCR直接識別抗原的B細胞決定基，由Ig和Ig傳遞特異性識別信號(活化信號1) * CD19/CD21/CD81/Leu13輔助受體使B細胞對抗原刺激的敏感性提高第36頁，共56頁。CD19/CD21/CD81/Leu13復合物第37頁，共56頁。T、B細胞分別識別TD抗原的T細胞表位和B細胞表位，使T細胞對抗原特異性B細胞予以輔助1 Th細胞的激活 * 初次免疫應答：DC與M * 再次免疫應答： B細胞 2 活化Th與B細胞間協(xié)同刺激分子作用(如CD40L/CD40) 提供B細胞活化信號23 活化Th細胞分泌細胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等) 參與B細胞的分化

11、和激活（二）Th細胞對B細胞應答的輔助作用作為APC向Th細胞提呈抗原第38頁，共56頁。Th細胞對B細胞輔助作用的發(fā)生機制 TD抗原 被APC捕獲 （抗原被加工處理，部分抗原保留在APC表面） 特異性B細胞BCR識別 特異性T細胞TCR識別 APC表面的Ag APC表面的肽/MHC-II T細胞與B細胞直接接觸并輔助B細胞激活第39頁，共56頁。 BCR交聯(lián) Ig/Ig胞漿區(qū)的酪氨酸激酶激活 Ig/Ig胞漿區(qū)ITAM磷酸化 激活PLC磷脂酰肌醇系統(tǒng)(三)BCR的信號傳導途徑第40頁，共56頁。B細胞活化信號的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)導第41頁，共56頁。1抗原受體的編輯* 周圍淋巴器官的B細胞Ig基因二次重

12、排BCR被修正清除自身反應性B細胞2體細胞高頻突變，親和力成熟* 生發(fā)中心母細胞每次分裂中，其BCR的V區(qū)基因發(fā)生1/1000堿基對突變(高頻突變)，形成高親和力BCR3Ig類別轉(zhuǎn)換* B細胞Ig V區(qū)基因重排完成后，其子代細胞的Ig均具有相同V區(qū)，在增殖分化的過程中，其Ig C區(qū)基因可發(fā)生類別轉(zhuǎn)換。 （四）B細胞在生發(fā)中心的分化、成熟第42頁，共56頁。B細胞增殖分化漿細胞分泌IgM(初次反應) 再次抗原刺激 B記憶細胞漿細胞分泌IgA、G、E（五）B細胞增殖、分化及轉(zhuǎn)歸第43頁，共56頁。（六）B細胞應答的效應對細菌毒素和病毒的中和作用調(diào)理作用抗體依賴的細胞毒作用參與免疫病理損傷第44頁，

13、共56頁。二、B細胞對TI抗原的免疫應答無須Th輔助，無再次應答，發(fā)生時間早 1TI-1抗原激活B細胞 （1）高濃度TI-1多克隆激活B細胞 （2）低濃度TI-1特異性激活B細胞 * TI-Ag部分決定基直接與BCR結(jié)合； * TI-Ag絲裂原結(jié)構(gòu)與相應受體結(jié)合；2TI-2抗原直接激活B細胞 * 其重復決定基與多個BCR結(jié)合BCR交聯(lián)第45頁，共56頁。胸腺非依賴性抗原激活B細胞的機制第46頁，共56頁。三、體液免疫應答的一般規(guī)律（針對TD抗原）(一)初次免疫應答* 特定抗原首次刺激機體,須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體,且產(chǎn)量低,維持時間短,很快下降，產(chǎn)生抗體以IgM類為主，親和力低，特

14、異性低。(二)再次免疫應答(回憶應答)* 初次應答后，再次給予相同抗原刺激,則抗體出現(xiàn)的潛伏期明顯縮短,抗體產(chǎn)量高,維持時間長，產(chǎn)生抗體以IgG類為主，親和力高，特異性高。第47頁，共56頁。抗體產(chǎn)生的初次應答和再次應答第48頁，共56頁。抗體產(chǎn)生的初次應答和再次應答示意圖第49頁，共56頁。B細胞對TD抗原的初次應答 TD抗原 APC攝取、處理、提呈抗原 BCR識別抗原 B/Th間 Th細胞活化，分泌細胞因子 B細胞表位 協(xié)同刺激分子作用 IL-2、IL-4、IL-5、IL-6 （活化信號1） （活化信號2） B細胞活化、增殖、分化 漿細胞 記憶B細胞 IgM類抗體第50頁，共56頁。B細胞對TD抗原的再次應答 TD抗原 （活化信號1） 記憶B細胞BCR結(jié)合抗原B細胞表位，攝取處理抗原 (MHC-II提呈) （活化信號2） (IL-2、4、5、6) Th活化