惡性淋巴瘤伴乙肝

1、非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染經(jīng)化療后再肝炎病毒再激活的余雙乙肝病毒感染發(fā)生率全世界大約1/3人口感染過HBV超過3.5億人口為乙肝病毒攜帶者 我國衛(wèi)生部調(diào)查結(jié)果1992年，全國HBsAg陽性者占總?cè)丝诘?.75%。2006年，1-59歲人口HBsAg陽性占7.18%，15-59歲人口陽性率最高占8.57%。而1-4歲兒童陽性率最低，僅占0.96%(近10年計(jì)劃免疫成效) 。按人口推算，我國約9300萬人為乙肝病毒攜帶者。 惡性淋巴瘤伴乙肝感染發(fā)生率中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的病例對(duì)照研究， HBV感染率（HBsAg+, HBeAg+, HBeAb+, HBcAb+)B細(xì)胞淋巴瘤 30.2%T細(xì)胞淋

2、巴瘤 19.8%其他惡性腫瘤 14.8% Cancer 2007;109:13601364 惡性淋巴瘤接受化療后乙肝病毒再激活 血液系統(tǒng)惡性腫瘤接受化療后發(fā)生乙肝病毒激活的報(bào)告最早見于1975年。至今，已經(jīng)廣泛認(rèn)識(shí)到細(xì)胞毒藥物化療和其他免疫抑制治療與乙肝病毒的再激活有關(guān)?；煂?dǎo)致的免疫抑制使肝細(xì)胞內(nèi)乙肝病毒復(fù)制增加。免疫重建時(shí)，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞殺傷含乙肝病毒的肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞大量破壞，發(fā)生急性肝炎甚至爆發(fā)性肝炎。惡性淋巴瘤接受化療后乙肝病毒再激活發(fā)生率伴有HBsAg（+）或HBcAb（+）淋巴瘤患者接受化療或免疫抑制治療時(shí)，HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)高 HBsAg陽性：20-50% HBcAb陽性：3-

3、45%乙肝病毒再激活導(dǎo)致急性肝炎的發(fā)生率乙肝病毒再激活導(dǎo)致急性肝炎甚至爆發(fā)性肝炎發(fā)生率1450乙肝病毒再激活后表現(xiàn)無癥狀的肝功能損害急性肝炎：大片肝壞死肝功能衰竭甚至死亡，死亡率512HBsAg陽性的NHL患者化療后，乙肝病毒激活的發(fā)生率約2050利妥昔單抗利妥昔單抗是人鼠嵌合型抗CD20的單克隆抗體，廣泛應(yīng)用于B細(xì)胞惡性淋巴瘤的治療。臨床研究顯示主要不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)，未增加患者感染的發(fā)生率。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到利妥昔單抗治療后導(dǎo)致病毒感染發(fā)生機(jī)會(huì)增加帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒、JC皰疹病毒等感染。利妥昔單抗加化療后發(fā)生乙肝病毒再激活，甚至爆發(fā)性肝炎而死亡。 2004年美國FDA發(fā)出警告，乙肝病毒攜帶者

4、接受利妥昔單抗治療時(shí)應(yīng)警惕乙肝病毒再激活的危險(xiǎn) 利妥昔單抗治療與乙肝病毒再激活漿細(xì)胞不表達(dá)CD20，利妥昔單抗治療不會(huì)影響漿細(xì)胞分泌免疫球蛋白。隨著CD20細(xì)胞被清除，記憶B細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致免疫球蛋白水平下降。多療程利妥昔單抗治療后，HBV抗體滴度下降或消失，乙肝病毒抗原重新出現(xiàn)。Anti-HBs滴度下降和利妥昔單抗治療次數(shù)有關(guān)，抗體滴度下降和HBV DNA負(fù)荷升高也有關(guān)。停止利妥昔單抗治療至抗體滴度恢復(fù)可能需要6個(gè)月。利妥昔單抗+化療后病毒血清學(xué)的變化Tsutsumi等監(jiān)測了5個(gè)NHL接受利妥昔單抗+化療患者的病毒血清學(xué)的變化。3個(gè)anti-HBs 陽性的患者經(jīng)R+化療后發(fā)生了病毒激活性肝

5、炎anti-HBs 滴度下降HBsAg轉(zhuǎn)陽HBV DNA可檢測到 Drug Saf. 2005, 4: 599-608. 乙肝病毒再激活性肝炎的診斷診斷乙肝病毒再激活導(dǎo)致的肝炎應(yīng)除外其他原因所至的肝功能異常。化療后肝炎定義為：血清ALT水平較正常值上限升高3倍或以上或ALT增高的絕對(duì)值超過100U/L。乙肝病毒再激活的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：HBV DNA負(fù)荷是基線水平的10倍或以上或HBV DNA絕對(duì)值 105拷貝/ml診斷乙肝病毒再激活性肝炎應(yīng)同時(shí)符合上述兩個(gè)條件。乙肝病毒再激活的危險(xiǎn)因素化療前病毒負(fù)荷高HBeAg陽性anti-HBs陰性HBsAg陽性首先，檢測HBV DNA水平治療期間（不論HBV

6、DNA水平如何），均應(yīng)給予NAs核苷類似物（HAs）預(yù)防性抗病毒治療研究拉米夫定是一種核苷類似物，具有抗乙肝病毒的作用，首先被批準(zhǔn)用于慢性活動(dòng)性乙肝的治療。對(duì)于化療或其他免疫抑制藥物引起的乙肝病毒再激活，拉米夫定顯示了治療作用。之后，拉米夫定被用于接受化療的HBV攜帶者的預(yù)防性治療，所發(fā)表的一系列研究結(jié)果顯示了拉米夫定的預(yù)防價(jià)值。拉米夫定預(yù)防：歷史對(duì)照研究Yeo等：一項(xiàng)非隨機(jī)的歷史對(duì)照研究病例包括各種腫瘤類型，其中包含惡性淋巴瘤，所有患者均HBsAg陽性。拉米夫定預(yù)防性治療65例患者，化療前7天起服用拉米夫定至化療結(jié)束后8周停藥。歷史對(duì)照組193例各種腫瘤患者，僅接受化療未接受拉米夫定預(yù)防。

7、J Clin Oncol 2004, 22:927-934. 拉米夫定預(yù)防：歷史對(duì)照研究病例數(shù)乙肝病毒激活率（%）P值肝炎發(fā)生率（%）P值歷史對(duì)照19324.4p0.00144.6p0.0001預(yù)防組654.617.5對(duì)照組發(fā)生乙肝病毒再激活的危險(xiǎn)因素：應(yīng)用蒽環(huán)類藥物和惡性淋巴瘤。 J Clin Oncol 2004, 22:927-934. 回顧性非隨機(jī)研究Lee等回顧性分析了31例HBsAg陽性的接受化療的NHL患者拉米夫定預(yù)防組11例，非預(yù)防組 20例乙肝病毒再激活的發(fā)生率預(yù)防組 9%非預(yù)防組 85%（p0.001），其中非預(yù)防組1例發(fā)生肝功能衰竭而死亡。完成預(yù)計(jì)的多柔比星劑量強(qiáng)度預(yù)防組

8、 80%非預(yù)防組 55% J Korean Med Sci 2003; 18: 849-854.歷史對(duì)照非隨機(jī)臨床研究40例NHL和HL患者，化療+拉米夫定預(yù)防歷史對(duì)照組116例患者未接受預(yù)防性抗病毒治療。拉米夫定預(yù)防組肝炎發(fā)生率17.5%，其中1例為病毒激活后肝炎，YMDD突變。非預(yù)防組肝炎發(fā)生率51.7%，其中6例（5.2%）因肝炎死亡。但非預(yù)防組未檢測HBV DNA。Cancer 2006; 106(6): 1320-1325. 預(yù)防性拉米夫定 VS 治療性拉米夫定Lau等，小樣本臨床試驗(yàn)隨機(jī)比較了化療同時(shí)預(yù)防性給予拉米夫定或乙肝病毒負(fù)荷增加后治療性給予拉米夫定HBV再激活比例：0 和

9、53急性肝炎發(fā)生率：0 和 47應(yīng)用拉米夫定治療乙肝一年后32患者產(chǎn)生耐藥性病毒突變。Gastroenterology, 2003, 125: 1742-1749. 臺(tái)灣隨機(jī)試驗(yàn)比較預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定和病毒激活后應(yīng)用拉米夫定治療的差別。所有患者為新診斷的NHL將接受CHOP化療，同時(shí)為HBV攜帶者。預(yù)防組：拉米夫定在化療第一天起應(yīng)用，至化療結(jié)束后2個(gè)月。治療組：ALT升高到正常值上限1.5倍時(shí)治療性應(yīng)用拉米夫定。主要研究終點(diǎn)：化療開始后12個(gè)月內(nèi)乙肝病毒再激活的發(fā)生率。 Hepatology 2008;47:844-853. 臺(tái)灣隨機(jī)試驗(yàn)病例數(shù)HBV再激活%乙性肝炎發(fā)生率%乙肝復(fù)發(fā)率%P值恩替

10、卡韋616.6% 8.2%0 P0.05拉米夫定6030%23.3%13.3%臺(tái)灣隨機(jī)試驗(yàn)化療結(jié)束后，預(yù)防組2例患者分別在結(jié)束化療的第173天和182天因HBV激活而死亡。治療性應(yīng)用拉米夫定不能改變HBV相關(guān)的肝炎嚴(yán)重程度。研究結(jié)論：拉米夫定預(yù)防而非治療應(yīng)用，可以減少化療相關(guān)HBV激活的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。Hepatology 2008;47:844-853. 利妥昔單抗 +化療：拉米夫定預(yù)防韓國Kim等 24例HBsAg陽性NHL患者接受拉米夫定預(yù)防性治療，化療方案中75%含激素，25%含利妥昔單抗。4例患者接受過自體外周血干細(xì)胞移植。1/24例發(fā)生乙肝病毒再激活HBeAg陽性患者中：1/ 1

11、4 例HBeAg陰性的患者: 0/10 例1例在停用拉米夫定2月后發(fā)生乙肝病毒再激活 Yonsei Med J 2007, 48: 78-89HBsAg陰性、HBcAb陽性患者的病毒再激活過去感染過乙肝，現(xiàn)已緩解：HBsAg陰性anti-HBc陽性 anti-HBs+/-血液中已經(jīng)清除了HBsAg，但在肝細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞中仍然會(huì)長期存在少量病毒復(fù)制。一些病例報(bào)告顯示了利妥昔單抗治療后，使HBsAg陰性，anti-HBc陽性患者的乙肝病毒再激活，甚至發(fā)生爆發(fā)性肝炎致死 HBsAg陰性、HBcAb陽性患者的病毒再激活今年，ASCO會(huì)議上報(bào)道的前瞻性研究：121例接受RCHOP化療的HBsAg陽

12、性的DLBCL，25例接受CHOP化療，無一例發(fā)生乙肝病毒再激活。21例接受RCHOP化療，5例發(fā)生乙肝病毒再激活，其中1例死于肝衰竭（p=0.0148）。不良預(yù)后因素：男性、anti-HBs陰性和應(yīng)用利妥昔單抗。接受RCHOP乙肝病毒再激活發(fā)生率為24%作者建議應(yīng)密切監(jiān)測患者至免疫化療后6個(gè)月，或預(yù)防性應(yīng)用抗病毒治療。 J Clin Oncol 2009, 27:605-611.HBsAg陰性、HBcAb陽性患者的病毒再激活50thASH會(huì)議上的一項(xiàng)報(bào)告233例NHL患者中80例（34%）為HBsAg陰性，HBcAb陽性，提示僅檢測HBsAg是不夠的，還應(yīng)該檢測HBcAb。46例患者完成足療

13、程RCHOP，僅1例發(fā)生病毒激活，發(fā)生率僅2%。 Targhetta等報(bào)告此類患者乙肝病毒再激活的發(fā)生率為2%。 HBsAg陰性、HBcAb陽性患者的病毒再激活日本Fukushima等HBsAg陰性, HBcAb陽性，占37.8%（48/127)前瞻性分析24例（24/48例簽署同意書），回顧性分析24例治療：單CT或CT+RT4.1%（2/48）發(fā)生HBV 激活恩替卡韋治療有效。Annals of Oncology 20: 20132017, 2009*R121例HBsAg陽性的DLBCL患者接受 R-CHOP 恩替卡韋 拉米夫定 恩替卡韋預(yù)防性治療 HBsAg陰性、HBcAb陽性患者注意事

14、項(xiàng)在免疫化療前應(yīng)檢測HBV DNA： 可檢測HBV DNA患者，其治療與HBsAg陽性患者相似 檢測不到HBV DNA（不論抗HBs狀態(tài)），應(yīng)密切隨訪ALT和HBV DNA，一旦明確HBV復(fù)發(fā)，應(yīng)在ALT升高之前予以NA治療HBsAg陰性及anti-HBc陽性患者接受免疫化療后乙肝病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)部分專家推薦：抗HBs陰性和/或不能保證密切監(jiān)測HBV DNA，所有接受利妥昔單抗和/或聯(lián)合方案治療的抗HBc陽性的HBsAg陰性患者，推薦預(yù)防性拉米夫定治療慢性乙肝患者免疫化療前的檢查 在包括中國在內(nèi)的乙肝流行區(qū)，所有惡性淋巴瘤患者在接受化療或免疫化療前都必需檢查HBsAg, anti-HBs, HB

15、eAg, anti-HBe, anti-HBcHBsAg、HBeAg、anti-HBc陽性的患者還應(yīng)檢查HBV DNA。預(yù)防性抗病毒治療持續(xù)時(shí)間？較多研究設(shè)計(jì)為拉米夫定持續(xù)用藥至化療結(jié)束后2個(gè)月，但已經(jīng)有延遲性乙肝病毒再激活的報(bào)道。對(duì)于接受利妥昔單抗加化療的患者，目前大多數(shù)專家的共識(shí)是抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至免疫化療結(jié)束后6個(gè)月。2009版NCCN指南新增加了乙肝患者接受免疫化療時(shí)的治療指南HBsAg、HBeAg、anti-HBc和HBV DNA負(fù)荷陽性的患者，接受利妥昔單抗和化療時(shí)可選擇：應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定；或化療期間密切監(jiān)測乙肝病毒負(fù)荷的變化，一旦病毒負(fù)荷升高立即治療性給予拉米夫定。2010

16、v1版NCCN指南所有將接受利妥昔單抗治療的患者均應(yīng)檢測HBsAg和HBcAb。如果HBsAg和HBcAb任一項(xiàng)陽性，則用PCR法檢測病毒負(fù)荷。高流行區(qū)域或人群，或HBV流行情況不明，建議對(duì)將接受免疫治療、化療或免疫化療的所有患者進(jìn)行以上檢測。2010 v1版NCCN指南任何HBsAg+或HBcAb+患者，在抗腫瘤治療同時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性（empiric）抗病毒治療。用PCR法監(jiān)測HBV病毒負(fù)荷。在整個(gè)治療過程中，每月檢測一次，治療結(jié)束后每3個(gè)月檢測一次。如果病毒持續(xù)未檢測到，抗病毒治療被認(rèn)為是預(yù)防性的。如病毒負(fù)荷未能降低，咨詢肝病專家。預(yù)防性抗病毒治療至少維持至抗腫瘤治療結(jié)束后6個(gè)月。對(duì)于HBV有活性的患者，咨詢肝病專家抗病毒治療持續(xù)時(shí)間。抗病毒藥物的選擇拉米夫定長期應(yīng)用存在耐藥性病毒突變問題應(yīng)用拉米夫定治療乙肝一年后32患者產(chǎn)生耐藥性病毒突變。（對(duì)于預(yù)期治療療程低于12月，或基線HBV-DNA載量低于檢測下限患者，可采用拉米夫定或替比夫定治療）預(yù)防性治療還可考慮新一代的抗病毒藥物阿德福韋或恩替卡韋。但目前尚無臨床試驗(yàn)報(bào)告阿德福韋或恩替卡韋預(yù)防乙肝病毒再激活的研究。阿德福韋阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，通過抑制HBV DNA多聚酶使乙肝病毒復(fù)制受抑制。和安慰劑相比，阿德福韋可使乙肝患者肝臟組織學(xué)改變明顯改善，降低血清HB