臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)蘇炳華312

1、臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)2012年3月12日藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理及安全性評(píng)價(jià)研討會(huì)1參考文獻(xiàn)（一）1. 藥品注冊(cè)管理辦法 2007.10.1國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 2. 化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則北京.中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002.5 第一版. P85-P97.3. 化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則 2005.74. 化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 2005.75. 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 2003.8.66. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定（局令第5號(hào)）2004.1.17 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局7.化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2005.78.化學(xué)藥物制

2、劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2005.79. ICH- E3：stracture and content of clinical study reports (2000)10. ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.211. ICH- E10. Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials2參考文獻(xiàn)（二）12.Guidance for Industry Non-Inferiority Clinical Trials U.S.

3、 Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center。March 2010 13. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)Guideline on the Choice of the Non-Inferiority Margin。 London, 27 July 2005 Doc.Ref.EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr32011,1,26發(fā)布的“關(guān)于藥品審評(píng)中心調(diào)整主要職責(zé)和內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)的通告”國(guó)家食品藥品監(jiān)督

4、管理局藥品審評(píng)中心設(shè)置以下13個(gè)內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)。其中有：（七）中藥民族藥臨床部 （八）化藥臨床一部（九）化藥臨床二部（十）生物統(tǒng)計(jì)學(xué)部等等4藥品審評(píng)中心生物統(tǒng)計(jì)學(xué)部的任務(wù)負(fù)責(zé)各類藥品的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)審評(píng)工作，并為相關(guān)專業(yè)技術(shù)審評(píng)提供生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)技術(shù)支持。參與臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的審評(píng)，協(xié)助臨床審評(píng)部門進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)審查，提出生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)審評(píng)意見并形成專業(yè)審評(píng)報(bào)告。承擔(dān)中心交辦的其他工作。5 必須具有來自兩個(gè)大樣本和由具有資格的科學(xué)專家指導(dǎo)下的、良好對(duì)照的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的充足證據(jù),醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(如,藥物,治療,疫苗,醫(yī)用器械)，證明這種醫(yī)學(xué)產(chǎn)品具有所聲稱的效果，才會(huì)被美國(guó)的食品及藥品管理局批準(zhǔn).藥品臨床試

5、驗(yàn)注冊(cè)的評(píng)審要求 執(zhí)行的美國(guó)FDA要求6臨床試驗(yàn)結(jié)果被接受的條件以資料為基礎(chǔ)的充足證據(jù)表明試驗(yàn)結(jié)果具有: 1.臨床意義 Clinical Relevance 2.統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 Statistical Significance 3.穩(wěn)健性 Robustness 4.可重復(fù)性 Replication7臨床意義有臨床意義的界值的確定應(yīng)該由主要研究者和生物統(tǒng)計(jì)人員共同制定，主要由主要研究者決定。應(yīng)該具有充分，完備的臨床資料，充分的文獻(xiàn)依據(jù)，最好有大樣本的臨床試驗(yàn)資料支持所選擇有臨床意義的界值，有時(shí)還需要Meta分析的資料8統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和穩(wěn)健性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：主要由假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果決定，特別是第一類誤差決

6、不能大于0.05穩(wěn)健性：表達(dá)從各個(gè)不同方面都能夠獲得同樣的臨床試驗(yàn)結(jié)論，例如，不同的數(shù)據(jù)集，各個(gè)靈敏度分析，脫落的病例在保守的估計(jì)下，統(tǒng)計(jì)結(jié)果還是支持主要的臨床試驗(yàn)結(jié)論。9 一.臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)工作要求10臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求1. 試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員 指導(dǎo)原則規(guī)定藥品臨床試驗(yàn)中所有涉及到統(tǒng)計(jì)學(xué)工作需由有資格的試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員具體負(fù)責(zé)，所謂有資格的試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員系指經(jīng)過專門培訓(xùn)、具有經(jīng)驗(yàn)，可以執(zhí)行生物統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)原則的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員。試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員必須自始至終地參與整個(gè)臨床試驗(yàn)工作。他們與臨床試驗(yàn)的研究者合作，確保生物統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)原則的貫徹執(zhí)行。2. 統(tǒng)計(jì)方法 臨床試驗(yàn)使用的統(tǒng)

7、計(jì)方法要求使用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。3. 統(tǒng)計(jì)軟件包 臨床試驗(yàn)所使用的統(tǒng)計(jì)軟件包必須是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件包，筆者根據(jù)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)工作實(shí)踐，體會(huì)，最好采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件包。11藥品臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員工作職責(zé)1. 設(shè)計(jì)方案：協(xié)助主要研究者和申辦者完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，完善病例報(bào)告表。 2. 盲法、隨機(jī)的實(shí)施：指導(dǎo)多中心(雙盲)臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化操作，包括隨機(jī)化，設(shè)置盲底，協(xié)助藥物編碼。3. 數(shù)據(jù)管理：指導(dǎo)數(shù)據(jù)管理員按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)控。指導(dǎo)程序員按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書編寫統(tǒng)計(jì)分析程序。4. 盲態(tài)核查數(shù)據(jù)集確定選擇：在雙盲臨床試驗(yàn)中和數(shù)據(jù)鎖定前協(xié)助主要研究者完成盲態(tài)核查，確定統(tǒng)計(jì)分析數(shù)

8、據(jù)集。5. 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書/統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告：起草并完善統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書，并按已確定的計(jì)劃書進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，完成統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。6. 試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告：協(xié)助主要研究者完善臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。12二。探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)的早期，需要進(jìn)行一系列的探索性試驗(yàn)，這些試驗(yàn)也應(yīng)有清晰和明確的目標(biāo)。探索性試驗(yàn)有時(shí)需要更為靈活可變的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。雖然探索性試驗(yàn)對(duì)有效性的確證有參考價(jià)值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)。13確證性試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)的后期，需要通過確證性試驗(yàn)，為藥物有效性和安全性提供有力證據(jù)。確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行

9、檢驗(yàn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以說明所開發(fā)的藥物對(duì)臨床是有益的。因此，對(duì)涉及藥物臨床有效性和安全性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問題需要通過一系列確證性試驗(yàn)予以充分的回答。14亞組（Subgroup）是指在一個(gè)隨機(jī)化的研究人群中，具有某些特征的人群，稱這個(gè)較小的人群為亞組。如性別,年齡的分層,病情的輕重等.亞組分析（Subgroup Analysis）是指在總的研究人群進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析以外的，附加的，對(duì)具有某些特征的人群（即亞組）進(jìn)行的分析稱為亞組分析。15亞組分析必須列入試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書中，亞組分析是探索性的，它雖能提供進(jìn)一步研究的線索，但也有潛在誤導(dǎo)的可能(potentially misleading)。所

10、以，它不能作為確證性的結(jié)論，如需確證，還要進(jìn)一步設(shè)計(jì)專門的確證試驗(yàn)，該試驗(yàn)以亞組人群作為入選對(duì)象。16 三。主要指標(biāo)和次要指標(biāo)主要指標(biāo)又稱主要變量(primary variable)，目標(biāo)變量(target variable)。主要指標(biāo)是能夠?yàn)榕R床研究主要目的提供可信證據(jù)的指標(biāo)。一個(gè)臨床研究根據(jù)其主要目的，一般選擇1個(gè)主要指標(biāo)。主要指標(biāo)一般為療效指標(biāo)，有時(shí)也可采用安全性指標(biāo)。17次要指標(biāo) 次要指標(biāo)(secondary variable)是指與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在設(shè)計(jì)方案中也需明確說明與定義。18主要終點(diǎn)是對(duì)試驗(yàn)成敗所下的賭注，例如主要終點(diǎn)未達(dá)到試

11、驗(yàn)?zāi)康?，任何次要終點(diǎn)的價(jià)值都不大。主要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)方法也可選擇主要、次要的備用的方法，當(dāng)主要統(tǒng)計(jì)方法不適用本資料時(shí)備用的次要統(tǒng)計(jì)方法必須在計(jì)劃書中說明。任何等數(shù)據(jù)全部完成后，再去確定統(tǒng)計(jì)方法都是不能接受的。19主要指標(biāo)的確定是非常重要的由此延伸出一系列的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法和技巧，例如盲法的執(zhí)行，主要指標(biāo)的質(zhì)量控制，樣本大小的估計(jì)，統(tǒng)計(jì)分析人群的規(guī)定，統(tǒng)計(jì)模型的確定，中心效應(yīng)的考慮，指標(biāo)的結(jié)轉(zhuǎn)（即LOCF法），主要指標(biāo)的變換，缺項(xiàng)估計(jì)，替代指標(biāo)，隨訪等等，都與主要指標(biāo)有關(guān)。20主要指標(biāo)要考慮的方面主要指標(biāo)的選擇主要指標(biāo)的質(zhì)量控制主要指標(biāo)的缺失估計(jì)主要指標(biāo)的數(shù)據(jù)集的確定主要指標(biāo)的數(shù)據(jù)變換主要指標(biāo)的假設(shè)檢驗(yàn)

12、多個(gè)主要指標(biāo)的臨床試驗(yàn)主要指標(biāo)的樣本量的估計(jì)主要指標(biāo)的協(xié)變量分析主要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析模型21主要指標(biāo)的選擇主要指標(biāo)的選擇應(yīng)考慮到時(shí)在相關(guān)研究領(lǐng)域中亦有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則。首先應(yīng)采用相應(yīng)得臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則中已有公認(rèn)的規(guī)定，如果沒有合適的指導(dǎo)原則作為依據(jù)，可采用前人在相關(guān)研究試驗(yàn)中已采用過主要指標(biāo)應(yīng)該是可觀性強(qiáng)，易于量化的指標(biāo)。主要指標(biāo)可以是療效性指標(biāo)也可以是安全性指標(biāo)，應(yīng)該依據(jù)所選擇的目標(biāo)適應(yīng)癥和試驗(yàn)?zāi)康亩ǎ仨氈赋鲈谂R床試驗(yàn)方案中主要指標(biāo)必須有明確的定義和說明。22主要指標(biāo)的質(zhì)量控制主要指標(biāo)要有明確的定義和說明 定量的主要指標(biāo)的質(zhì)量控制 一項(xiàng)慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)，以血清HBV DNA，作為主要

13、療效指標(biāo)，由于各個(gè)實(shí)驗(yàn)室定量檢測(cè)HBV DNA的方法差異較大，為便于質(zhì)量控制設(shè)立中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一檢測(cè)，以保證試驗(yàn)結(jié)果的可信可靠。 分類別的主要指標(biāo)的質(zhì)量控制 在肝纖維化治療的藥物臨床試驗(yàn)中，主要指標(biāo)采用病理檢測(cè)結(jié)果，這時(shí)受試者需進(jìn)行肝臟活檢，評(píng)價(jià)治療前后炎癥、壞死及纖維化的改善情況 . 對(duì)于肝穿刺規(guī)定,肝穿標(biāo)本統(tǒng)一由專門的病理專家在盲態(tài)下進(jìn)行觀察評(píng)定 23 四.數(shù)據(jù)集24數(shù)據(jù)集的確定 ITT(Intention-To-Treat)原則: 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)包括所有的隨機(jī)化后的受試者，也即原計(jì)劃好處理(治療)的全部受試者都需進(jìn)入分析，而不是根據(jù)實(shí)際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是

14、每一個(gè)隨機(jī)分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)完整地隨訪，記錄研究結(jié)果如療效，安全性評(píng)價(jià)，而不管他們的依從性如何。25 三種數(shù)據(jù)集 1全分析集(Full analysis Set)FAS 依據(jù)ITT原則，決定統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集必須使偏倚達(dá)到最小和不增加型錯(cuò)誤。統(tǒng)計(jì)分析可采納的數(shù)據(jù)集有下列三種。 全分析集FAS: 是指盡可能接近符合ITT原則的理想的受試者人群。它應(yīng)包括幾乎所有的隨機(jī)化后的受試者。只有在導(dǎo)入期中被排除而未入組或者入組后沒有任何的隨訪數(shù)據(jù)才能從FAS人群中排除。262符合方案集(Per Protocol Set)符合方案集是全分析集的一個(gè)子集，在這個(gè)數(shù)據(jù)集中每位受試者是依從性好，不違背方案。

15、一般是指全分析集中符合下列三個(gè)條件的受試者。主要指標(biāo)的基線值完備。不違背方案，符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)，未合 并使用不允許使用的違用藥物。依從性好。27依從性也稱順應(yīng)性在受試者隨訪時(shí)，應(yīng)記錄用過的和尚未用過的藥物。根據(jù)服用的藥物數(shù)量作順應(yīng)性評(píng)估。 受試者實(shí)際服藥量順應(yīng)性- 受試者應(yīng)服藥量方案中可以規(guī)定：如受試者順應(yīng)性 80，或 120， 則說明順應(yīng)性差；如順應(yīng)性差（如 80）則不能納入PP分析，但此病例仍應(yīng)包括在FAS分析中。（這里 80，也可以是 75，但是最低用 70）283.安全性數(shù)據(jù)(Safety Analysis Set)安全性數(shù)據(jù)(SS) 應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療且至少有一次安全

16、性評(píng)估的受試者。29文獻(xiàn)中報(bào)道的其他數(shù)據(jù)集 隨機(jī)化后所有的受試者人群 (All Randomized analysis population)，是指按照每個(gè)病例隨機(jī)化后的歸屬組別進(jìn)行分析的受試者人群。方案中已規(guī)定需按全部隨機(jī)化分析人群對(duì)主要和次要指標(biāo)進(jìn)行分析 30文獻(xiàn)中報(bào)道的其他數(shù)據(jù)集 ITT人群 (Intent-to-Treat analysis population): 是指包括至少接受過一個(gè)劑量治療的受試者人群，按照隨機(jī)化時(shí)病例所歸屬的組別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)際上相當(dāng)于前面所述的FAS人群 31文獻(xiàn)中報(bào)道的其他數(shù)據(jù)集ITTM人群(Intent-to-treat-Modify populati

17、on)，是指ITT人群中符合某些指定條件的受試者人群，可稱為修改后的ITT人群。例如在一個(gè)流感藥物臨床試驗(yàn)中定義ITTI，就是ITT中的感染人群(Intent-to-treat-infected population)，是包括至少用過一次研究藥物，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)為流行性感冒（第1天病毒培養(yǎng)陽性和/或在基線和研究第21天之間HAI抗體增加大于等于4倍）及經(jīng)過隨機(jī)分配的受試者。這時(shí)主要療效分析應(yīng)建立在ITTI人群。它與ITT人群不一樣，因?yàn)镮TT人群是由隨機(jī)入組后至少用過一次研究藥物的受試者組成，而不管他是否能檢出流行性感冒病毒，因?yàn)槲礄z出的話表明受試者違背主要入選標(biāo)準(zhǔn)。32 五.缺失值缺失值是臨床試

18、驗(yàn)中一個(gè)潛在的偏倚來源，因此病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)該有缺失值，尤其是主要指標(biāo)，更加不能缺失。前面提到治療前主要指標(biāo)的缺失會(huì)直接導(dǎo)致受試者被剔除出FAS人群。 對(duì)于治療后主要指標(biāo)的缺失值，臨床試驗(yàn)中常常用LOCF方法估計(jì)（Last Observation Carried Forward，翻譯為“結(jié)轉(zhuǎn)”），即采用缺失值之前最接近的一次觀察數(shù)代替指標(biāo)的缺失值。它是對(duì)臨床試驗(yàn)中主要指標(biāo)缺失值的一種估計(jì)方法。33LOCF估計(jì)的特點(diǎn) 1）向前結(jié)轉(zhuǎn)：只能用缺失前的觀察值，估計(jì)缺失值，不能用向后結(jié)轉(zhuǎn)的方法；2）只對(duì)主要指標(biāo)使用結(jié)轉(zhuǎn)方法，不適用于其它指標(biāo)，如安全性數(shù)據(jù)等等；3）這種結(jié)轉(zhuǎn)不能填入病例報(bào)告表中，只出

19、現(xiàn)在盲態(tài)核查報(bào)告和統(tǒng)計(jì)分析的程序中用計(jì)算語句表達(dá)；4）這一結(jié)轉(zhuǎn)必須在數(shù)據(jù)鎖定前完成，不能出現(xiàn)在數(shù)據(jù)鎖定后，所以盲態(tài)核查報(bào)告中需要記錄在案；5）主要指標(biāo)為量表時(shí)，量表中某項(xiàng)缺失的估計(jì)方法應(yīng)該特別討論. 6 ) 對(duì)缺失數(shù)據(jù)的估計(jì)與靈敏度分析 結(jié)轉(zhuǎn)方式的決定。34 六.數(shù)據(jù)變換數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計(jì)方法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認(rèn)常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應(yīng)用。例如乙型肝炎的臨床試驗(yàn)中，在統(tǒng)計(jì)分析前，對(duì)HBVDNA定量值作以10為底的對(duì)數(shù)變換，E抗原定量觀察值也作相似的對(duì)數(shù)變換。是否對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行變量變換，一般根據(jù)以往研究中類似資料的性質(zhì)，

20、并在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段即做出規(guī)定。擬采用的變換（如對(duì)數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗(yàn)方案中加以說明。35根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（）最新治療指南。因?yàn)榘d癇發(fā)作頻率并不符合正態(tài)分布，不能直接進(jìn)行協(xié)方差分析，在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)癲癇發(fā)作頻率進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，即采用ln（1+x）的轉(zhuǎn)換方法，然后進(jìn)行協(xié)方差分析。以前是使用反應(yīng)率（28天）：36 七.協(xié)變量分析評(píng)價(jià)藥物有效性的主要指標(biāo)除藥物作用以外，也會(huì)收到其它因素的影響。如受試者的基線情況、不同治療中心受試者之間差異等因素，這些因素可作為協(xié)變量參與構(gòu)建統(tǒng)計(jì)分析模型。在試驗(yàn)前，應(yīng)認(rèn)真識(shí)別可能的具有重要影響的協(xié)變量，明確分析方法以提高估計(jì)的精度，補(bǔ)償處理組間由于協(xié)變量不均衡所

21、產(chǎn)生的影響。協(xié)變量的選擇，一般需在臨床方案中寫明，至少應(yīng)該在數(shù)據(jù)鎖定前盲態(tài)核查時(shí)決定。如果數(shù)據(jù)鎖定后再作選擇即使有千條萬條理由，也難免受到責(zé)疑。37 八。假設(shè)檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)中， 主要指標(biāo)的假設(shè)檢驗(yàn)可分為： 優(yōu)效性 (Superiority)檢驗(yàn)， 等效性 （Equivalence）檢驗(yàn) 非劣效性（Non-inferiority）檢驗(yàn)。 38差異性檢驗(yàn) 無效假設(shè)H0：試驗(yàn)藥1 = 對(duì)照藥2 備擇假設(shè) H1：試驗(yàn)藥1對(duì)照藥2 或者表達(dá)成：無效假設(shè)H0：試驗(yàn)藥1 對(duì)照藥20 備擇假設(shè) H1：試驗(yàn)藥1對(duì)照藥2 0如果p0.05 不拒絕H0， 說明1與2是一樣的， 差異無統(tǒng)計(jì)意義。 39當(dāng)差異性檢驗(yàn)演變優(yōu)

22、效性檢驗(yàn)無效假設(shè)H0：試驗(yàn)藥1 =對(duì)照藥2 備擇假設(shè) H1：試驗(yàn)藥1對(duì)照藥2如果不拒絕H0， 說明1與2是一樣的，差異（優(yōu)效性）無統(tǒng)計(jì)意義。 如果拒絕H0，(p2， 差異（優(yōu)效性）有統(tǒng)計(jì)意義，但是有沒有臨床意義是不知道的。 40客觀實(shí)際拒絕H0不拒絕H0H0成立正確H0不成立正確 當(dāng)用安慰劑對(duì)照時(shí)，H0成立就相當(dāng)于研究藥物與安慰劑一樣，即無效。當(dāng)藥審部門拒絕該結(jié)論，而認(rèn)為有效時(shí)，就犯了錯(cuò)誤。所以藥審部門對(duì)非常介意，一般取=0.05。不允許擴(kuò)大值。 41兩類錯(cuò)誤第類錯(cuò)誤 拒絕了實(shí)際上成立的H0，這叫第類錯(cuò)誤，記為 ；即假陽性率第類誤差 未拒絕了實(shí)際上不成立的H0 ，這叫第類錯(cuò)誤, 記為 ，即假陰

23、性率 把握度(檢驗(yàn)效能Power)= （1 ）42與的確定 和的大小應(yīng)通過類誤差和類誤差的危害性來決定。以藥物療效論證的臨床試驗(yàn)為例，類誤差是將療效與對(duì)照藥本無差異的藥物看作對(duì)照藥的替品，類誤差是將療效優(yōu)于對(duì)照藥的藥物看作與對(duì)照藥的療效相同。臨床試驗(yàn)中一般取0.05,80。 43第一類誤差的調(diào)整在臨床試驗(yàn)中，需要對(duì)顯著性水準(zhǔn)調(diào)整的情況有：1.多組設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，由于涉及到多重比較，為保證整個(gè)試驗(yàn)的水準(zhǔn)不被放大，需要調(diào)整兩兩比較時(shí)的水準(zhǔn)；2.臨床試驗(yàn)采用多個(gè)主要指標(biāo)，只要有一個(gè)指標(biāo)的假設(shè)檢驗(yàn)拒絕H0，就可以得出統(tǒng)計(jì)結(jié)論時(shí)，需要調(diào)整水準(zhǔn)。3.在序貫設(shè)計(jì)或帶有中期分析的臨床試驗(yàn)中，由于涉及到多次統(tǒng)計(jì)

24、分析，需要對(duì)水準(zhǔn)調(diào)整，具體的調(diào)整方法是按要求進(jìn)行消耗函數(shù)計(jì)算。44ICH-E10 文件中指出，能夠提供藥物有效性的證據(jù)有二個(gè)方法：第一是用優(yōu)效性檢驗(yàn)， 試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑(Placebo)，或試驗(yàn)藥優(yōu)于空白對(duì)照(No-treatment ) ，或試驗(yàn)藥優(yōu)于陽性對(duì)照藥(Active)，或試驗(yàn)藥高的劑量組優(yōu)于低劑量組(Lower Dose)；第二是在陽性對(duì)照試驗(yàn)中， 試驗(yàn)藥等效于(Equivalence)陽性藥物，或非劣效于(Non-inferiority)陽性藥物。45優(yōu)效性檢驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)無效假設(shè) H0: 試驗(yàn)藥A的療效-對(duì)照藥B的療效 備擇假設(shè) H1: 試驗(yàn)藥A的療效-對(duì)照藥B的療效檢驗(yàn)結(jié)果：

25、如P0.025,按單側(cè)0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)，即無法判斷A藥優(yōu)于B藥； 如P0.025，則拒絕H0假設(shè)，接受H1假設(shè)，可以認(rèn)為試驗(yàn)藥A優(yōu)于對(duì)照藥B。46無效假設(shè) H0: 試驗(yàn)藥 A的療效-對(duì)照藥B的療效 -備擇假設(shè) H1: 試驗(yàn)藥A的療效-對(duì)照藥B的療效 -判斷結(jié)論：如P0.025, 按單側(cè)0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)， 即無法判斷試驗(yàn)藥A藥是非劣于于對(duì)照藥B. 如果P0.025，則拒絕H0假設(shè)，可以認(rèn)為：指定的下，試驗(yàn)藥A是非劣于對(duì)照藥B的.非劣效性檢驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)47無效假設(shè)備擇假設(shè)H0H1- 非劣效性治療藥- 對(duì)照藥（95%雙側(cè)可信區(qū)間）不成立 非劣效成立(48等效性

26、檢驗(yàn) 等效性檢驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是二個(gè)： （一）無效假設(shè) H0: A藥的療效-B藥的療效-， 備擇假設(shè) H1： A藥的療效-B藥的療效 - （二） 無效假設(shè) H0: A藥的療效-B藥的療效 備擇假設(shè) H1： A藥的療效-B藥的療效 如P10.025 且 P20.025，則同時(shí)拒絕二個(gè)H0假設(shè)， 接受二個(gè)H1假設(shè)，可以認(rèn)為A藥等效于B藥。49等效性非等效無效 備擇H0H10- H0無效治療- 對(duì)照 等效非等效()50誤解無顯著性 (活性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn))非劣效性/等效性51非劣效性臨床試驗(yàn)實(shí)施的一般步驟1. 列出臨床試驗(yàn)?zāi)康模涸囼?yàn)藥非劣效于陽性對(duì)照藥的假設(shè)檢驗(yàn)。2. 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模x擇陽性對(duì)照藥，在臨

27、床試驗(yàn)中采用已知的有效藥物作為試驗(yàn)藥的對(duì)照，陽性對(duì)照藥物必須是療效肯定，醫(yī)務(wù)界公認(rèn)，最有權(quán)威的公認(rèn)是藥典中收載的藥物，特別是最近藥典中收載。陽性對(duì)照藥應(yīng)選用已知的，對(duì)所研究的適應(yīng)癥最為有效安全的藥物。陽性對(duì)照藥的療效必須明確。最好選擇既往具有安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的藥物。如果多個(gè)藥物都可以是陽性對(duì)照應(yīng)當(dāng)選用效果的點(diǎn)估計(jì)最高的陽性藥物。523.非劣效性檢驗(yàn)的界值（Non-inferiority Margin）根據(jù)陽性對(duì)照藥的充分，完備，臨床資料，選擇有臨床意義的非劣效性界值M1,M2，在方案中需敘述選擇的理由，應(yīng)以充分的文獻(xiàn)依據(jù)支持所選定的M1,M2值是合適的。非劣效性檢驗(yàn)的界值的確定應(yīng)該由主要研究

28、者和生物統(tǒng)計(jì)人員共同制定，主要由主要研究者決定。 53非劣效性檢驗(yàn)的界值的確定的確定分成二個(gè)步驟：M1，M2的確定方法。（）M1界值的確定（）M2界值的選取54（）M1界值的確定試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑的保證M1是非劣效性試驗(yàn)中陽性藥物的全部效應(yīng)值（相對(duì)于安慰劑的凈效應(yīng)），如果陽性對(duì)照藥以前執(zhí)行過與安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，可以計(jì)算出陽性對(duì)照藥C與安慰劑P效應(yīng)差值(CP)的點(diǎn)估計(jì)值及其95雙側(cè)可信區(qū)間。其下限值記為L(zhǎng)CL。這里L(fēng)CL必須大于0。否則意味著陽性藥與安慰劑差異沒有統(tǒng)計(jì)意義，作為陽性對(duì)照藥就是不合適的。這時(shí)可取 M 1LCL 選用M1（0,LCL)作為界值， 55M1間接

29、保證試驗(yàn)藥物比安慰劑好現(xiàn)在的臨床試驗(yàn)沒有直接比較試驗(yàn)藥物與安慰劑，但是，M1的非劣效性檢驗(yàn)界值的確定能夠通過試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥的比較，就能間接保證試驗(yàn)藥物比安慰劑好，和試驗(yàn)藥的效果大于零。56（）M2界值的選取試驗(yàn)藥物的有效性的臨床意義的保證雖然M1的非劣效性檢驗(yàn)?zāi)軌虮ＷC試驗(yàn)藥物比安慰劑好和試驗(yàn)藥的效果大于零。但，并不能保證試驗(yàn)藥物的有效性具有臨床意義。FDA一般推薦M2=fM1 （0f1）。（1f）表示試驗(yàn)藥最少能保持陽性對(duì)照藥療效的多少倍，一般地說，f最大可取0.5. 即：要求試驗(yàn)藥最少能保持陽性對(duì)照藥療效的50%57一個(gè)新藥的臨床試驗(yàn)中，根據(jù)所選取的陽性對(duì)照藥，以前與安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)

30、照試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果是：樣本量為177對(duì)，陽性對(duì)照藥有效率0.52,安慰劑有效率0.30, 兩組有效率差值的點(diǎn)估計(jì)為0.22, 雙側(cè)95%可信區(qū)間估計(jì)是0.1201到0.3199,由于下限是0.1201,故可取M1 0.12 ,按照美國(guó)FDA保守的推薦可以取 M20.5 *M1 =0.06.584. 設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案將要進(jìn)行的非劣效性試驗(yàn)方案，在方案設(shè)計(jì)（包括目標(biāo)人群、重要的合并用藥、終點(diǎn)指標(biāo)的定義、陽性藥物的劑量與療程、入排標(biāo)準(zhǔn)、分析方法）、方案執(zhí)行上與陽性藥物歷史研究盡可能相似，以保證陽性藥物的療效與歷史資料顯示的療效相似 ，這就是一致性的原則。595.寫出假設(shè)檢驗(yàn) 非劣效性假設(shè)檢驗(yàn)H0：CT

31、 H1：CT0.025，不能拒絕H0，可以認(rèn)為試驗(yàn)藥不是非劣效于陽性對(duì)照藥，也就是非劣效性不成立。當(dāng)p0.025，拒絕H0，可以認(rèn)為試驗(yàn)藥相對(duì)于陽性對(duì)照藥的非劣效性成立。有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且具有臨床意義 606.估計(jì)樣本大小61其中是選取的劣效性假設(shè)檢驗(yàn)界值；是陽性對(duì)照藥的療效； r值表示試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)的比例，（r=1表示試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)的比例為1:1）；U 是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位點(diǎn)值；常用標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位點(diǎn)值可以查表而得 6263某新藥的臨床試驗(yàn)中，選取的陽性對(duì)照藥有效率0.52,假設(shè)新藥的有效率與陽性對(duì)照藥相同，取 M2 0.06, 0.025（單側(cè)），0.2，r1代入公式可以估計(jì)

32、需要樣本是：1088.7 取 1089例采用PASS2008軟件包，估計(jì)最低樣本量為每組1089例， 647.嚴(yán)格的高質(zhì)量執(zhí)行試驗(yàn)方案不論那一種假設(shè)檢驗(yàn)都要求高質(zhì)量的執(zhí)行試驗(yàn)方案 在優(yōu)效性檢驗(yàn)中，草率的試驗(yàn)質(zhì)量能夠?qū)е碌貌坏絻?yōu)效，所以優(yōu)效性檢驗(yàn)主要使用FAS數(shù)據(jù)集在非劣效性檢驗(yàn)中，較差的試驗(yàn)質(zhì)量能夠?qū)е虏徽_的非劣效性結(jié)果。所以非劣效性檢驗(yàn)主要使用PP數(shù)據(jù)集 658.非劣效假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法 采用雙側(cè)可信區(qū)間方法完成臨床試驗(yàn)后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，非劣效假設(shè)檢驗(yàn)可以采用可信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)方法，即：根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算： 陽性對(duì)照藥試驗(yàn)藥療效差陽性對(duì)照藥試驗(yàn)藥療效差的點(diǎn)估計(jì)和95%雙側(cè)可信區(qū)間。如果95雙

33、側(cè)可信區(qū)間的上限小于，則以p0.025拒絕H0,而認(rèn)為試驗(yàn)藥非劣效于對(duì)照藥，否則非劣效性不成立，見圖1， 66也可以計(jì)算試驗(yàn)藥陽性對(duì)照藥療效差 可以計(jì)算試驗(yàn)藥陽性對(duì)照藥療效差的點(diǎn)估計(jì)和95%雙側(cè)可信區(qū)間。如果95雙側(cè)可信區(qū)間的下限大于，則以p0.025拒絕H0,而認(rèn)為試驗(yàn)藥非劣效于對(duì)照藥，否則非劣效性不成立，見圖2，67非劣效性臨床試驗(yàn)有三個(gè)關(guān)鍵步驟，應(yīng)該具有陽性對(duì)照藥的充分，完備的臨床資料，充分的文獻(xiàn)依據(jù)支持所選擇有臨床意義的非劣效性界值M1,M2； 2. 擬要進(jìn)行的非劣效性試驗(yàn)方案，盡可能與陽性藥物歷史研究相似；3. 高質(zhì)量執(zhí)行非劣效性臨床試驗(yàn)。68實(shí)例樣本大小的估計(jì)某試驗(yàn)藥與陽性對(duì)照藥作

34、非劣效性檢驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道陽性對(duì)照藥有效率是75%,取非劣效界值7，按照0.025（單側(cè)），0.2， r1，估計(jì)樣本大??？ 假設(shè) 試驗(yàn)藥有效率也是75%,由PASS2008,估計(jì)得 n1=n2=60169以下的做法可以嗎？那一個(gè)是對(duì)的非劣效界值不同時(shí),樣本大小的變化,非劣效界值7，主要由研究者根據(jù)文獻(xiàn)決定的.陽性對(duì)照藥和試驗(yàn)藥有效率同為75%,按照0.025（單側(cè)），0.2， r1，界值 樣本估計(jì) 界值 樣本估計(jì) 4% 1840對(duì) 9% 364對(duì) 5% 1178對(duì) 10% 295對(duì) 6% 818對(duì) 11% 244對(duì) 7% 601對(duì) 12% 205對(duì) 8% 460對(duì)70以下的做法可以嗎？那一個(gè)是對(duì)的試

35、驗(yàn)藥有效率不同假設(shè)時(shí)樣本大小的估計(jì),假設(shè) 陽性對(duì)照藥有效率是75%,非劣效界值7，按照0.025（單側(cè)），0.2， r1，試驗(yàn)藥有效率 樣本估計(jì) 試驗(yàn)藥有效率 樣本估計(jì) 73% 1208對(duì) 80% 190對(duì) 74% 829對(duì) 81% 159對(duì) 75% 601對(duì) 82% 135對(duì) 76% 454對(duì) 83% 115對(duì) 77% 354 對(duì)71本臨床試驗(yàn)?zāi)康模涸囼?yàn)藥非劣效于陽性對(duì)照藥的假設(shè)檢驗(yàn)如果陽性對(duì)照藥有效率是75%,只允許將 試驗(yàn)藥有效率假定為75%，不允許將試驗(yàn)藥有效率假定為大于75%。上例中，假設(shè) 試驗(yàn)藥有效率是83%,（注意：已經(jīng)違背了假設(shè)，這時(shí)應(yīng)該考慮優(yōu)效性檢驗(yàn)的）由PASS2008,估

36、計(jì)得 n1=n2=115。實(shí)際上，相當(dāng)于將兩組有效率的相差值（83-75)8%，也計(jì)入非劣效界值中，這時(shí) 非劣效界值實(shí)際上是 15，按照0.025（單側(cè)），0.2， r1，由PASS2008,估計(jì)樣本131對(duì)72以前沒有陽性藥與安慰劑的隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)-非劣效界值 的確定2010,10 SFDA的抗菌藥物非劣效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則,指出:如果沒有歷史資料可供借鑒，也可采用目標(biāo)值法確定非劣效界值 ，此時(shí) 一般取在陽性對(duì)照藥療效的10%15%倍之間。陽性對(duì)照藥的療效可根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或有目的醫(yī)學(xué)調(diào)查所得。這種調(diào)查應(yīng)委托獨(dú)立調(diào)查機(jī)構(gòu)執(zhí)行。73非劣效界值 的確定 本例資料陽性對(duì)照藥270例的有效率為73

37、.44，雙側(cè)95%可信區(qū)間是 68.2% 到78.7% ，如果取療效的1015倍,大致可取非劣效界值10，按照0.025（單側(cè)），0.2， r1， 估計(jì)樣本大小.74九.統(tǒng)計(jì)分析模型所謂模型(Model)是指在某些理論和假設(shè)的基礎(chǔ)上，對(duì)實(shí)際研究對(duì)象的一些主要因素（或指標(biāo)，或基本量）的相互關(guān)系作出的描述。如果屬于物理方面的描述，則稱為物理模型；屬于抽象的符號(hào)公式，則稱為數(shù)學(xué)模型；如根據(jù)統(tǒng)計(jì)理論進(jìn)行的描述稱為統(tǒng)計(jì)模型 75常用的統(tǒng)計(jì)模型在臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析中使用的是統(tǒng)計(jì)模型，常用的統(tǒng)計(jì)模型有: 方差分析模型(Analysis of Variance model) 一般缐性模型(General Linear Model) 對(duì)數(shù)缐性模型(Log-Linear Model) logistic模型(Logistic Model)生存分析模型(Survival Analysis Model)等。