全方位管理理念下腫瘤心臟病學(xué)課件

1、Cardio-Oncology全方位管理理念下腫瘤心臟病學(xué)發(fā)展的臨床需求張 健心血管疾病與腫瘤是造成人類死亡的兩大主要的因素2017年世界衛(wèi)生統(tǒng)計報告提示：2015年全球有5600萬人死亡，其中有4000萬人死于慢性非傳染性疾病，占據(jù)總死亡人數(shù)的70%前四位死因分別為心血管病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病World Health Statistics 2017死因百分比心血管疾病與腫瘤亦是造成我國居民死亡最常見的病因中國心血管病報告2017數(shù)據(jù)提示：心血管疾病是導(dǎo)致我國居民死亡最主要的原因，其次為腫瘤；且兩種疾病所致死亡率呈逐年增加趨勢陳偉偉 等. 中國循環(huán)雜志. 2018, 33: 1-8

2、.1990-2015年中國農(nóng)村居民主要疾病死亡率變化1990-2015年中國城市居民主要疾病死亡率變化心血管疾病和癌癥間具有許多共同危險因素，癌癥患者?？赏瑫r伴隨心血管疾??；此外，癌癥的多種治療措施還常誘發(fā)心血管毒性事件因此，國內(nèi)外發(fā)表多項指南，以更好的管理腫瘤患者的心血管事件腫瘤患者的心血管事件已引起全球廣泛關(guān)注加拿大美國歐洲 中國2018年美國心臟協(xié)會AHA科學(xué)聲明：心血管疾病和乳腺癌2016年加拿大心血管學(xué)會CCS指南：腫瘤治療心血管并發(fā)癥的評估和管理2016年歐洲心臟病學(xué)會ESC意見書：腫瘤治療與心血管毒性2017年中國絕經(jīng)后早期乳腺癌患者血脂異常管理的中國專家共識心血管疾病及腫瘤是導(dǎo)

3、致全球患者死亡最重要的因素；此外，腫瘤患者常存在心血管疾?。灰虼?，臨床管理腫瘤患者應(yīng)同時重視心血管事件腫瘤與心血管疾病各自具有特殊性，腫瘤心臟病學(xué)通過綜合評估，為患者提供準(zhǔn)確且合理的治療方案腫瘤心臟病學(xué)全面覆蓋了“腫瘤伴隨的心血管疾病”及“腫瘤相關(guān)治療引起的心血管不良事件”01從腫瘤伴隨心血管疾病看腫瘤心臟病學(xué)多種危險因素可同時誘發(fā)心血管疾病及腫瘤高齡、吸煙、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常等諸多因素影響著心血管疾病和癌癥的發(fā)生、發(fā)展上述多種危險因素可能通過共同的病理改變誘發(fā)心血管疾病及腫瘤高飽和脂肪酸飲食及高碳水化合物飲食代謝綜合征缺乏運動肥胖炎癥反應(yīng)吸煙及環(huán)境暴露衰老成血管生長因子細(xì)胞因子致

4、癌作用動脈粥樣硬化心功能障礙免疫監(jiān)督心力衰竭心肌梗死與卒中腫瘤生長與轉(zhuǎn)移1. Mehta LS et al. Circulation. 2018 Feb 20;137(8):e30-e66 2. 腫瘤心臟病學(xué)心血管疾病是腫瘤患者的常見伴隨疾病一項針對152例晚期老年腫瘤患者的問卷調(diào)研，結(jié)果顯示：約2/3的腫瘤患者存在伴隨疾病，而心血管疾病是腫瘤患者的常見伴隨疾病高竹林等. 中國老年學(xué)雜志. 2009;29:209-211.選擇2003年5月2004年12月間接受治療的152例60歲以上的晚期腫瘤患者，采用腫瘤患者QOL量表及自設(shè)問卷對152例臨終患者進行測評。研究旨在評估老年晚期腫瘤患者伴隨疾

5、病的發(fā)病狀況及QOL情況，分析其伴隨疾病與QOL的關(guān)系。死因百分比心血管事件甚至已成為絕經(jīng)后乳腺癌患者的首要死亡原因美國對63566例患者的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)顯示：心血管事件是診斷年齡66歲乳腺癌患者的首位死亡原因，占15.9%；高于乳腺癌相關(guān)死亡事件的15.1%Patnaik JL et al. Breast cancer Res. 2011;13(3):R64.一項回顧性隊列研究，對1992年至2000年診斷為乳腺癌的66歲以上患者數(shù)據(jù)進行分析，患者隨訪至2005年底，共納入63566例患者。該研究旨在評估老年乳腺癌患者死亡相關(guān)危險因素。乳腺癌患者死亡事件占比高危因素的管理有助于

6、降低心血管及腫瘤的發(fā)生風(fēng)險一項針對54個隨機對照試驗進行的薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：減肥干預(yù)有助于降低患者發(fā)生心血管疾病及腫瘤的發(fā)生風(fēng)險Chenhan Ma, et al BMJ 2017;359:j4849.減肥干預(yù)對心血管事件的影響：減肥干預(yù)對腫瘤發(fā)生的影響：高危因素的管理亦有助于降低心血管及腫瘤的死亡風(fēng)險一項針對54個隨機對照試驗進行的薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：減肥干預(yù)有助于降低患者發(fā)生心血管疾病及腫瘤的發(fā)生死亡風(fēng)險Chenhan Ma, et al BMJ 2017;359:j4849.減肥干預(yù)對心血管死亡的影響：減肥干預(yù)對腫瘤死亡的影響：積極預(yù)防心血管病事件降低腫瘤的死亡風(fēng)險既往眾多研究及指南推

7、薦：阿司匹林可有效預(yù)防心血管事件的發(fā)生近期一項涉及130000多名醫(yī)療專業(yè)人員的最新觀察性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相比于未定期服用阿司匹林，長期定量服阿司匹林有助于降低腫瘤患者的相對死亡風(fēng)險Long-Term Aspirin MayCut Risk for Cancer Death,American Association for Cancer Research (AACR) 2017Annual Meeting. Abstract 3012. Presented April 3, 2017. M腫瘤患者死亡風(fēng)險降低百分比諸多危險因素不僅易誘發(fā)心血管疾病，同時也是導(dǎo)致發(fā)生腫瘤的重要危險因素心血管疾病已

8、成為腫瘤患者的常見伴隨疾病，且心血管疾病還增加腫瘤患者的死亡風(fēng)險通過積極管理心血管及腫瘤相關(guān)危險因素、預(yù)防心血管病發(fā)生，有助于降低腫瘤的死亡風(fēng)險、改善患者預(yù)后、提高生存率除患者自身因素影響帶來的心血管發(fā)生風(fēng)險，腫瘤治療相關(guān)化療和靶向藥物同時會增加心血管系統(tǒng)不良事件的發(fā)生風(fēng)險；因此，從腫瘤治療相關(guān)心血管不良事件看，同樣應(yīng)重視腫瘤心臟病學(xué)02從治療誘發(fā)心血管不良事件看腫瘤心臟病學(xué)腫瘤治療相關(guān)心臟毒性嚴(yán)重影響患者預(yù)后腫瘤患者因藥物相關(guān)心臟毒性的死亡風(fēng)險已超過了腫瘤自身或因復(fù)發(fā)而導(dǎo)致的死亡風(fēng)險心肌毒性、缺血、高血壓、心律失常是腫瘤患者的常見心血管病損害藥物相關(guān)心臟損害是導(dǎo)致化療藥物、靶向治療、生物治療

9、中斷的重要因素1. Curigliano G et al. CA Cancer J Clin. 2016 Jul;66(4):309-25 2. 腫瘤心臟病學(xué)不同化療藥物可能導(dǎo)致不同類型的心臟毒性藥物中毒劑量范圍心臟毒性%多柔比星表柔比星450 mg/m 2900 mg/m 2左心室功能不全3%12% 0.9%3.3%紫杉醇多西他賽傳統(tǒng)劑量左心室功能不全5%15% 2.3%8%環(huán)磷酰胺100mg/kg120 mg/kg左心室功能不全3%5%卡培他濱5-氟尿嘧啶傳統(tǒng)劑量心肌缺血3%9%1%68%紫杉醇多西他賽傳統(tǒng)劑量心肌缺血500 mg/m2阿霉素脂質(zhì)體900 mg/m2表柔比星720 mg/m

10、2米托蒽醌120 mg/m2去甲基柔紅霉素90 mg/m2Curigliano G et al. Annals of Oncology. 2012;23(Supplement 7): vii155vii166.靶向藥物是導(dǎo)致患者發(fā)生心臟毒性的另一重要因素Her2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)直接參與了細(xì)胞增殖和分化，Her2 蛋白存在于心肌細(xì)胞上，其Her2信號傳導(dǎo)通路如被抑制則會誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡有研究提示：與非曲妥珠單抗治療患者相比，曲妥珠單抗治療患者更可能發(fā)生CHF、冠狀動脈疾病及高血壓；且每周一次的曲妥珠單抗用藥可增加CHF風(fēng)險Mariana Chavez-MacGregor et al. J Clin O

11、ncol 2013 Nov 20;31(33):4222-8研究通過SEER醫(yī)保數(shù)據(jù)庫及德克薩斯州腫瘤登記醫(yī)保數(shù)據(jù)庫，對2005年至2009年期間，確診為I至III期乳腺癌并接受化療的全醫(yī)?；颊哌M行了甄別，相關(guān)乳腺癌患者年齡至少為66歲。研究評價了CHF發(fā)生率及相關(guān)風(fēng)險因素。A: 蒽環(huán)類藥物T: 曲妥珠單抗曲妥珠單抗增加患者心臟毒性發(fā)生率一項來自臺灣的研究，結(jié)果顯示：妥珠單抗暴露組心力衰竭（HF）和/或心肌病（CM）的粗發(fā)生率顯著高于對照組曲妥珠單抗暴露組4年累積HF和/或CM的發(fā)生率顯著高于對照組（2.85% vs 1.68%）曲妥珠單抗暴露組發(fā)生HF和/或CM的中位時間為456天，與對照組

12、966天相比明顯縮短接受曲妥珠單抗治療1年后，乳腺癌患者HF和/或CM的發(fā)生風(fēng)險與對照組相比顯著增加（HR=1.86），隨后逐漸降低。第4年HR=1.26Chien HC et al. JAMA Oncol. 2016 Oct 1;2(10):1317-1325.其它靶向藥物的心臟毒性問題同樣不容忽視腫瘤心臟病學(xué)藥物心臟毒性貝伐珠單抗最常見為高血壓；同時還與心力衰竭發(fā)生率的升高和左心室射血分?jǐn)?shù)的降低有關(guān)心臟毒性不伴明顯的劑量效應(yīng)，聯(lián)合使用時心臟毒性明顯增加曲妥珠單抗顯著增加充血性心力衰竭的發(fā)生率蒽環(huán)類藥物使用史、低左心室射血分?jǐn)?shù)、高血壓、高BMI和高齡是其誘發(fā)心臟毒性的高危因素帕妥珠單抗心臟毒

13、性相比曲妥珠單抗無明顯增加西妥昔單抗西妥昔單抗相關(guān)心臟毒性事件十分有限美國FDA同時給出了心臟呼吸驟停的黑框警告舒尼替尼心力衰竭、左心室射血分?jǐn)?shù)下降、高血壓；發(fā)生率約為8-47%索拉菲尼心肌缺血的發(fā)生率為2.7-2.9%；發(fā)生高血壓的RR為1.78（95% CI，1.092.92）帕唑帕尼高血壓、左心室射血分?jǐn)?shù)下降，發(fā)生率約為6.6-49%接受帕唑帕尼治療的患者還出現(xiàn)了濃度依賴的QT間期延長阿西替尼高血壓、血栓栓塞、左心室功能不全所有級別高血壓的發(fā)生率40%拉帕替尼可能和曲妥珠單抗具有類似的心臟毒性化療靶向治療目前，腫瘤治療常聯(lián)合使用多種藥物、放療和手術(shù)；蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗和抗血管內(nèi)皮生長

14、因子等常用藥物均存在潛在的心臟毒性，對患者預(yù)后產(chǎn)生很大影響因此，應(yīng)關(guān)注化療、靶向藥物等治療方案引起的心血管不良事件腫瘤已進入慢病管理時代，慢病期的心血管事件同樣不容忽視與其它腫瘤相比，乳腺癌患者生存期更長；因此，急病期有效控制疾病之后，還應(yīng)通過不斷的藥物調(diào)整、及時隨訪等調(diào)整治療方案，以更好的控制病情進展、延長患者生存，達(dá)到治愈的目的急性期多種治療措施：化療、手術(shù)、放療、靶向藥物治療等慢病期的長期監(jiān)測與治療：內(nèi)分泌藥物、靶向藥物 腫瘤患者全程管理 慢病期對腫瘤患者的長期監(jiān)測隨訪及藥物的長期應(yīng)用均對患者心血管事件的發(fā)生存在一定影響：老年患者的長期監(jiān)測隨訪是否規(guī)范后期藥物治療對心血管事件的長期影響腫

15、瘤患者全方位管理腫瘤心臟病學(xué)乳腺癌骨安全管理腫瘤婦科內(nèi)分泌學(xué)腫瘤免疫學(xué)腫瘤精神健康乳腺癌隨診評估老年患者缺乏規(guī)范化隨訪監(jiān)測顯著增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險雖然老年患者整體剩余壽命更短，但當(dāng)前乳腺癌患者生存率很高，早期監(jiān)測及治療心功能不全可以預(yù)防后續(xù)心臟毒性事件發(fā)生并改善心臟結(jié)局；因此，在接受有潛在心臟毒性的治療的老年患者中，規(guī)范的隨訪監(jiān)測極為重要但實際臨床中，近2/3接受具有潛在心臟毒性治療的老年患者未接受規(guī)范的隨訪監(jiān)測，從而增加其心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險腫瘤心臟病學(xué)最近一項來自SEER-Medicare和德克薩斯州癌癥注冊醫(yī)療保險關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫的研究調(diào)查了2203例乳腺癌患者的心臟監(jiān)測方式，這些患者均為年

16、齡66歲以上（包括66歲）并且接受過曲妥珠單抗輔助化療。一項針對2203例66歲及以上的乳腺癌患者的調(diào)研研究，患者均接受曲妥珠單抗治療其中，64%的患者缺乏監(jiān)測長期的內(nèi)分泌治療同樣增加ASCVD的發(fā)生風(fēng)險內(nèi)分泌治療方案降低患者體內(nèi)雌激素水平，體內(nèi)雌激素水平顯著降低導(dǎo)致乳腺癌患者TC、TG、LDL-C水平升高1內(nèi)分泌治療誘發(fā)的血脂異常則是導(dǎo)致患者發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的主要危險因素2乳腺癌患者25-30歲31-40歲41-50歲51-60歲61-70歲71-80歲TC（mg/dL）183.33199.24204.69206.26197.60198.25TG（mg/dL）9

17、5.30101.60117.52139.0898.95136.35HDL（mg/dL）56.0057.8457.4953.6364.8056.50LDL（mg/dL）108.43117.15116.06126.40113.02114.25TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白1. Owiredu WK et al. Pakistan Journal of Biological Sciences. 2009;12(4):332-8. 2. Pan L et al. Atherosclerosis, 2016, 248:2-9.SERM類與AI藥物ASCVD發(fā)生

18、風(fēng)險無顯著差異研究結(jié)果表明：多變量分析中，與他莫昔芬使用者相比，僅使用AI患者的最嚴(yán)重的心血管事件（心肌缺血或卒中）風(fēng)險無升高Haque R et al. JAMA Oncol. 2016 Dec 1;2(12):1590-1597CVD類型僅他莫昔芬僅AI他莫昔芬與AI非激素治療心肌缺血 總計1（標(biāo)準(zhǔn)）0.80（0.63-0.98）0.87（0.70-1.07）0.98（0.81-1.19） 調(diào)整后1（標(biāo)準(zhǔn)）0.97（0.78-1.22）1.03（0.83-1.29）1.09（0.89-1.33）卒中 總計1（標(biāo)準(zhǔn)）0.77（0.57-1.05）0.84（0.63-1.13）0.91（0.6

19、8-1.22） 調(diào)整后1（標(biāo)準(zhǔn)）0.97（0.70-1.33）1.01（0.75-1.37）0.90（0.67-1.20）心功能衰竭及心肌病 總計1（標(biāo)準(zhǔn)）0.97（0.77-1.23）1.21（0.96-1.52）1.22（0.98-1.53） 調(diào)整后1（標(biāo)準(zhǔn)）1.10（0.86-1.40）1.27（0.99-1.60）1.38（1.10-1.74）其它CVD 總計1（標(biāo)準(zhǔn)）1.09（0.93-1.25）1.13（0.98-1.29）1.17（1.02-1.34） 調(diào)整后1（標(biāo)準(zhǔn)）1.29（1.11-1.50）1.26（1.09-1.45）1.18（1.02-1.35）其它CVD，僅為節(jié)律障

20、礙 總計1（標(biāo)準(zhǔn)）0.94（0.76-1.17）1.00（0.82-1.22）1.12（0.93-1.36） 調(diào)整后1（標(biāo)準(zhǔn)）1.17（0.93-1.46）1.19（0.97-1.45）1.14（0.94-1.39）長期SERM類藥物治療還增加靜脈栓塞的發(fā)生風(fēng)險在接受內(nèi)分泌治療的腫瘤患者和使用SERMs作為化學(xué)預(yù)防以降低腫瘤風(fēng)險的人群中，靜脈血栓栓塞（VTE）的風(fēng)險都有所增加長期靶向藥物治療時同樣應(yīng)關(guān)注心臟毒性近來研究提示：延長酪氨酸激酶抑制劑的療程有助于提高慢性粒細(xì)胞白血病的治療療效但長期酪氨酸激酶抑制劑治療也增加患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險腫瘤心臟病學(xué)藥物心臟毒性伊馬替尼在特征相似的患者中，動脈性血管并發(fā)癥的發(fā)生率并不高于第二代、第三代，甚至相對更低普納替尼與急性心肌梗死、腦血管意外及包括急性肢體缺血在內(nèi)的一些周圍血管病變（PAD）相關(guān)FDA對普納替尼增加黑框警告，并宣稱將調(diào)查在使用普納替尼的患