晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫及靶向診斷及治療介紹學(xué)習(xí)ppt

1、晚期(Qi)NSCLC免疫和靶向治療新進(jìn)展第一頁，共六十三頁。主(Zhu)要內(nèi)容1.免疫部(Bu)分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點 (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補體受體3（CR-3）依賴性機制激活: （Imprime PGG）2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于NSCLC的二線治療 第二頁，共六十三頁。主要(Yao)內(nèi)容1.免疫部分 (1).

2、惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點 (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補體受體3（CR-3）依賴性機制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌(Ai)一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療 第三頁，共六十三頁。The hallmarks of cancer.Cell. 2000Hallmarks of cancer: the next generation.Cell

3、. 2011惡(E)性腫瘤的特征（腫瘤微環(huán)境）新增(Zeng)4個特征腫瘤微環(huán)境維持增殖信號失去生長抑制抵抗細(xì)胞死亡復(fù)制的永生化侵襲和轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)血管形成六大特征促腫瘤的炎癥逃避免疫摧毀基因組不穩(wěn)定和突變細(xì)胞能量異常十大特征Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg 第四頁，共六十三頁。腫瘤(Liu)免疫和免疫逃逸機制免疫平衡(Heng)狀態(tài)正相調(diào)控負(fù)相調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞其他細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷T輔助細(xì)胞的活性樹突狀細(xì)胞抗原提呈NK細(xì)胞的活性其他效應(yīng)細(xì)胞enhancerregulatorsuppressor第五頁，共六十三頁。B

4、alance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunologystimulationsuppressionImmunosurveillance and immunotherapyImmune escape and immunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppression第六頁，共六十三頁。NSCLC免疫治療(Liao)方法免疫檢查點抑制劑第七頁，共六十三頁。肺(Fei)癌主動免疫治療 1.靶向T細(xì)胞共抑制分子的單抗治療 CTLA-4、PD-1與配體相結(jié)合

5、可導(dǎo)致： T細(xì)胞對于(Yu)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)減弱，持續(xù)的信號可導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，包括增殖、分泌細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)。 第八頁，共六十三頁。阻斷共抑制分子信號能夠活化T細(xì)(Xi)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答第九頁，共六十三頁。主要(Yao)內(nèi)容1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點 (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補體受體3（CR-3）依賴性機制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Nec

6、itumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一(Yi)線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療 第十頁，共六十三頁。IpilimumabCTLA-4: 下調(diào) T-cell 活化Ipilimumab：全人源化單克隆抗體阻斷CTLA-4 受(Shou)體增強 T cell 活化Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339 第十一頁，共六十三頁。Ipilimumab：作(Zuo)用機理T cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell inhibitionT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell acti

7、vationT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell potentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28第十二頁，共六十三頁。近年來(Lai)臨床研究中治療肺癌明確有效的單抗 1. IpilimumabNow being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC .Other open ipilimumab trials include:A phase II trial of ipilimumab plus chemotherapy before surgery for patients

8、 with NSCLC.A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies (erlotinib or crizotinib) for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations.A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec (imatinib mesylate), a c-Kit inhibitor, for patients with advanced cancer, including lung cancer

9、. 2. Tremelimumab Another antibody targeting the CTLA-4 molecule, is being tested in a phase II clinical trialCTLA-4 mAb第十三頁，共六十三頁。主要(Yao)內(nèi)容1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點 (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補體受體3（CR-3）依賴(Lai)性機制激活: Imprime PGG2

10、. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療 第十四頁，共六十三頁。抗(Kang)PD-1/PD-L1Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.第十五頁，共六十三頁。第十六頁，共六十三頁?？?Kang)PD-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)第十七頁，共六十三頁?？?Kang)PD-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)第十八頁，共六十三頁。NSCLC研究中1期研究反應(yīng)率中位

11、反應(yīng)持續(xù)時間1年OS2年OSNivolumab（抗PD-1）美國ASCO129例晚期17%(22/129）74周42%24%MK-34759（抗PD-1）洛杉磯38例晚期24%有效率51周(中位OS )MPDL3280A法國(抗PD-L1）52例晚期22%有效率46%獲得24周無進(jìn)展生存23%,8/35吸煙反應(yīng)率（更好）17%,1/6非吸煙Nivolumab:持久有效，里程碑意義的(De)生存時間MPDL3289A研究評價該藥在NSCLC治療中“力挽狂瀾” 第十九頁，共六十三頁。第二十頁，共六十三頁。Nivolumab與(Yu)PD-L1表達(dá)Scott J. Antonia et al. WC

12、LC 2013 P2.11-035第二十一頁，共六十三頁。Nivolumab的最新(Xin)進(jìn)展.這是一項開放標(biāo)簽的、多中心(Xin)、多國家參與的隨機試驗結(jié)果.期中分析結(jié)果：Nivolumab組患者的中位OS 為9.2個月 (95% CI: 7.3, 13.3)， 多西他賽組為6個月(95% CI: 5.1, 7.3) 風(fēng)險比 0.59% CI: 0.44, 0.79, p=0.00025。IV期轉(zhuǎn)移性的鱗狀細(xì)胞癌ECOG PS 0-1EGFR陰性ALK陰性含鉑方案化療后進(jìn)展75 mg/m2 多西他賽 q3w（N=137）3mg/kg Nivolumab q2w(N=135)OSOSR1:1

13、 (PD-1)-阻斷抗體第二十二頁，共六十三頁。Nivolumab的最新進(jìn)(Jin)展因期中分析結(jié)果出色，施貴寶公司提前終止試驗，美國FDA 2015年3月4日批準(zhǔn)了nivolumab用于治(Zhi)療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌。第二十三頁，共六十三頁?？?Kang)PD-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)第二十四頁，共六十三頁。Pembrolizumab (MK-3475)治療晚期NSCLC的安全性(Xing)和臨床活性(Xing)Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract

14、8007.第二十五頁，共六十三頁。KEYNOTE-001：研(Yan)究設(shè)計療(Liao)效評估每9周進(jìn)行一次主要評估標(biāo)準(zhǔn)：RECIST v1.1 (獨立中心評估)次要評估標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn) (irRC) (研究者審查)Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.IV期NSCLC患者ECOG PS 0-1EGFR陰性ALK陰性PD-L1陽性1%無全身性類固醇治療無自身免疫性疾病無或穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移Pembrolizumab 10mg/kg q3wPembrolizumab 10mg/kg q2w疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展R第一次給藥的60天內(nèi)強制性活檢1:1 (PD

15、-1)-阻斷抗體第二十六頁，共六十三頁。抗腫瘤活(Huo)性(RECIST v1.1，中心評估)a包括確認(rèn)和未(Wei)確認(rèn)緩解；b數(shù)據(jù)截止日期為2014年3月3日NORR %(95%CI)總計23621(16-27)治療史236 未經(jīng)治療4226(14-42) 曾接受過治療19420(15-26)組織學(xué)230 非鱗癌19123(17-29) 鱗癌3918(8-34)吸煙史230 目前/曾經(jīng)16527(20-34) 從不659(4-19)NORR %(95%CI)給藥方案236 2 Q3W633(4-78) 10 Q3W12621(14-29) 10 Q2W10421(14-30)PD-L1表

16、達(dá)236 陽性20123(18-30) 陰性359(2-23)EGFR突變3614(5-30)KRAS突變3928(15-45)ALK基因重排617(0-64)Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第二十七頁，共六十三頁。生(Sheng)存期評估：初治 vs. 復(fù)治初治復(fù)治中位PFS (周)271024周PFS (%)5126初治復(fù)治中位OS (月)NR8.26個月OS (%)8659Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第二十八頁，共六十三頁。生(Sheng)存期評估：不同劑量全組人群中位PFS (周

17、)13.024周PFS (%)30全組人群中位OS (月)8.26個月OS (%)64Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第二十九頁，共六十三頁。PD-L1表(Biao)達(dá)水平與緩解率Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第三十頁，共六十三頁。生存期評估(Gu)：PD-L1表達(dá)PD-L1強陽性：=50%的腫瘤細(xì)胞PD-L1弱陽性：1-49%的腫瘤細(xì)胞染色陰性為PD-L1無(Wu)表達(dá)PD-L1強陽性患者較弱陽性/陰性患者的PFS更長(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80)PD-L1強陽性患

18、者較弱陽性/陰性患者的OS更長(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99)Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第三十一頁，共六十三頁。治療相關(guān)(Guan)的不良事件* 僅(Jin)列出了1-2級特定不良事件術(shù)語Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.治療相關(guān)不良事件 (%)N=45任何80乏力22皮膚瘙癢 13甲狀腺功能減退癥 9痤瘡樣皮炎7腹瀉7呼吸困難7皮疹7任何等級不良事件，發(fā)生率5%3-4級不良事件或不良事件導(dǎo)致停藥治療相關(guān)不良事件 (%)N=45導(dǎo)致停藥血肌酸磷酸激酶升高 (4級)2否心

19、包積液 (3級)2否肺炎 (3級)2是急性腎損傷 (2級)2是第三十二頁，共六十三頁。總結(jié)(Jie)與結(jié)(Jie)論Pembrolizumab毒性可耐受、可控(Kong)Pembrolizumab一線治療PD-L1+NSCLC的抗腫瘤活性穩(wěn)健RECIST評估的ORR為26%，irRC評估的為47%RECIST和irRC評估的緩解者中分別有100%和90%仍維持緩解 (中位緩解持續(xù)時間仍未達(dá)到)RECIST和irRC評估的緩解者中分別有64%和86%仍接受治療RECIST和irRC評估中位PFS分別為27周和37周額外的50例既往未接受治療的PD-L1+患者入組KEYNOTE-001研究，進(jìn)行生

20、物標(biāo)記物驗證部分的研究在最終分析時，總?cè)巳簩⒉捎门R床試驗檢測的50%截點進(jìn)行分析KEYNOTE-024比較pembrolizumab單獨治療與含鉑類雙藥化療對于既往未接受治療的PD-L1+轉(zhuǎn)移性NSCLC患者療效的3期研究2014年9月開始進(jìn)行招募KEYNOTE-010比較兩個劑量pembrolizumab與多西他賽對于既往接受治療的NSCLC患者療效的2/3期研究Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.第三十三頁，共六十三頁?？?Kang)PD-L1 MPDL-3280A第三十四頁，共六十三頁。24周(Zhou)MPDL3280A (抗PD-L1)

21、：Phase Ia (NSCLC) 療效 (研(Yan)究者評估)：鱗癌與非鱗癌療效相似RECIST 1.1(ORR)SD24周周PFS全組 (n=175) 21% 19% 42%NSCLC (n=53) 23% 17% 45%非鱗癌 (n=42) 21% 17% 44%鱗癌 (n=11) 27% 18% 46%Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.第三十五頁，共六十三頁。MPDL3280A Ia期 (NSCLC) ：IHC亞組分析 療效 (研究者評估)：PD-L1表達(dá)與(Yu)臨床獲益相關(guān)NSCLC人(Ren)群(n=53)ORR%(n/n)PD%

22、(n/n)IHC 3 83%(5/6) 17%(1/6)IHC 2 和 3 46%(6/13) 23%(3/13)IHC 1 31%(8/26) 38%(10/26)合計 23%(12/53) 40%(21/53)Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.第三十六頁，共六十三頁。MPDL3280A最新進(jìn)(Jin)展2015.5.13羅氏公司更新了一項試驗結(jié)果，該試驗有287名既往有過治療(Liao)的非小細(xì)胞肺癌患者參與，試驗結(jié)果顯示，與那些以化療(Liao)治療(Liao)的患者相比，這款免疫治療(Liao)藥物使那些有最高水平該生物標(biāo)志物患者的死亡風(fēng)

23、險降低53%。生存期的改善還可以在有較低PD-L1水平的患者中觀察到，但差異并不明顯。“PD-L1表達(dá)越多，受益越大，”羅氏基因泰克單元的首席醫(yī)療官Horning如是稱。在5月13日發(fā)布的科學(xué)總結(jié)或摘要中，數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，結(jié)果將在這個月底要召開美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布。MPDL3280A正被研究用于一系列不同類型癌癥的治療，該藥物已被美國FDA授予突破性治療藥物資格。第三十七頁，共六十三頁。主(Zhu)要內(nèi)容1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點 (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK34

24、75等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補體受體3（CR-3）依賴性機制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥(Yao)物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療 第三十八頁，共六十三頁。Imprime PGG一線治療期NSCLC的一項隨機對照多中(Zhong)心的期臨床研究W. Engel-Riedel (Koln, Germany),F. Schneller (Munich, Germany),M. Wolf (Kassel, Germany),W. Schuette (Halle/Saale,

25、 Germany),J. Lowe (Eagan, United States of America),P. Mattson (Eagan, United States of America),M. Gargano (Eagan, United States of America),M. L. Patchen (Eagan, United States of America),R. D. Huhn (Eagan, United States of America),A. Braun (Eagan, United States of America)W. Engel-Riedel et al.2

26、014 ESMO, Abstract LBA32第三十九頁，共六十三頁。試驗設(shè)(She)計Imprime PGG 是一種新型的天然免疫細(xì)(Xi)胞調(diào)節(jié)因子，可以通過補體受體3（CR-3）依賴性機制激活中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對抗補體調(diào)理腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。期NSCLC既往未接受過治療（n=92）紫杉+卡鉑+貝伐單抗+Imprime PGG（n=61）紫杉+卡鉑+貝伐單抗（n=31）2:1貝伐單抗+Imprime PGG維持治療貝伐單抗維持治療W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32主要終點：ORR次要終點：DCR，PFS，O

27、S和安全性第四十頁，共六十三頁。主(Zhu)要終點 ORR中心檢驗n% (95%CI)n% (95%CI)PORR2960.4% (45.3,74.2)1043.5%(23.2,65.5)0.2096CRPRSD128162.158.333.301011043.647.8PD36.328.7試驗(Yan)組對照組W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32第四十一頁，共六十三頁。次(Ci)要終點 PFS OSOSmOSHR(95%CI)P valueImprime PGG(n=59)16.10.66(0.38,1.16)0.1345Contro

28、l(n=30)11.6研究結(jié)論：Imprime PGG 聯(lián)(Lian)合貝伐單抗和化療對于晚期NSCLC尚未顯示優(yōu)勢第四十二頁，共六十三頁。非小細(xì)胞型肺癌免疫治(Zhi)療進(jìn)展Cancer Control January 2013, Vol. 20, No. 1第四十三頁，共六十三頁。主要(Yao)內(nèi)容1.免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點 (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通過補體受體3（CR-3）依賴(Lai)性機制激活:

29、Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療:SQUIRE研究b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療：REVEL研究 第四十四頁，共六十三頁。比較健(Jian)擇/順鉑+Necitumumab與單純健擇/順鉑一線治療IV期鱗狀NSCLC的多中心隨機開放III期SQUIRE研究Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.第四十五頁，共六十三頁。SQUIRE：研究(Jiu)設(shè)計主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性探索性終點：EGFR蛋白表達(dá)(Da) (IHC、H-評分)患者選擇并非

30、基于EGFR蛋白表達(dá)影像學(xué)腫瘤評估 (研究者解讀)：基線和每6周進(jìn)行一次直到PD強制性進(jìn)行組織收集Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.入組標(biāo)準(zhǔn)IV期鱗狀NSCLCECOG PS 0-2Gem-Cis+Neci q3w (n=545)Necitumumab 800mg D1,8健擇 1250mg/m2 D1,8順鉑 75mg/m2 D1Gem-Cis q3w (n=548)健擇 1250mg/m2 D1,8順鉑 75mg/m2 D1RNeci q3w Necitumumab 800mg D1,8PDPR/CR/SDPD1：1最多6個周期分層因素：

31、ECOG PS (0-1 vs 2)地理區(qū)域(北美，歐洲和澳大利亞 vs 南美和印度 vs 東亞)PDEGFR抗體第四十六頁，共六十三頁。OS (ITT)Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.0020406080100481216202428323640時間 (月)OS (%)1年OS2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci (n=545)中位OS=11.5個月 (10.4-12.6)Gem-Cis (n=548)中位OS=9.9個月 (8.9-11.1)HR=0.84 (95%CI:0.74-0.96)P=0.0

32、12中位隨(Sui)訪：Gem-Cis+Neci 25.2個月；Gem-Cis 24.8個月第四十七頁，共六十三頁。腫(Zhong)瘤緩解情況 (ITT)Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=545)Gem-Cis (n=548)ORR (CR+PR) ORR (95%CI) (%)31.2 (27.4-35.2)28.8 (25.2-32.8) P值0.400DCR (CR+PR+SD) DCR (95%CI) (%)81.8 (78.4-84.8)77.0 (73.3-80.3) P值0.043第四十八頁，共六

33、十三頁。研(Yan)究后全身治療 (ITT)Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=545)Gem-Cis (n=548)研究后續(xù)治療 (%)47.344.7 多西他賽30.623.2 厄洛替尼10.513.7 長春瑞濱7.36.0 紫杉醇/卡鉑2.82.6 健擇2.92.2 健擇/順鉑1.72.6 紫杉類/順鉑0.60.7 力比泰0.70.2 長春瑞濱/順鉑0.70.2 健擇/長春瑞濱0.40 其他13.915.7三線治療 (%)15.415.1四線治療 (%)5.13.5第四十九頁，共六十三頁。安全(Quan)性

34、Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=538)Gem-Cis (n=541)任何不良事件 (%)99.197.8 3級不良事件72.161.6嚴(yán)重不良事件 (%)47.837.5任何研究藥物導(dǎo)致停藥的不良事件 (%)31.224.6死亡相關(guān)不良事件12.310.5 治療相關(guān)死亡2.81.8第五十頁，共六十三頁。總結(jié)與(Yu)結(jié)論SQUIRE研究是迄今規(guī)模最大的一項轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療的隨機3期(Qi)研究研究達(dá)到其主要終點，OS顯著改善在各終點及預(yù)設(shè)亞組中觀察到一致的結(jié)果，包括ECOG PS 2亞組Neci

35、tumumab聯(lián)合健擇/順鉑治療安全性可接受SQUIRE研究是轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC治療領(lǐng)域的一項重要進(jìn)展，在該領(lǐng)域過去二十年的進(jìn)展非常有限Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.第五十一頁，共六十三頁。比較Ramucirumab+多西他賽與安(An)慰劑+多西他賽二線治療NSCLC的隨機、雙盲、III期REVEL研究Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.第五十二頁，共六十三頁。REVEL研究設(shè)(She)計主要終點：OS次(Ci)要終點：PFS、ORR、安全性、患者報告結(jié)局分層因素：EGFR

36、PS 0 vs. 1性別既往維持治療人種Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.含鉑化療+/-維持治療后IV期的NSCLC患者允許既往貝伐珠單抗治療任何組織學(xué)類型PS 0/1Ramucirumab 10mg/kg+多西他賽 75mg/m2 q3w(n=628)安慰劑+多西他賽 75mg/m2 q3w(n=625)R至疾病進(jìn)展或無法耐受的毒性第五十三頁，共六十三頁。按RECIST v1.1的腫瘤緩解 (ITT人群，研(Yan)究者評估)Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.RAM+D

37、OC (n=628)PL+DOC (n=625)P值療效 (%) CR0.50.3 PR32.513.3 SD41.139.0 PD20.433.0 未知/無法評估15.614.4ORR (CR+PR) (95%CI) (%)22.9 (19.7-26.4)13.6 (11.0-16.5)0.001DCR (CR+PR+SD) (95%CI) (%)64.0 (60.1-67.8)52.6 (48.6-56.6)0.001第五十四頁，共六十三頁。PFS (ITT人群(Qun)，研究者評估)Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS (

38、%)時間 (月)RAM+DOC (n=628)中位PFS=4.5個月(4.2-5.4) PL+DOC (n=625)中位PFS=3.0個月(2.8-3.9) 分層HR=0.762 (95%CI:0.677-0.859)分層log-rank P0.0001002040608010061218243036第五十五頁，共六十三頁。PFS亞組分析(Xi)(組織學(xué))Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS (%)時間 (月)RAM+DOC (n=465)中位PFS=4.6個月(4.3-5.5) PL+DOC (n=447)中位PFS=3.7個

39、月(2.8-4.1) 分層HR=0.74 (95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC (n=157)中位PFS=4.2個月(3.6-5.4) PL+DOC (n=171)中位PFS=2.7個月(2.5-2.9) 分層HR=0.76 (95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS (%)時間 (月)非鱗癌鱗癌第五十六頁，共六十三頁。終止(Zhi)后治療Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.RAM+DOC (n=628)PL+DOC (n=625)全身治療 (%)45.548.3治療選擇 (%) EGFR TKI18.821.3 健擇12.111.5 長春瑞濱9.410.2 力比泰10.57.5第五十七頁，共六十三頁。OS (ITT人(Ren)群)Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS多因素COX回歸分析：HR=0.81