藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)專心-專注-專業(yè)精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè) 第一篇 總論 第一章 緒言藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)： 藥理學(xué)(pharmacology)是一門研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。藥理學(xué)的主要學(xué)科任務(wù)有三：闡明藥物作用及作用機(jī)制，幫助醫(yī)藥衛(wèi)生工作者正確地合理用藥，發(fā)揮藥物的治療效果，防治不良反應(yīng)，指導(dǎo)臨床合理用藥，提高藥物療效、減少不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度.為尋找新藥、發(fā)掘祖國醫(yī)藥學(xué)遺產(chǎn)提供線索即是新藥研究的重要組成部分.對闡明生物機(jī)體的生物化學(xué)及生理學(xué)現(xiàn)象提供重要的科學(xué)資料-是推動生命科學(xué)發(fā)展的重要學(xué)科之一。 總之

2、，藥理學(xué)是一門橋梁學(xué)科，中介醫(yī)學(xué)和藥學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床。藥理學(xué)為合理用藥提供基本理論、基本知識和科學(xué)的思維方法。 藥物(drug)的定義（狹義）：是用于治療、預(yù)防和診斷疾病或計劃生育等的化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)能影響機(jī)體（包括病原體）的生理機(jī)能及生化過程，并對用藥者產(chǎn)生有益的效果。 （廣義）：凡能影響機(jī)體功能和/或細(xì)胞代謝的化學(xué)物質(zhì)都屬藥物范疇。 毒物：在較小劑量對機(jī)體產(chǎn)生毒害作用，損害機(jī)體健康的化學(xué)物質(zhì)。 注意：藥物與毒物之間是沒有明顯界限的，但它們的劑量范圍的不同藥理學(xué)主要研究的內(nèi)容，一方面研究藥物對機(jī)體的作用及作用原理，即藥物效應(yīng)動力學(xué) (pharmacodynamics) ，簡稱藥效學(xué)；另一

3、方面研究藥物在體內(nèi)的過程，即機(jī)體對藥物處置的動態(tài)變化，包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的演變過程，稱為藥物代謝動力學(xué) (pharmacokinetics) ，簡稱藥動學(xué)。這兩個過程同時進(jìn)行，相互聯(lián)系。藥理學(xué)的研究方法：在嚴(yán)格控制的條件下，從各個水平(整體、器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子)觀察藥物的作用和作用原理。所采用的研究手段來自各相關(guān)學(xué)科：生理學(xué)、生化學(xué)、免疫學(xué)、形態(tài)學(xué)、行為學(xué)、分子生物學(xué)等。藥理學(xué)研究對象分為：實驗藥理學(xué)：對象為動物實驗治療學(xué)：對象為動物病理模型臨床藥理學(xué)：對象為人（二）藥理學(xué)發(fā)展簡史1、早期的經(jīng)驗積累，如：公元一世紀(jì)的神農(nóng)本草經(jīng)，收載藥物365種，許多藥物的作用和

4、應(yīng)用被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)承認(rèn)。唐代的新修本草，是我國第一部藥典，收載藥物884種。明朝李時珍的本草綱目，是一科學(xué)巨著，歷時27載，全書190萬字、共52卷、收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅。全世界廣為傳播，是藥物發(fā)展史上的光輝一頁。2、相關(guān)學(xué)科的發(fā)展天然藥物活性成分的提?。喝鐔岱?、奎寧、阿托品、依米丁、士的寧、可卡因等?；瘜W(xué)、生理學(xué)的進(jìn)展促成了藥理學(xué)的誕生，R. Buchheim創(chuàng)建了藥理學(xué)學(xué)科，成為全世界第一位藥理學(xué)教授。藥理學(xué)與相關(guān)學(xué)科相互滲透，彼此借鑒和促進(jìn)，已衍生出許多分支學(xué)科。（三）藥理學(xué)在新藥研究與開發(fā)中的地位 新藥的定義：指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的

5、藥物。新藥研究過程大致可分為臨床前研究、臨床研究和上市后藥物監(jiān)測(post-marketing surveillance )三個階段。 臨床前研究由藥化學(xué)和藥理學(xué)兩部分內(nèi)容組成，前者包括藥物制備工藝路線、理化性質(zhì)及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等，后者包括以符合實驗動物管理條例（1998年，中華人民共和國科技部）的實驗動物為研究對象的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)及毒理學(xué)研究，目的在于保證用藥的安全、有效、可控。臨床前藥理研究是整個新藥評價系統(tǒng)工程中不可逾越的橋梁階段，其所獲結(jié)論對新藥從實驗研究過渡到臨床應(yīng)用具有重要價值。 新藥的臨床研究一般分為四期。期臨床試驗是在正常成年志愿者身上進(jìn)行初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗

6、，是新藥人體試驗的起始階段，為后續(xù)研究提供科學(xué)依據(jù)。I期：開放，2030例，摸索劑量。期臨床試驗為隨機(jī)雙盲對照臨床試驗，目的是選定最佳臨床應(yīng)用方案。II期：盲法、隨機(jī)，100對。期臨床試驗是新藥批準(zhǔn)上市前，試生產(chǎn)期間，擴(kuò)大的多中心臨床試驗，目的在于對新藥的有效性、安全性進(jìn)行社會性考察。新藥通過該期臨床試驗后，方能被批準(zhǔn)生產(chǎn)、上市。III期：盲法、隨機(jī)，300例。期臨床試驗是上市后在社會人群大范圍內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行的受試新藥安全性和有效性評價，在廣泛長期使用的條件下考察療效和不良反應(yīng)，該期對最終確立新藥的臨床價值有重要意義。IV期：開放，2000例。 第二章 藥物效應(yīng)動力學(xué) 第一節(jié) 藥物的基本作用一、藥

7、物作用與效應(yīng) 藥物作用(pharmacological action)是藥物與靶部位間的初始作用，是動因。有其特異性(specificity) 。藥理效應(yīng)(pharmacological effect)是機(jī)體對藥物的反應(yīng)，是結(jié)果。藥理效應(yīng)的專一性稱選擇性(selectivity)。作用(action)與效應(yīng)(effect)意義相近，通常二者通用。以腎上腺素受體阻斷藥為例區(qū)分特異性和選擇性。由于不同部位可有相同受體分布，特異性高者選擇性不一定高。 藥理效應(yīng)的基本類型和選擇性是藥理學(xué)中藥物分類的主要依據(jù),又是臨床用藥時選擇藥物和制定治療方案的依據(jù)。機(jī)體組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與藥物藥理效應(yīng)的選擇性有關(guān)。二、

8、治療作用與不良反應(yīng)1治療作用治療作用(therapeutic effect)指藥物所產(chǎn)生的，符合臨床用藥目的作用。根據(jù)治療作用的（1）對因治療(etiological treatment)是指針對病因的治療（治本）,例如應(yīng)用抗生素類殺滅或抑制致病微生物，應(yīng)用解毒藥促進(jìn)體內(nèi)毒物消除等；（2）對癥治療(symptomatic treatment)。指改善癥狀的治療（治標(biāo)），例如高熱時應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林，降低體溫解除發(fā)熱給病人帶來的痛苦。有時對癥治療對維持重要生命指標(biāo)，贏得對因治療的時機(jī)非常重要，例如對休克、心力衰竭、腦水腫、驚厥等臨床急癥分秒必爭地進(jìn)行搶救多屬對癥治療。（3）補(bǔ)充療法(supp

9、lement therapy)又稱代替療法,可糾正發(fā)病原因并改善癥狀。但補(bǔ)充療法并非針對原發(fā)病灶，亦不直接針對癥狀，與對因治療和對癥治療均有區(qū)別。2不良反應(yīng) 藥物所引起的不符合藥物治療目的，并給病人帶來痛楚或危害的反應(yīng)稱為不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)。藥物與毒物之間是沒有明顯界限的，因此藥物的治療作用和不良反應(yīng)是其本身固有的兩重性作用。藥物的不良反應(yīng)主要有以下幾類：（1）副作用(side reaction)是非治療目的的藥理效應(yīng)。指藥物在治療劑量時引起的，與治療目的無關(guān)的作用，給病人帶來輕微的不舒適或痛苦，多半是可以恢復(fù)的功能性變化。副作用是藥物本身所固有的

10、作用。產(chǎn)生副作用的原因是藥物選擇性作用差,作用所涉及的范圍廣泛。當(dāng)其某一效應(yīng)被用作治療目的時，其它效應(yīng)就成了副作用。副作用一般是可預(yù)料并可以避免或減輕的，例如麻黃堿在解除支氣管哮喘時，也興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起失眠，同時給予鎮(zhèn)靜藥可對抗其中樞興奮作用。（2）毒性反應(yīng)(toxic reaction)一般是用量過大或用藥時間過長，藥物在體內(nèi)蓄積過多引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。有時用藥量不大，但機(jī)體對藥物過于敏感也能出現(xiàn)毒性反應(yīng)。絕大多數(shù)藥物都有一定的毒性，例如治療慢性心功能不全的藥物地高辛過量可引起心律失常等。短期內(nèi)過量用藥引起的毒性稱急性毒性(acute toxicity)，多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能

11、。長期用藥時由于藥物在體內(nèi)蓄積而逐漸發(fā)生的毒性稱為慢性毒性(chronic toxicity)，常損害肝、腎、造血器官及內(nèi)分泌等器官的功能。藥物的致癌(carcinogenesis)、致畸胎(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)作用屬于慢性毒性中的特殊毒性。（3）后遺效應(yīng)(after effect)是指停藥后血漿藥物濃度下降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。例如服用巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦現(xiàn)象；長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素后腎上腺皮質(zhì)功能低下，數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)等。注意區(qū)分副作用與后遺效應(yīng)：兩者濃度不同；作用性質(zhì)不同。（4）變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)是藥物

12、引起的免疫反應(yīng)，包括免疫學(xué)中的各種免疫反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)。影響藥物不良反應(yīng)的發(fā)生的原因：機(jī)體的生理病理狀況、性別、年齡、遺傳因素、用藥劑量、用藥時間等許多因素。此外，藥物相互作用、環(huán)境因素以及機(jī)體的自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定情況均可影響不良反應(yīng)的發(fā)生。例如，頭孢菌素類能增強(qiáng)氨基糖苷類的腎毒性 第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與其劑量大小或濃度高低呈一定關(guān)系，即劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effect relationship)，簡稱量效關(guān)系(dose-effect relationship)。以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱座標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫座標(biāo)作圖表示量效關(guān)系的曲線即為量效曲線(dos

13、e-effect curve)。 藥理效應(yīng)按性質(zhì)可分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩種情況。效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)性量的變化者,叫做量反應(yīng)(graded response)，如血壓的升降等。將橫座標(biāo)的劑量或濃度改為以對數(shù)劑量或?qū)?shù)濃度表示，以效應(yīng)強(qiáng)度為縱座標(biāo)作圖則曲線呈對稱的S型； 藥理效應(yīng)不隨藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，則稱為質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)。質(zhì)反應(yīng)以陽性或陰性、全或無(all-or-none)的方式表現(xiàn)，如存活或死亡等。 量效曲線在藥理學(xué)上有重要意義,分析S形量效曲線，可解釋如下概念:希望掌握這些概念的定義和意義。1.最小有效量(minimal eff

14、ective dose)或最小有效濃度(minimal effective concentration)系指能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度，亦稱閾劑量或閾濃度(threshold dose or concentration)。2.半數(shù)有效量(50% effective dose, ED50)在量反應(yīng)中指能引起50最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥量， 在質(zhì)反應(yīng)中指引起50%實驗對象出現(xiàn)陽性反應(yīng)時的藥量。以此類推，如效應(yīng)為驚厥或死亡，則稱為半數(shù)驚厥量(50% convulsion)或半數(shù)致死量(50% lethal dose，LD50)。藥物的ED50越小， LD50越大說明藥物越安全，一般常以藥物的LD50

15、與ED50的比值稱為治療指數(shù)(therapeutic index，TI)，用以表示藥物的安全性。但如果某藥的量效曲線與其劑量毒性曲線不平行，則TI值不能完全反映藥物安全性，故有人用LD5與ED95值或LD1與ED99之間的距離表示藥物的安全性。表示藥物的安全性的指標(biāo)有兩個：治療指數(shù)和安全范圍（更可靠）。3.最大效應(yīng)(maximal effect，Emax) 在反應(yīng)系統(tǒng)中，隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)強(qiáng)度也隨之增加，當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)或效能(efficacy)。4.個體差異(individual variability)量效曲

16、線上的某個點(diǎn)是在該條件時一組實驗動物產(chǎn)生效應(yīng)的平均值。效價強(qiáng)度(potency)用于作用性質(zhì)相同的藥物之間的等效劑量的比較， 達(dá)到等效時所需藥量較小者效價強(qiáng)度大，所用藥量大者效價強(qiáng)度小。 效能和效價強(qiáng)度反映藥物的不同性質(zhì)(圖2-3)，二者具有不同的臨床意義，在臨床用藥時可作選擇藥物和確定劑量的依據(jù)。例如氫氯噻嗪排鈉利尿作用的相對效價強(qiáng)度明顯大于呋塞米，但后者的最大效能卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于前者；重癥水腫患者宜選用高效能的呋塞米以獲得較好的利尿效果。6.斜率(slope) 量效曲線在效應(yīng)量的1684區(qū)間大致呈直線,該段直線與橫坐標(biāo)夾角的正切值稱量效曲線的斜率。斜率大的藥物說明藥量的微小變化即可引起效應(yīng)的明顯

17、改變。 第三節(jié) 構(gòu)效關(guān)系 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可通過同一機(jī)制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應(yīng)。藥物結(jié)構(gòu)的改變，包括其基本骨架、側(cè)鏈長短、立體異構(gòu)（手性藥物）、幾何異構(gòu)（順式或反式）的改變均可影響藥物的理化性質(zhì)，進(jìn)而影響藥物的體內(nèi)過程，影響藥效乃至毒性。藥物的結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系(structure activity relationship)。了解藥物的構(gòu)效關(guān)系不僅有利于深入認(rèn)識藥物的作用，指導(dǎo)臨床合理用藥，而且在定向設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)，研制開發(fā)新藥方面都有重要意義。 第四節(jié) 藥物作用機(jī)制 藥物與機(jī)體生物大分子之間的相互作用常稱作藥物作用機(jī)制(mechanism of action

18、)。藥物的作用幾乎涉及生命代謝活動過程的所有環(huán)節(jié)，因此藥物的作用機(jī)制十分復(fù)雜。一、酶(enzymes)例如奧美拉唑(omeprazole)抑制胃粘膜的H -K,ATP酶，減少胃酸分泌；二、離子通道(ion channels) 離子通道系細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的被動轉(zhuǎn)運(yùn)中的一種途徑。通道的開放或關(guān)閉影響細(xì)胞內(nèi)外無機(jī)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，能迅速改變細(xì)胞功能，引起神經(jīng)興奮，心血管收縮或腺體分泌。例如：激活N-膽堿受體可引起Na 通道開放；激活GABA受體可引起Cl-通道開放。三、核酸(nucleic acid) 例如抗癌藥氟尿嘧啶(fluorouracil)通過阻斷DNA的合成而抑制腫瘤細(xì)胞生長；磺胺類(sulphon

19、amides)抗菌藥通過抑制細(xì)菌。四、免疫系統(tǒng)(immune system) 如免疫抑制藥如環(huán)孢素(cyclosporin)，可用于抑制器官移植后的排異反應(yīng)、自身免疫疾病及Rh陽性新生兒溶血病等。免疫增強(qiáng)藥多作為輔助治療藥物用于免疫缺陷疾病如艾滋病、慢性感染及癌癥等。五、基因(gene) 基因治療與基因工程藥物治療不同，前者是把經(jīng)過遺傳修飾的基因?qū)塍w內(nèi)，通過基因的表達(dá)發(fā)揮效應(yīng)；后者則是將修飾基因的細(xì)胞產(chǎn)物作為藥物應(yīng)用于病人發(fā)揮治療作用?；蛑委熓侵竿ㄟ^基因轉(zhuǎn)移方式將正?；蚧蚱渌泄δ艿幕?qū)塍w內(nèi)，并使之表達(dá)以獲得療效。 基因工程藥物是指應(yīng)用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的藥品，這類藥物是將目的基因與載

20、體分子組成重組DNA分子后轉(zhuǎn)移到新的宿主細(xì)胞系統(tǒng)，并使目的基因在新的宿主細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行表達(dá),然后對基因表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行分離、純化和鑒定，大規(guī)模生產(chǎn)目的基因表達(dá)的產(chǎn)物。已應(yīng)用的產(chǎn)品有人胰島素、干擾素類等。六、其他 有些藥物通過簡單的物理化學(xué)作用，如酸堿反應(yīng)、滲透壓改變、氧化還原（自由基清除）等改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境。還有些藥物補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的物質(zhì)，如維生素、多種元素等。 第五節(jié) 藥物受體的概念和藥物與受體相互作用的學(xué)說一、受體的概念 受體是對生物活性物質(zhì)具有識別能力并可與之選擇性結(jié)合的生物大分子。多數(shù)受體存在于細(xì)胞膜上，并鑲嵌在雙層脂質(zhì)的膜結(jié)構(gòu)中（胞膜受體），少數(shù)受體存在于細(xì)胞內(nèi)（胞漿受體）。與受體特異性結(jié)

21、合的生物活性物質(zhì)稱為配體(ligand)，受體都有內(nèi)源性配體。配體與受體大分子中的一小部分結(jié)合，該結(jié)合部位叫做結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)(binding site)。受體具有如下特性：（1）靈敏性(sensitivity)（2）特異性(specificity)（3）飽和性（saturability）（4）可逆性(reversibility)（5）多樣性(multiple-variation) （6）含量極微 （7）存在受體后信息放大系統(tǒng)二、 藥物與受體相互作用的學(xué)說（一） 占領(lǐng)學(xué)說(occupation theory) 該學(xué)說認(rèn)為受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比

22、，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。修正后的占領(lǐng)學(xué)說：藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力，而且還需要有內(nèi)在活性才能激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。 1956年Stephenson認(rèn)為，藥物只占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未經(jīng)占領(lǐng)的受體稱為儲備受體(spare receptor)。因此，當(dāng)不可逆性結(jié)合或其它原因而喪失一部分受體時，并不會立即影響最大效應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)在活性不同的同類藥物產(chǎn)生同等強(qiáng)度效應(yīng)時，所占領(lǐng)受體的數(shù)目并不相等。激動藥占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定閾值后才開始出現(xiàn)效應(yīng)。當(dāng)達(dá)到閾值后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時，激動效應(yīng)隨之增強(qiáng)。閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為沉默受體（silent receptor）。（二）速率

23、學(xué)說(rate theory) 該學(xué)說認(rèn)為藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合與分離的速率，即藥物分子與受體碰撞的頻率。藥物作用的效應(yīng)與其占領(lǐng)受體的速率成正比，效應(yīng)的產(chǎn)生是一個藥物分子和受點(diǎn)相碰撞時產(chǎn)生一定量的刺激，并傳遞到效應(yīng)器的結(jié)果，而與其占領(lǐng)受體的數(shù)量無關(guān)。（三）二態(tài)模型學(xué)說(two model theory) 此學(xué)說認(rèn)為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)(R*)和失活狀態(tài)(R)。R*與R處于動態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變。在無藥物作用時，受體系統(tǒng)無自發(fā)激活。加入藥物時則藥物均可與R*和R兩態(tài)受體結(jié)合，其選擇性決定于親和力。激動藥與R*狀態(tài)的受體親和力大，結(jié)合后可產(chǎn)生效應(yīng)；而拮抗藥與R狀態(tài)的受體親和力大，結(jié)

24、合后不產(chǎn)生效應(yīng)。當(dāng)激動藥與拮抗藥同時存在時，兩者競爭受體，其效應(yīng)取決于R*-激動藥復(fù)合物與R-拮抗藥復(fù)合物的比例。如后者較多時，則激動藥的作用被減弱或阻斷。部分激動藥對R*與R均有不同程度的親和力，因此它既可引起較弱的效應(yīng)，也可阻斷激動藥的部分效應(yīng)。 第六節(jié)、藥物受體反應(yīng)動力學(xué)1. 藥物反應(yīng)動力學(xué)基本概念 藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生的復(fù)合物仍可解離。配體（包括藥物）與受體結(jié)合的化學(xué)力主要有共價鍵、離子鍵、偶極鍵、氫鍵以及范德華引力等，其中離子鍵較常見。藥物與受體之間可有多個結(jié)合部位，各結(jié)合部位可能存在不同的化學(xué)鍵。藥物作用的第一步是與受體結(jié)合，按質(zhì)量作用定律： (A:

25、 藥物，R:受體，AR: 藥物受體復(fù)合物，E:效應(yīng)) 根據(jù)占領(lǐng)學(xué)說的觀點(diǎn)，受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。由上式可得：當(dāng)50%受體被占領(lǐng)時，KD=A，可反映 L與R的親和力，為引起50%效應(yīng)時所需藥物劑量； KD越大，藥物與受體的親和力越小。 pD2值：為KD的負(fù)對數(shù)，產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時的激動劑的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)（EC50的負(fù)對數(shù)）。pD2值的大小與親和力的高低呈正變關(guān)系。其意義是引起50%效應(yīng)激動藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。此參數(shù)適合所有的受體與配體。2. 量-效公式的直線化 第七節(jié)、激動藥與拮抗藥 根據(jù)與受體相互作用的的

26、情況,可將藥物分為激動藥、拮抗藥等類型。（一）激動藥(agonist)激動藥為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。 完全激動藥(full agonist)有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性（=1） ，可產(chǎn)生較強(qiáng)的效應(yīng)，如嗎啡。 部分激動藥(partial agonist)有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)（40L 表示藥物分布于組織器官;Vd 100L 表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi).。 Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時間越短；分布容積越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長。（三）總體清除率 總體清除率（total body clearance, TB

27、CL）又稱血漿清除率（plasma clearance，CL），是機(jī)體消除藥物速率的另一種表示方法。它是指體內(nèi)諸消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總合。其計算式為：TBCL = Vdke 或TBCL = A/AUC式中Vd為表觀分布容積，ke為消除速率常數(shù)，A為體內(nèi)藥量，AUC為時量曲線下面積。CL是以L/小時或L/kg體重/小時表示。 第五節(jié)：房室模型 為了定量地分析藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程，常將身體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干房室（compartments），房室是一個假想的空間，它的劃分主要取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。轉(zhuǎn)運(yùn)速率與房室數(shù)常用

28、半對數(shù)紙作圖的C-t曲線來判斷。若C-t曲線呈直線，即血藥濃度的衰減速率始終一致，則為一室模型；若C-t曲線不是直線，而是由幾個不同斜率的線段組成，則可能為二室模型或多室模型。（一）一室模型 一室模型（one-compartment model） 假定身體由一個房室組成。藥物進(jìn)入全身循環(huán)后迅速分布到機(jī)體各部位，并瞬即達(dá)到動態(tài)平衡。血漿藥物濃度變化能成比例地定量反映組織內(nèi)濃度變化。（二）二室模型 二室模型（two-compartment model）假定身體由兩個房室組成，分別稱中央室（central compartment）與周邊室（peripheral compartment）。藥物首先進(jìn)入

29、中央室并在該室瞬間均勻地分布，而后才緩慢地分布到周邊室（圖3-5b）(PPT0305B)。一般認(rèn)為，中央室包括血液、細(xì)胞外液以及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等；周邊室則包括血流灌注比較貧乏的組織，如肌肉、皮膚、脂肪等。大多數(shù)藥物屬二室模型藥物。房室模型的選擇主要取決于藥物與實驗設(shè)計的精確性。 第六節(jié)：多次給藥 臨床用藥常需多次給藥，其目的是為了使藥物達(dá)到并維持有效血藥水平。在一級動力學(xué)藥物中，若按固定間隔時間給予固定藥物劑量，在每次給藥時體內(nèi)總有前次給藥的存留量，多次給藥形成不斷蓄積，隨著給藥次數(shù)的增加，體內(nèi)總藥量的蓄積逐漸減慢，直至在劑量間隔內(nèi)藥物的消除量等于給藥劑量，從而達(dá)到平衡，這時的

30、血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state concentration, Css），也稱坪水平（plateau level）或靶濃度（target concentration）。靜脈滴注時Css是一平滑的曲線，而在多次靜脈注射或血管外給藥時Css是一個“籬巴”型的血漿藥物濃度曲線，它在最高穩(wěn)態(tài)濃度（穩(wěn)態(tài)峰濃度，Css,max）和最低穩(wěn)態(tài)濃度（穩(wěn)態(tài)谷濃度，Css,min）之間波動（圖3-7）(PPT0307)。多次給藥的Css可用下列公式描述：Css/CL RE/CL RA/CL Dm/KeVd Dm/Vd 1.44Dm t1/2式中RE為消除速度（單位時間消除的藥量），RA為

31、給藥速度（單位時間給予的藥量），Dm為維持劑量（maintenance dose），為給藥間隔時間。從上式可見，Css與給藥的維持量成正比，與給藥間隔時間成反比。即劑量大，Css高，劑量小，Css低，給藥間隔時間縮短能提高Css，并使其波動減少。達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時間，僅決定于藥物的t1/2，與劑量、給藥間隔時間以及給藥途徑無關(guān)。從臨床用藥角度，通常認(rèn)為在給藥5個t1/2后，可視為達(dá)到Css。如果實際測得的Css過高或過低，可以按已測得的Css與希望達(dá)到的Css比值進(jìn)行給藥速度（RA）的調(diào)整，即：Css(已測得的)/Css(希望的) RA（已用的）/RA（將調(diào)整的） 但從調(diào)整給藥速度（劑量）時開始需

32、再經(jīng)過5個t1/2方能達(dá)到希望的Css。 當(dāng)預(yù)先選好穩(wěn)態(tài)峰、谷濃度，上式也可計算靜脈注射的劑量。 在病情危重希望在第一次給藥后即刻達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時，可用給予負(fù)荷劑量（loading dose,DL）的方法，其計算式為：DLCssVd RAke RA/(0.693/t1/2) 1.44t1/2RA，式中DL為負(fù)荷劑量，RA為給藥速度?？梢?，將第一個t1/2內(nèi)靜脈滴注劑量的1.44倍在靜脈滴注開始時一次推注靜脈內(nèi)即可立即達(dá)到并維持Css。已知，在多次恒速給藥達(dá)到Css時，體內(nèi)藥量（Ass）是維持劑量與體內(nèi)上一劑量殘余藥量的和，即AssDmAsseke t， DLAss Dm/(1eke t)當(dāng)給藥間

33、隔時間 t1/2時，則：DL Dm/(1e0.693) Dm/0.5 2Dm可見，每隔一個t1/2給一次藥時，采用首劑加倍劑量的負(fù)荷量，使血藥濃度迅速達(dá)到Css。 第四章 影響藥物作用的因素 第一節(jié)：藥物方面的因素（一）理化性質(zhì)與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的影響。（二）藥物劑型的影響 緩釋劑（slow release formulation）和控釋劑（controlled release formulation），前者的藥物按一級速率（一級動力學(xué)）緩慢釋放，能較長時間維持血藥濃度在有效范圍內(nèi)?？蒯寗﹦t按零級速率釋放藥物，使血藥濃度較穩(wěn)定地處于有效水平上。有的緩釋劑以緩慢釋放為主，稱為延遲釋放劑（exten

34、ded release formulation）；有的將不同釋放速率的藥物組合在一起，達(dá)到快速生效和長期維持藥效的效果，稱為持續(xù)釋放劑（sustained release formulation）。實際上，很難在體內(nèi)明確鑒別后二種劑型持效時間的差異，因此二者名稱的應(yīng)用也不夠嚴(yán)格。鈣拮抗藥硝苯地平的普通片劑治療高血壓需每日三次給藥，其控釋片僅需每日一次，不僅服用方便，療效增高，而且減少不良反應(yīng)，實是治療上的一大改進(jìn)。（三）給藥方法1、給藥劑量。2、給藥途徑。3、給藥時間與間隔。4、長期或反復(fù)用藥。（1）耐受性（tolerance）。在長期用藥過程中，藥物效應(yīng)會逐漸減弱，需加大劑量才能取得原來強(qiáng)度

35、的效應(yīng)，此即耐受性。用藥后很短時期內(nèi)就發(fā)生的耐受性，又稱快速耐受性（tachyphylaxis），停藥后藥效容易恢復(fù)，如麻黃堿、硝酸甘油所引起的。若在較久用藥時間后發(fā)生的，就稱慢速耐受性，如苯巴比妥所引起的。 耐受性的發(fā)生有二種因素，即藥效學(xué)耐受性和藥動學(xué)耐受性。前者由機(jī)體調(diào)節(jié)功能改變所致，有受體下調(diào)（數(shù)量減少），酶活性飽和，作用底物耗竭等；藥動學(xué)耐受性由吸收減少，轉(zhuǎn)運(yùn)減慢，消除加快，特別是肝藥酶CYP450被誘導(dǎo)而活性加強(qiáng)所致。（2）耐藥性（resistance）。在化學(xué)治療過程中，病原體對藥物（抗菌藥）的敏感性降低稱為耐藥性，由病原體基因發(fā)生變異所致。此時需加大抗菌藥劑量才能有效，甚至該藥

36、已無效而需改用其他抗菌藥。臨床用藥時，要注意耐藥性的發(fā)生和傳播。此外，病原體對抗菌藥物也可發(fā)生交叉耐藥性。（3）藥物依賴性（drug dependence）。是麻醉藥品（多為成癮性藥物，非指全身或局部麻醉藥）或精神藥品所具有的嚴(yán)重不良反應(yīng)，分為精神依賴性和身體依賴性二類。精神依賴性是反復(fù)應(yīng)用麻醉藥品或精神藥品后所產(chǎn)生的欣快、滿足、舒適、安樂等感受，促使應(yīng)用者產(chǎn)生渴求連續(xù)用藥的欲望和不擇手段的“覓藥行為”，在中斷用藥后，僅感主觀心理上不適而并不引起戒斷癥狀，可卡因、印度大麻等可引起精神依賴性。身體依賴性是連續(xù)應(yīng)用上述兩類藥品后，機(jī)體所發(fā)生的一種適應(yīng)狀態(tài)，此時機(jī)體需有足量該兩類藥品的支持，方能處于

37、正常功能狀態(tài)。一旦停藥，機(jī)體的生理功能就會紊亂，并出現(xiàn)戒斷癥狀。嗎啡、哌替啶及多數(shù)麻醉藥品除引起精神依賴外，還引起身體依賴性。 藥物依賴性危害較大，已成為嚴(yán)重社會問題。我國政府已頒布麻醉藥品管理辦法和精神藥品管理辦法。醫(yī)務(wù)人員、藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員需按兩個管理辦法對此類藥品嚴(yán)加管理、嚴(yán)格控制、嚴(yán)禁濫用，以達(dá)合理使用的目的。（四）聯(lián)合用藥和藥物相互作用 臨床上為了達(dá)到滿意療效常采取兩種或多種藥物同時或先后應(yīng)用，這就是聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥可以提高療效，對治療有利，如治療高血壓病、結(jié)核病。另一方面聯(lián)合用藥也會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，造成不利。一般，兩種或多種藥物合用，將發(fā)生相互影響，且在體內(nèi)體外都會發(fā)生。

38、藥物在體外發(fā)生相互影響主要是配伍禁忌（incompatibility）。這是指將藥物混合在一起所發(fā)生的物理或化學(xué)反應(yīng)，常見于靜脈滴注時的聯(lián)合用藥，如氨基苷類抗生素與內(nèi)酰胺類抗生素合用時，二者不可在同一針管或同一溶液中混合，因內(nèi)酰胺環(huán)可使氨基苷類失去抗菌作用。又如紅霉素可放入葡萄糖溶液作靜脈滴注而不能混于生理鹽水溶液中，否則紅霉素將析出結(jié)晶而沉淀。因此，在靜脈滴注聯(lián)合用藥時，必須注意有無配伍禁忌，應(yīng)先查閱藥物配伍禁忌表。 藥物在體內(nèi)發(fā)生相互影響稱為相互作用（interaction），發(fā)生相互作用的結(jié)果有二，或使原有的效應(yīng)增強(qiáng)，稱為協(xié)同（synergism），或使原有效應(yīng)減弱稱為拮抗（antago

39、nism）。協(xié)同作用中又分為相加（addition）和增強(qiáng)（potentiation），前者指合用的總效應(yīng)等于單用效應(yīng)相加之和，后者指合用效應(yīng)大于單用效應(yīng)之和。拮抗作用中又分相減（subtraction）和抵消（counteraction），前者指合用時的效應(yīng)小于單用時的效應(yīng)，后者指合用時藥的效應(yīng)完全消失。 第二節(jié)：機(jī)體方面的因素（一）生理因素1、年齡2、性別3、精神或心理因素。（二）病理因素 各種病理因素（疾病狀態(tài)）都會對體內(nèi)各器官系統(tǒng)發(fā)生影響，并由此引起藥效動力學(xué)變化，使藥物效應(yīng)增強(qiáng)或減弱，引起不良反應(yīng)甚至毒性，也會通過吸收、分布、代謝、排泄等藥物代謝動力學(xué)變化，使藥物效應(yīng)發(fā)生改變。（三）

40、遺傳因素（四）環(huán)境、時間、飲食等外界因素1環(huán)境因素2時間因素近年建立的時間藥理學(xué)（chronopharmacology）3飲食因素 第三節(jié) 合理用藥原則第一：明確診斷第二：分析病情正確選用藥物第三：聯(lián)合用藥第四：負(fù)責(zé)的工作態(tài)度第五：實行治療藥物的監(jiān)察 第二篇 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理 第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)概論 第一節(jié)：傳出神經(jīng)的解剖學(xué)分類1、運(yùn)動神經(jīng) （somatic motor nervous system）2、自主神經(jīng) （autonomic nervous system）包括交感神經(jīng)及副交感神經(jīng) 第二節(jié)：自主神經(jīng)按遞質(zhì)的分類 自主神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)的研究歷史1898年Lewandowsky對腎上腺提取物

41、及刺激交感神經(jīng)產(chǎn)生的效應(yīng)比較。1921 年cannon刺激動物交感神經(jīng)，釋放一種物質(zhì)，使Bp，HR，將之命名為交感素1946年Von Euler證實交感物質(zhì)是NA。1907年 Dixon使用毒蕈堿與刺激迷走神經(jīng)，產(chǎn)生相同效應(yīng)，提出毒蕈堿是迷走神經(jīng)沖動釋放的化學(xué)物質(zhì)。1921年Loewi的離體雙蛙心實驗及其偉大意義 證明迷走神經(jīng)興奮時釋放遞質(zhì)的雙蛙心灌流實驗 確認(rèn)化學(xué)遞質(zhì)介導(dǎo)的傳遞過程，需包括：證實所在部位有生理活性物質(zhì)及其生物合成酶的存在；刺激所支配的神經(jīng)，在灌流液中可檢出該化合物；不刺激時則不能檢出（或很少量）；證實該物質(zhì)可產(chǎn)生與刺激神經(jīng)相似的效應(yīng)；證實由刺激神經(jīng)所引起的反應(yīng)和由該物質(zhì)所引起

42、的反應(yīng)，可被藥物以相同的方式所影響，尤其是阻斷藥。 認(rèn)識化學(xué)遞質(zhì)介導(dǎo)神經(jīng)沖動的傳遞過程，對于掌握自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用、部位、性質(zhì)和機(jī)制有十分密切的關(guān)系，下面將分述化學(xué)遞質(zhì)與受體兩個方面的基本概念。（二）遞質(zhì)的分類去甲腎上腺素（NA）、乙酰膽堿（Ach）(三) 遞質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放、作用的消失（四）自主神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)分類 第三節(jié) 自主神經(jīng)系統(tǒng)的受體和分類自主神經(jīng)系統(tǒng)的受體可以分為：乙酰膽堿受體包括M（M1、M2 M3）及N（NN、NM）膽堿受體，以及腎上腺素受體包括（1、2）和（1、2、3）腎上腺素受體各型受體的分布。 第四節(jié) 受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（一）N膽堿受體 N受體屬配體門控型受體

43、（離子通道），亞基為Ach的結(jié)合受點(diǎn)，當(dāng)接受信息后，離子通道開放，膜外Na 、Ca2 進(jìn)入、引發(fā)終板電位；大量進(jìn)入胞內(nèi)，產(chǎn)生可傳播的Ap，胞內(nèi)Ca2 釋放，激發(fā)興奮收給縮偶聯(lián)，骨骼肌收縮。（二）M膽堿受體 屬于G蛋白偶聯(lián)受體，與M受體偶聯(lián)的G蛋白有：Gq（毒素不敏感型）蛋白、GoGi（百日咳毒素敏感型）蛋白 M（m1，m3，m5）受體興奮：通過Gq蛋白激活PLC，生成IP3和DAG；IP3引起胞內(nèi)Ca2 ， 致使平滑肌收縮，腺體分泌。DAG激活PKC，使靶蛋白磷酸化效應(yīng)。通過Gq蛋白使鈣依賴性K 、Cl-通道開放，膜超極化竇房結(jié)興奮性HRM（m2，m4）受體興奮：通過Go/Gi蛋白抑制ACcA

44、MP心肌收縮力（三）腎上腺素受體 磷酸肌醇-鈣信號系統(tǒng)是1受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。該系統(tǒng)通過G蛋白激活磷脂酶C（phospholipase C, PLC）導(dǎo)致磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol, PI）水解，產(chǎn)生二酰甘油（diacylglycerol ,DAG）和三磷酸肌醇（inositol triphosphate, IP3），IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的受體，引起胞內(nèi)Ca2 庫釋放和胞外Ca2 內(nèi)流。所有1受體激活均導(dǎo)致Ca2 i升高。不同亞型偶聯(lián)的G蛋白不同：1A受體與Gq、G11或G14相偶聯(lián)；1B受體與Gq、G11、G14或G16相偶聯(lián)，而1D受體與Gq或G11相偶聯(lián)。1

45、受體三種亞型所介導(dǎo)的磷酸肌醇-Ca2 信號也存在差異。1A受體受體主要以細(xì)胞內(nèi)貯Ca2 動員為主，而1B和1D亞型比1A亞型更依賴于細(xì)胞外Ca2 內(nèi)流。1受體亞型所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑存在差異，有可能是由于采用的組織或細(xì)胞不同所致。受體 所有受體亞型與激動藥結(jié)合后，通過G蛋白均能興奮腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加，產(chǎn)生不同效應(yīng) 第五節(jié)：自主神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能 自主神經(jīng)的生理效應(yīng)1、膽堿能神經(jīng)興奮時的效應(yīng)M受體興奮: 心血管系統(tǒng)抑制、胃腸道、膀胱、腺體 、眼睛興奮。N受體興奮: 神經(jīng)節(jié)（NN）、骨骼肌 （NM）興奮。2、去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時的效應(yīng)、受體興奮：心血管系統(tǒng)興奮、支氣管擴(kuò)張。（三）膽堿

46、受體阻斷藥1M受體阻斷藥(1)非選擇性M受體阻斷藥(2)M1受體阻斷藥(3)M2受體阻斷藥2N受體阻斷藥(1)N1受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）(2)N2受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥） 第六節(jié)：自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的靶點(diǎn)與藥物分類（一）、自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的靶點(diǎn) 自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物的效應(yīng)甚為廣泛，它們主要通過自主神經(jīng)在傳導(dǎo)沖動過程中不同靶點(diǎn)而發(fā)揮作用。藥物可能產(chǎn)生干預(yù)的環(huán)節(jié)包括以下方面：1.抑制遞質(zhì)的生物合成 在去甲腎上腺素合成過程中，藥物通過抑制遞質(zhì)生物合成過程中酶而起作用的有甲酪氨酸（-methyltyrosine）抑制酪氨酸羥化酶?？ū榷喟停╟arbidopa）和-甲基多巴抑制外周多巴脫羧酶，前

47、者左旋多巴是治療帕金森病的重要輔助藥物，后者也是脫羧酶底物，形成-甲基去甲腎上腺素是血管運(yùn)動中樞突觸后膜2受體激動藥。2.抑制遞質(zhì)釋放 胍乙啶、溴芐銨，穩(wěn)定去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢膨體膜，妨礙細(xì)胞外排中的膜融合過程，阻止去甲腎上腺素釋放；肉毒桿菌毒素（botulinus toxin）致死性的作用是阻止所有膽堿能神經(jīng)末梢部位釋放乙酰膽堿。3.促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放 麻黃堿、間羥胺可促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，有間接擬交感作用。4.妨礙遞質(zhì)貯存 利血平影響去甲腎上腺素在囊泡內(nèi)貯存，使囊泡內(nèi)遞質(zhì)耗竭。5.影響遞質(zhì)再攝取 三環(huán)類抗抑郁藥為非選擇性單胺攝取抑制劑，阻斷去甲腎上腺素及5-HT遞質(zhì)的再攝取，使突觸間隙遞質(zhì)

48、濃度增加。6.抑制遞質(zhì)代謝 帕吉林（pargyline），反苯環(huán)丙胺（tranylcypromine） 抑制MAO。 pyrogallol抑制COMT，可使外周組織去甲腎上腺素濃度增高。7.激動受體 。8.阻斷受體 。（二）自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng) （一）膽堿受體激動藥1M、N膽堿受體激動藥2M膽堿受體激動藥3N膽堿受體激動藥（二）抗膽堿酯酶藥（二）腎上腺素受體阻斷藥1受體阻斷藥1、2受體阻斷藥1受體阻斷藥2受體阻斷藥2受體阻斷藥1、2受體阻斷藥1受體阻斷藥3兼有受體阻斷的受體阻斷藥（一）腎上腺素受體激動藥1受體激動藥1、2受體激動藥1受體激動藥

49、 2受體激動藥2、受體激動藥3受體激動藥1、2受體激動藥1受體激動藥2受體激動藥 第六章 擬膽堿藥 第一節(jié) 膽堿受體激動藥 膽堿受體激動藥(cholinoceptor agonists)是一類作用與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（ACh）相似的藥物。可分為M、N膽堿受體激動藥、M膽堿受體激動藥和N膽堿受體激動藥。M、N膽堿受體激動藥 本類藥物既可作用于節(jié)后膽堿能神經(jīng)所支配的效應(yīng)器上的M膽堿受體，也可作用于神經(jīng)節(jié)和骨骼肌上的N膽堿受體 乙酰膽堿 乙酰膽堿（acetylcholine , ACh）是膽堿能神經(jīng)的遞質(zhì)，現(xiàn)已能人工合成。其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水分解。在體內(nèi)迅速被膽堿酯酶水解而失效，故除作為藥理學(xué)

50、研究的工具藥外，無臨床實用價值?！舅幚碜饔谩?ACh可直接激動M受體和N受體，產(chǎn)生M樣作用和N樣作用。1.M樣作用(1)心血管系統(tǒng) ACh通過激動心臟M受體可產(chǎn)生負(fù)性肌力(negative inotropic effect)、負(fù)性頻率（negative chronotropic effect）和負(fù)性傳導(dǎo)（negtive dromotropic effect）作用。 ACh的血管擴(kuò)張作用可能是通過激動血管內(nèi)皮細(xì)胞上M3受體后，釋放一種內(nèi)皮依賴性舒張因子(endothelium-derived relaxing factor,EDRF)即一氧化氮(nitric oxide ,NO)釋放，NO擴(kuò)散至

51、鄰近的平滑肌細(xì)胞，產(chǎn)生血管擴(kuò)張效應(yīng)。 此外，ACh通過激動交感神經(jīng)末梢突觸前M一膽堿受體， 使去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少，間接參與ACh的血管擴(kuò)張作用。 乙酰膽堿對血壓的影響 小劑量(2g)ACh引起血壓下降；B.大劑量(50g)ACh除引起血壓下降外，還產(chǎn)生心動過緩；C.給阿托品(2mg)后，再給同劑量ACh，對血壓無影響：D.給阿托品后給更大劑量ACh引起血壓升高，心動過速。ACh對心臟的作用 直接作用于心臟的M膽堿受體及通過ACh的突觸調(diào)節(jié)，減少交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放。 使心率減慢。減慢房室結(jié)及普肯野纖維的傳導(dǎo)，延長房室結(jié)及普肯野纖維的不應(yīng)期，從而使房室傳導(dǎo)減慢。

52、(2)平滑肌 ACh對胃腸道、泌尿道、支氣管和子宮等平滑肌均有興奮作用。(3)腺體 使淚腺、氣管和支氣管腺體、唾液腺、消化道腺體和汗腺分泌增加。(4)眼 使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小， 眼壓降低；睫狀肌收縮，調(diào)節(jié)痙攣。(5)中樞 靜脈注射ACh不產(chǎn)生明顯的中樞作用。2.N樣作用 大劑量ACh可激動神經(jīng)節(jié)上的N1受體，產(chǎn)生與興奮全部植物神經(jīng)節(jié)相似的效應(yīng)，即節(jié)后膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)將同時 興奮。在胃腸道、膀胱平滑肌和腺體是以膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢：心肌和小血管則以去甲腎上腺素占優(yōu)勢。ACh還能激動運(yùn)動神經(jīng)終板上的N2受體，引起骨骼肌收縮?！居猛尽?ACh本身并無臨床價值，但常作為藥理實驗工具藥。

53、新近發(fā)現(xiàn)選擇性激動中樞M1受體的藥物, 如Xanomeline、CDD-0102等，可用于阿爾茨海默氏病的治療（Alzheimers disease）。 醋甲膽堿 醋甲膽堿(methacholine, 乙酰甲膽堿，mecholyl)雖可被膽堿酯酶水解，但速度比ACh慢，作用時間比ACh長，具有選擇性M樣作用，N樣作用很弱。小劑量即可產(chǎn)生明顯的心血管作用，使血壓下降、心率減慢。但療效不確切，臨床上僅用于口腔黏膜干燥癥或偶用于支氣管高敏性的診斷。禁用于支氣管哮喘、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、冠脈缺血和潰瘍病患者。 卡巴膽堿 卡巴膽堿( carbamylcholine , 卡巴可，carbachol)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

54、和作用與ACh相似，能直接激動M和N受體，也可促進(jìn)膽堿能神經(jīng)末稍釋放ACh而間接發(fā)揮作用。對膀胱和腸道作用明顯，故可用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。主要用于局部滴眼治療青光眼。 氯貝膽堿 氯貝膽堿(bethanechol chloride, 烏拉膽堿，urecholine)的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能耐受膽堿酯酶及非特異性膽堿酯酶，口服有效。選擇性作用于M膽堿受體， 對胃腸道和膀胱平滑肌作用明顯，對心血管幾無作用。可用于手術(shù)后、產(chǎn)后腹氣脹、尿潴留，胃腸張力缺乏癥及胃滯留等治療。禁忌證同醋甲膽堿。一般不良反應(yīng)有臉紅、出汗、暖氣、腹部痙攣性疼痛、膀胱緊張感。眼調(diào)節(jié)痙攣、頭痛、視力模糊、流涎等。 M膽堿受體激動藥

55、毛果蕓香堿 毛果蕓香堿（pilocarpine，匹羅卡品）是從南美州小灌木毛果蕓香屬(pilocarpus屬)植物中提出的生物堿?！舅幚碜饔谩?能選擇性地激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼和腺體的作用最為明顯。1.眼 以其溶液滴眼,可引起縮瞳,降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣等作用。(1)縮瞳 毛果答香堿可激動瞳孔括約肌上的M膽堿受體，使虹膜括約肌收縮, 虹膜縮小。(2)降低眼內(nèi)壓 房水是由睫狀體上皮細(xì)胞分泌及血管滲出而產(chǎn)生，經(jīng)虹膜流入前房, 再由虹膜角膜角隙經(jīng)小梁網(wǎng)（濾簾）流入鞏膜靜脈竇而進(jìn)入血循環(huán)。 毛果蕓香堿通過縮瞳作用，使虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，虹膜角膜角隙擴(kuò)大，房水易于通過鞏膜靜脈竇而進(jìn)入血液

56、循環(huán)，使眼內(nèi)壓降低。(3)調(diào)節(jié)痙攣 毛果蕓香堿興奮睫狀肌上的M受體， 使睫狀肌的環(huán)形纖維向虹膜中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，使遠(yuǎn)距離物體不能成像于視網(wǎng)膜上，故視遠(yuǎn)物時模糊不清，只能視近物，這一作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。2.腺體 本品吸收后，通過激動腺體的M受體，使腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最為明顯。3.平滑肌 除可引起瞳孔括約肌和睫狀肌收縮外，還可興奮腸平滑肌，使其收縮張力和蠕動頻率都增加；支氣管平滑肌興奮，可誘發(fā)哮喘；也可使子宮、膀胱、膽囊及膽道平滑肌的興奮性增加。4.心血管系統(tǒng) 毛果蕓香堿靜注(0.1mg/kg)時，可引起心率和血壓短暫下降，5.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 毛果蕓香

57、堿小劑量靜注，在貓可出現(xiàn)特征性的皮層醒覺或激活效應(yīng)，這種作用可為阿托品阻斷。【體內(nèi)過程 】 毛果蕓香堿具有水溶與脂溶雙相特征，滴眼易透過角膜，1%溶液滴眼，1030分后可開始縮瞳，持續(xù)48小時。眼內(nèi)壓降低的高峰時間為75分鐘，可持續(xù)414小時?！九R床應(yīng)用】 主要用作縮瞳藥，其吸收作用可用于抗膽堿藥阿托品中毒的解救。(1)青光眼 青光眼患者以進(jìn)行性視神經(jīng)乳頭凹陷及視力減退為主要特征，主要癥狀是眼內(nèi)壓增高，頭痛、視力減退等，嚴(yán)重時可致失明。 青光眼可分為閉角型與開角型兩型，前者為急性或慢性充血性青光眼，患者虹膜角膜角狹窄，使房水回流障礙，眼內(nèi)壓增高；后者為慢性單純性青光眼，主要是因小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈

58、竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓增高。毛果蕓香堿對閉角型青光眼療效較好，用藥后虹膜角膜角隙擴(kuò)大，房水易流入血循環(huán)，眼內(nèi)壓迅速降低，從而緩解或消除青光眼的各種癥狀。對開角型青光眼也有一定療效，可能是由于此藥擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍的小血管及收縮睫狀肌后, 使小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致眼內(nèi)壓降低。(2)虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用，可防止虹膜與晶狀體粘連。(3)口腔干燥 毛果蕓香堿口服，可用于頸部放射治療后的口腔干燥，但在增加唾液分泌的同時，汗液分泌也明顯增加。【不良反應(yīng)】 全身給藥或滴眼吸收入血后可引起汗腺分泌、流涎、哮喘。惡心、嘔吐、腹瀉、呼吸困難。眼痛、視力模糊、頭痛。 可用足量阿托品并采用對癥

59、和支持療法，如維持血壓和人工呼吸等。 包公藤甲素 包公藤甲素(丁公藤堿，Erycibe Alkaloid )是從旋花科植物丁公藤(Erycibe obtusifolia)中提出的有效成分，可直接激動虹膜括約肌上的M受體。其縮瞳及降低眼內(nèi)壓作用較毛果蕓香堿強(qiáng)而持久。0.05溶液滴眼后，約30分鐘顯效，34小時達(dá)高峰，持續(xù)8小時左右，對開角型、閉角型青光眼均有較好療效。 N膽堿受體激動藥 N膽堿受體激動藥有煙堿（nicotine）、洛貝林（lobeline）、合成化合物四甲銨(tetra-methylammoniam，TMA)和二甲基哌嗪(1,1-dimethyl-4-Phenylpiperazi

60、nium，DMPP)等。N1受體激動藥可分為兩類：一類以煙堿為代表，特點(diǎn)是興奮神經(jīng)節(jié)的作用迅速，第二類包括毒蕈堿（muscarine）、醋甲膽堿和部分抗膽堿酯酶藥，特點(diǎn)是興奮神經(jīng)節(jié)的作用緩慢，為阿托品樣藥物所阻斷。 煙堿（nicotine） 煙堿由煙葉（tobacco）中提取，作用廣泛?？膳d奮N1和N2受體，煙堿無臨床應(yīng)用價值，僅具毒理學(xué)意義。 第二節(jié) 抗膽堿酯酶 膽堿酯酶可分為真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶，前者也稱乙酰膽堿酯酶(acetyicholinesterase,AChE)，主要存在于膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞以及某些其它組織，是迅速水解ACh 所必需的酶。假性膽堿酯酶(pseu