人衛(wèi)版內(nèi)科學(xué)第十二章骨髓增殖性腫瘤

1、第十二章 骨髓增生性腫瘤第一節(jié) 真性紅細胞增多癥（PV）第二節(jié) 原發(fā)性血小板增多癥（ET）第三節(jié) 原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）重點難點熟悉了解骨髓增殖性腫瘤的定義，分類，臨床表現(xiàn)，診斷與鑒別診斷，治療骨髓增殖性腫瘤的病理生理和輔助檢查，預(yù)后真性紅細胞增多癥第一節(jié)簡稱真紅，是一種以獲得性克隆性紅細胞異常增多為主的慢性骨髓增殖性腫瘤（MNs）。其外周血血細胞比容增加，血液粘稠度增高，常伴有白細胞和血小板增高、脾大，病程中可出現(xiàn)血栓和出血等并發(fā)癥。為獲得性克隆性造血干細胞疾病，9095病人都可發(fā)現(xiàn) JAK2 V617F 基因突變。內(nèi)科學(xué)（第9版）一、定義二、發(fā)病機制1.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)頭痛、眩暈、多汗、疲

2、乏、健忘、耳鳴、眼花、視力障礙、肢端麻木與刺痛等癥狀。內(nèi)科學(xué)（第9版）三、臨床表現(xiàn)2.多血質(zhì)表現(xiàn)皮膚和黏膜紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端為甚，眼結(jié)膜充血。內(nèi)科學(xué)（第9版）三、臨床表現(xiàn)3.血栓形成、栓塞和出血：血栓形成和梗死常見于腦、周圍血管、冠狀動脈、門靜脈、腸系膜等；出血僅見于少數(shù)病人。4.消化系統(tǒng)：消化性潰瘍。5.肝脾大：是本病的重要體征；脾大多為中、重度腫大，表面平坦，質(zhì)硬，引起腹脹、納差、便秘；若發(fā)生脾梗死，則引起脾區(qū)疼痛。6.其他：高尿酸血癥，繼發(fā)性痛風(fēng)、腎結(jié)石及腎功能損害；高血壓??；皮膚瘙癢。紅細胞計數(shù)增高至（610）1012/L，血紅蛋白增高至（170240）g

3、/L，呈小細胞低色素性（由于缺鐵），紅細胞比容增高至0.60.8。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)正常。白細胞增多至（1030）109/L，中性粒細胞堿性磷酸酶積分增高?？捎醒“逶龆?，可達（3001000）109/L。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實驗室檢查（一）血液各系造血細胞都顯著增生，脂肪組織減少，粒紅比例常下降，巨核細胞增生常較明顯；鐵染色顯示貯存鐵減少。血尿酸增加?？捎懈呓M胺血癥和高組胺尿癥。血清維生素B12及維生素B12結(jié)合力增加，血清鐵降低。EPO減少。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實驗室檢查（三）血液生化（二）骨髓多數(shù)病人造血細胞存在 JAK2 V617F 基因突變。確認是否有內(nèi)源性紅細胞集落形成。內(nèi)科學(xué)（第9版

4、）四、實驗室檢查（五）骨髓細胞體外培養(yǎng)（四）基因檢測1.主要診斷指標 : 血紅蛋白，男性165g/L，女性160g/L，或者血細胞壓積，男性0.49，女性0.48，或者紅細胞容積超過平均正常預(yù)測值的25%。骨髓活檢提示相對于年齡而言的全髓細胞高增生，包括顯著的紅系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟巨核細胞增殖。存在 JAK2 V617F 突變或者 JAK2 外顯子12的突變。3. 診斷條件：符合3項主要標準，或前2項主要標準和次要標準則可診斷。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷和鑒別診斷2.次要診斷指標：血清EPO低于正常值。（一）診斷主要標準在以下情況不要求：如果主要標準和次要標準同時滿足，且血紅蛋白

5、男性185g/L，女性165g/L，或血細胞壓積男性0.55，女性0.49。1.繼發(fā)性紅細胞增多癥：慢性缺氧狀態(tài)，如高原居住、肺氣腫、發(fā)紺性先天性心臟病、肺源性心臟病、慢性風(fēng)濕性心臟瓣膜病等。大量吸煙使碳氧血紅蛋白增高和異常血紅蛋白病引起組織缺氧。分泌EPO增多的情況，如腎囊腫、腎盂積水、腎動脈狹窄等或患肝癌、肺癌、小腦血管母細胞瘤、子宮平滑肌瘤等腫瘤時。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷和鑒別診斷2.相對性紅細胞增多癥：見于脫水、燒傷和慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退而致的血液濃縮。（二）鑒別診斷內(nèi)科學(xué)（第9版）六、治療（一）靜脈放血每隔23天放血200400ml，直至血細胞比容在0.45以下。（二）血栓形成的

6、預(yù)防口服小劑量阿斯匹林50100mg/d長期預(yù)防治療。（三）細胞減少性治療羥基脲；干擾素。（四）JAK2 抑制劑蘆可替尼用于對羥基脲無應(yīng)答或不耐受的病人。原發(fā)性血小板增多癥第二節(jié)原發(fā)性血小板增多癥（ET）為造血干細胞克隆性疾病，外周血血小板計數(shù)明顯增高而功能異常，骨髓中巨核細胞增殖旺盛，約5070病人有 JAK2 V617F 基因突變。起病緩慢，早期可能無任何臨床癥狀，僅在做血細胞計數(shù)時偶然發(fā)現(xiàn)。出血或血栓形成為主要臨床表現(xiàn)，可有疲勞、乏力，脾大。內(nèi)科學(xué)（第9版）一、定義二、臨床表現(xiàn)血小板（10003000）109/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶見巨核細胞碎片。聚集試驗中血小板對膠原、

7、ADP及花生四烯酸誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)下降，對腎上腺素的反應(yīng)消失。白細胞增多（1030）109/L之間，中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高。半固體細胞培養(yǎng)有自發(fā)性巨核細胞集落形成單位（CFU-Meg）形成，有利于本病的診斷。內(nèi)科學(xué)（第9版）三、實驗室檢查（一）血液各系明顯增生，以巨核細胞和血小板增生為主，巨核細胞體積較大，多為成熟型。骨髓活檢有時伴輕至中度纖維組織增多。（二）骨髓約半數(shù)病人存在 JAK2 V617F 突變。內(nèi)科學(xué)（第9版）三、實驗室檢查（三）基因有助于排除其他的慢性髓系疾病，如Ph染色體陽性有助于診斷CML等。（四）細胞遺傳學(xué)1.主要診斷指標 : 血小板計數(shù)持續(xù)450109/L。 骨髓活檢

8、示巨核細胞高度增生，胞體大、核過分葉的成熟巨核細胞數(shù)量增多，粒系、紅系無顯著增生或左移，且網(wǎng)狀纖維極少輕度（1級）增多。不能滿足BCR-ABL+CML、PV、PMF、MDS和其他髓系腫瘤的WHO診斷標準有JAK2、CALR 或 MPL 基因突變。3.診斷條件：符合4項主要標準或前3項主要標準和次要標準即可診斷。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、診斷和鑒別診斷2.次要診斷指標：有克隆性標志或無反應(yīng)性血小板增多的證據(jù)。（一）診斷1.繼發(fā)性血小板增多癥慢性炎癥疾病、急性感染恢復(fù)期、腫瘤、大量出血后、缺鐵性貧血、脾切除術(shù)后或使用腎上腺素后。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、診斷和鑒別診斷2.其他骨髓增殖性腫瘤（二）鑒別診斷（一）

9、抗血小板，防治血栓并發(fā)癥小劑量阿司匹林50100mg/d。ADP受體拮抗劑（噻氯匹啶與氯吡格雷）。阿那格雷。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、治療治療原則年齡60歲，無心血管疾病史的低危無癥狀病人無需治療。而年齡60歲，和（或）有心血管疾病史的高危病人則需積極治療。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、治療（二）降低血小板數(shù)血小板大于1000109/L，骨髓抑制藥首選羥基脲。干擾素皮下注射，可用于孕婦。血小板單采術(shù)可迅速減少血小板量，常用于妊娠、手術(shù)前準備以及骨髓抑制藥不能奏效時。原發(fā)性骨髓纖維化第三節(jié)原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）是一種造血干細胞克隆性增殖所致的MPNs，表現(xiàn)為不同程度的血細胞減少和（或）增多、外周血出現(xiàn)幼紅、

10、幼粒細胞、淚滴形紅細胞、骨髓纖維化和髓外造血，常導(dǎo)致肝脾腫大。骨髓造血干細胞異?？寺∫鹄w維母細胞反應(yīng)性增生。增生的血細胞異常釋放血小板衍化生長因子（ PDGF ）及轉(zhuǎn)化生長因子（ TGF- ）等，刺激成纖維細胞分裂增殖及膠原合成增多，并在骨髓基質(zhì)中過度積聚。肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓樣化生是異常造血細胞累及髓外臟器的表現(xiàn)。約50%的纖維化期PMF病人存在 JAK2 V617F 點突變。內(nèi)科學(xué)（第9版）一、定義二、發(fā)病機制1.貧血和脾大壓迫引起的各種癥狀：乏力、食欲減退、左上腹疼痛內(nèi)科學(xué)（第9版）三、臨床表現(xiàn)3.骨骼疼痛和出血2.代謝增高表現(xiàn)：低熱、盜汗、體重下降等4.痛風(fēng)、腎結(jié)石1.正常細胞性貧血

11、，外周血有少量幼紅細胞。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實驗室檢查3.白細胞數(shù)增多或正常，可見少數(shù)原始及幼粒細胞，中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高。2.成熟紅細胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形紅細胞。4.晚期白細胞和血小板減少。（一）血液5.血尿酸增高。穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核細胞增生，但后期顯示增生低下。骨髓活檢可見大量網(wǎng)狀纖維組織，根據(jù)活檢結(jié)果可將PMF分為4級內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實驗室檢查（二）骨髓分級所見特征MF-0無交叉分散的線型網(wǎng)硬蛋白，與正常骨髓一致MF-1許多交叉松散的網(wǎng)硬蛋白網(wǎng)，尤其在血管周圍區(qū)域MF-2廣泛交叉彌漫而密集的網(wǎng)硬蛋白增多，偶見常由膠原構(gòu)成的灶性厚纖維束和（或）局灶性骨硬化M

12、F-3廣泛交叉的彌漫而密集的網(wǎng)硬蛋白增多，以及由膠原構(gòu)成粗糙的厚纖維束，通常伴有骨硬化無Ph染色體；半數(shù)以上病人有 JAK2 V617F 突變。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實驗室檢查（三）染色體表現(xiàn)類似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核細胞增多最為明顯且纖維組織增生。（四）脾穿刺有髓外造血，肝竇中有巨核細胞及幼稚細胞增生。（五）肝穿刺1.X線檢查平片：早期可見骨小梁模糊或磨玻璃樣改變；中期呈現(xiàn)骨硬化現(xiàn)象；晚期在骨密度增高的基礎(chǔ)上出現(xiàn)顆粒狀透亮區(qū)。2.磁共振成像對PMF的早期診斷敏感度很高。內(nèi)科學(xué)（第9版）四、實驗室檢查（六） 影像學(xué)檢查1.主要指標 : 骨髓活檢有巨核細胞增生和異型巨核細胞，常常伴有網(wǎng)狀

13、纖維或膠原纖維化，或無顯著的網(wǎng)狀纖維增多（MF-1），巨核細胞改變必須伴有以粒細胞增生且常有紅系造血減低為特征的骨髓增生程度增高。不能滿足PV、CML（BCR-ABL 融合基因陽性）、MDS或其他髓系腫瘤的診斷標準。有JAK2 V617F、CALR、MPL 基因突變，若無上述突變，則存在其他克隆性增殖標志（如ASXL1，EZH2，TET2，IDH1/IDH2，SRSF，SF3B1），或不滿足反應(yīng)性骨髓網(wǎng)狀纖維增生的最低標準。pre-PMF確診需要滿足以下3項主要標準及至少1項次要標準內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷和鑒別診斷（一）診斷（2016 WHO診斷標準）內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷和鑒別診斷2.次

14、要標準（以下檢查需要連續(xù)檢測兩次）: 貧血非其他疾病并發(fā)；白細胞計數(shù)11109/L；可觸及的脾大；血清乳酸脫氫酶水平增高。（一）診斷（2016 WHO診斷標準）內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷和鑒別診斷1.主要標準有巨核細胞增生和異型巨核細胞，伴有網(wǎng)狀纖維和（或）膠原纖維化（MF-2或-3）。和同pre-PMF。 （一）診斷（2016 WHO診斷標準）Overt PMF確診需要滿足3項主要標準及至少1項次要標準2.次要標準（以下檢查需要連續(xù)檢測兩次） 同pre-PMF。 骨髓病性貧血。1.與各種原因引起的脾大相鑒別。內(nèi)科學(xué)（第9版）五、診斷和鑒別診斷2.血液系統(tǒng)腫瘤如CML、淋巴瘤、骨髓瘤等以及惡性腫

15、瘤骨髓轉(zhuǎn)移，可引起繼發(fā)性骨髓纖維組織局部增生。（二）鑒別診斷（一）支持治療輸紅細胞和血小板；注意鐵負荷過重；重組人EPO；雄激素。內(nèi)科學(xué)（第9版）六、治療（二）縮小脾臟和抑制髓外造血沙利度胺、來那度胺、阿那格雷、羥基脲、馬法蘭等；干擾素和；活性維生素D3。治療原則：無臨床癥狀、病情穩(wěn)定、可持續(xù)數(shù)年的病人不需特殊治療。（三）脾切除指征：脾大引起壓迫和（或）脾梗死疼痛難以忍受；無法控制的溶血、脾相關(guān)性血小板減少；門靜脈高壓并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血。內(nèi)科學(xué)（第9版）六、治療（五）造血干細胞移植是唯一可能根治本病的方法，但失敗率高。減低劑量預(yù)處理（RIC）方案提高了成功率。（四）JAK2 抑制劑蘆可替尼