藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證與工藝核查培訓(xùn)分享68

1、藥品消費(fèi)工藝與清潔程序研討、驗(yàn)證、變卦實(shí)施戰(zhàn)略培訓(xùn)分享參與培訓(xùn)者：*培訓(xùn)日期：*培訓(xùn)地點(diǎn)：*.培訓(xùn)內(nèi)容第一章：工藝驗(yàn)證第二章：清潔驗(yàn)證第三章：工藝核對(duì).第一章 工藝驗(yàn)證第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國(guó)工藝驗(yàn)證法規(guī)指南的解讀和比較第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的特點(diǎn)與區(qū)別第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合第四節(jié)：工藝驗(yàn)證的批量、批次和取樣方案確實(shí)定第五節(jié)：如何實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點(diǎn)第六節(jié)：工藝驗(yàn)證的根本要求和特定要求第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性第八節(jié)：工藝驗(yàn)證方案、報(bào)告和驗(yàn)證批放行第九節(jié)：工藝驗(yàn)證中的偏向與變卦控制.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國(guó)工藝

2、驗(yàn)證法規(guī)指南的解讀和比較工藝驗(yàn)證該當(dāng)證明一個(gè)消費(fèi)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)可以繼續(xù)消費(fèi)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品中國(guó)2021版GMP搜集并評(píng)價(jià)從工藝設(shè)計(jì)階段不斷到商業(yè)化消費(fèi)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)根據(jù)，證明該工藝可以一直如一的消費(fèi)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品FDA2021工藝驗(yàn)證指南證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和反復(fù)消費(fèi)出符合預(yù)期規(guī)范和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品的書面文件EU2001GMP證明工藝流程在確定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)，按照預(yù)先確定的規(guī)范和質(zhì)量規(guī)范，可有效地、反復(fù)地消費(fèi)中間體或原料藥的書面文件PDA TR42蛋白質(zhì)消費(fèi)的工藝驗(yàn)證Parenteral Drug Association Technical Re

3、port No.42.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國(guó)工藝驗(yàn)證法規(guī)指南的解讀和比較FDA工藝驗(yàn)證的不同階段及相關(guān)活動(dòng)工藝設(shè)計(jì) 工藝確認(rèn)工藝驗(yàn)證 繼續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)控及改良.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國(guó)工藝驗(yàn)證法規(guī)指南的解讀和比較指南的適用范圍：人用藥品；獸藥；生物和生物技術(shù)產(chǎn)品；制劑及API藥物活性成分/原料藥；復(fù)合產(chǎn)品藥品和醫(yī)療器械中的藥物成分指南的不適用范圍：A型添加藥物的產(chǎn)品和加藥飼料；醫(yī)療器械；膳食補(bǔ)充劑；公共衛(wèi)生效力法361節(jié)下的人體器官移植自動(dòng)化工藝控制系統(tǒng)的驗(yàn)證.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國(guó)工藝驗(yàn)證法規(guī)指南的解讀和比較WHO對(duì)工藝驗(yàn)證三個(gè)階段.第一節(jié)：FDA/歐盟/WH

4、O/中國(guó)工藝驗(yàn)證法規(guī)指南的解讀和比較對(duì)WHO工藝驗(yàn)證三個(gè)階段的解讀第一階段：工藝設(shè)計(jì)-1明確對(duì)中試批進(jìn)展驗(yàn)證工藝驗(yàn)證中試批至少應(yīng)為商業(yè)批的10%或100000片，選二者中的最大者。2本階段的驗(yàn)證工藝研討批次能否需求三批取決于工藝的復(fù)雜性。第二階段：工藝確認(rèn)-1將第二階段又細(xì)分為“工藝確認(rèn)與“延續(xù)工藝性能確認(rèn)。2DQ、IQ、OQ、PQ在傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證和繼續(xù)工藝驗(yàn)證中都適用。第三階段：繼續(xù)工藝確認(rèn)-1繼續(xù)工藝確認(rèn)是指生命周期內(nèi)維護(hù)在“受控形狀。2在這個(gè)階段強(qiáng)調(diào)取樣檢測(cè)與繼續(xù)改良。3定期對(duì)工藝進(jìn)展審核評(píng)價(jià)。.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國(guó)工藝驗(yàn)證法規(guī)指南的解讀和比較繼續(xù)工藝確認(rèn)continued

5、process verification：指用文件證明后續(xù)的日常消費(fèi)工藝依然處于受控形狀屬現(xiàn)代工藝驗(yàn)證第三階段。繼續(xù)工藝確認(rèn)包括延續(xù)監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)消費(fèi)工藝的性能，堅(jiān)持受控形狀。延續(xù)工藝確認(rèn)continuous process verificiton：指采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)方法研發(fā)的藥品，利用先進(jìn)的消費(fèi)和分析技術(shù)如PAT等的工藝，其工藝性能可被延續(xù)不斷地檢測(cè)和評(píng)價(jià)。它是傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的替代或補(bǔ)充方法。.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國(guó)工藝驗(yàn)證法規(guī)指南的解讀和比較FDA/歐盟/WHO/中國(guó)對(duì)工藝驗(yàn)證的異同一樣點(diǎn)1都強(qiáng)調(diào)了工藝驗(yàn)證的生命周期和各階段的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理；2FDA/WHO工藝驗(yàn)證分為工藝設(shè)計(jì)、工藝驗(yàn)

6、證和繼續(xù)工藝確認(rèn)三個(gè)階段，而歐盟GMP附件15對(duì)工藝設(shè)計(jì)的了解將作為第二階段根底，這和FDA工藝驗(yàn)證指南相符，我國(guó)沒有對(duì)工藝設(shè)計(jì)做明確規(guī)定。3對(duì)前驗(yàn)證都指出應(yīng)優(yōu)先運(yùn)用，對(duì)同步驗(yàn)證僅在特殊情形下運(yùn)用，決不能作為常規(guī)來運(yùn)用，四者一樣。4對(duì)工藝驗(yàn)證批數(shù)的合理性要求也是一樣的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，該合理性包括如工藝變量、工藝復(fù)雜性及工藝閱歷。5對(duì)工藝驗(yàn)證的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和分析也是一樣的，都提到了PAT過程分析技術(shù)、多變量的統(tǒng)計(jì)過程控制SPC、工藝偏離和工藝才干的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、工藝穩(wěn)定性和工藝才干的丈量/評(píng)價(jià)方法和趨勢(shì)分析方法。.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國(guó)工藝驗(yàn)證法規(guī)指南的解讀和比較FDA/歐盟/WHO/中國(guó)

7、對(duì)工藝驗(yàn)證的異同不同點(diǎn)1中國(guó)和歐盟的GMP附錄要求在驗(yàn)證方案中列出非關(guān)鍵質(zhì)量屬性和非關(guān)鍵工藝參數(shù)，而FDA工藝驗(yàn)證指南只需求關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。2中國(guó)、歐盟和WHO的工藝驗(yàn)證要求傳統(tǒng)方法至少要3批，而FDA工藝驗(yàn)證指南不再提詳細(xì)批數(shù)。3歐盟/WHO都提到傳統(tǒng)驗(yàn)證方法、而FDA工藝驗(yàn)證指南和中國(guó)沒有提傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法。4中國(guó)和WHO的GMP中包括工藝再驗(yàn)證，但是FDA和歐盟的GMP并沒有提到工藝再驗(yàn)證。5FDA/WHO/中國(guó)關(guān)于工藝驗(yàn)證生命周期第三階段繼續(xù)工藝確認(rèn)的取樣與第二階段相比應(yīng)取樣更多，應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)來評(píng)價(jià)現(xiàn)有的可變性。而歐盟GMP附錄15沒有對(duì)繼續(xù)工藝確認(rèn)需添加樣品數(shù)量。.GM

8、P附件2 確認(rèn)與驗(yàn)證 第二十五條 工藝驗(yàn)證方案該當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：一工藝的簡(jiǎn)短描畫包括批量等；二關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限制；三關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；四該當(dāng)進(jìn)展驗(yàn)證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述； 五所要運(yùn)用的主要的設(shè)備、設(shè)備清單以及它們的校準(zhǔn)形狀；六廢品放行的質(zhì)量規(guī)范；七相應(yīng)的檢驗(yàn)方法清單；八中間控制參數(shù)及其范圍；九擬進(jìn)展的額外實(shí)驗(yàn)，以及測(cè)試工程的可接受規(guī)范，和已驗(yàn)證的用于測(cè)試的分析方法；十取樣方法及方案；十一記錄和評(píng)價(jià)結(jié)果的方法包括偏向處置；十二職能部門和職責(zé)；十三建議的時(shí)間進(jìn)度表。.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的特點(diǎn)與區(qū)別傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法：包括前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證，回想性驗(yàn)證

9、不再可接受。同步驗(yàn)證僅在極個(gè)別情況下可以運(yùn)用可導(dǎo)致藥物短缺、市場(chǎng)需求極小無法延續(xù)驗(yàn)證批次消費(fèi)等，決不能作為常規(guī)方法運(yùn)用。現(xiàn)代工藝驗(yàn)證方法：分為工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)和繼續(xù)工藝確認(rèn)三個(gè)階段，這里的工藝確認(rèn)相當(dāng)于過去我們了解的工藝驗(yàn)證.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的特點(diǎn)與區(qū)別現(xiàn)代工藝驗(yàn)證工藝構(gòu)成工藝確認(rèn)工藝堅(jiān)持階段一工藝設(shè)計(jì)階段二工藝確認(rèn)階段三繼續(xù)工藝確認(rèn)根據(jù)工藝開發(fā)和放大實(shí)驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)，確定工業(yè)化消費(fèi)工藝。對(duì)曾經(jīng)設(shè)計(jì)的工藝進(jìn)展確認(rèn)，證明其商業(yè)化消費(fèi)工藝的重現(xiàn)性才干。在日常消費(fèi)中繼續(xù)的堅(jiān)持工藝的可控性。用繼續(xù)工藝驗(yàn)證替代固定期的再驗(yàn)證，不是做三批就完事了，需堅(jiān)持工藝的驗(yàn)證形狀。發(fā)生重要的變卦自

10、動(dòng)與被動(dòng)要進(jìn)展變卦后的驗(yàn)證也能夠需求回到第一階段。.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的特點(diǎn)與區(qū)別不同驗(yàn)證階段的關(guān)鍵點(diǎn)和控制點(diǎn)工藝設(shè)計(jì)：能做到順利放大，工藝可控，質(zhì)量符合預(yù)期要求工藝確認(rèn)：能穩(wěn)定實(shí)現(xiàn)商業(yè)化消費(fèi)繼續(xù)工藝確認(rèn)：控制與預(yù)防漂移、偏離是繼續(xù)工藝確認(rèn)的目的.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的特點(diǎn)與區(qū)別現(xiàn)代工藝驗(yàn)證三階段：第一階段：工藝設(shè)計(jì)：從工藝開發(fā)和放大過程中獲得知識(shí)，從而確定商業(yè)消費(fèi)的工藝。經(jīng)常運(yùn)用QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、DOE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，design of experiment等方法。第二階段：工藝確認(rèn)：分為2a和2b兩個(gè)子階段。2a階段類似于原有概念的設(shè)備設(shè)備確認(rèn)，2b階段又稱為工藝

11、性能驗(yàn)證，類似于原有概念的3批工藝驗(yàn)證。第三階段：繼續(xù)工藝確認(rèn)：分為3a和3b兩個(gè)子階段。經(jīng)過2b后，產(chǎn)品雖然可以投放市場(chǎng)，但對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)、工藝才干低的關(guān)鍵工藝參數(shù)，需求維持2b階段的高強(qiáng)度取樣即3a階段，直到有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)證明變異可控可接受，才干轉(zhuǎn)為正常的取樣頻率即3b階段。一旦發(fā)生艱苦變卦，能夠需求回到第一階段重新開場(chǎng)整個(gè)流程。.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的特點(diǎn)與區(qū)別取消回想性工藝驗(yàn)證的理由以下情況FDA會(huì)簽發(fā)警告信：當(dāng)有以下情況時(shí)，對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)展了回想性驗(yàn)證：1當(dāng)工藝已發(fā)生艱苦變化時(shí)；2當(dāng)該企業(yè)短少雜質(zhì)檔案數(shù)據(jù)時(shí)；3反復(fù)的批失敗是由工藝變化呵斥時(shí)。過去對(duì)各種工藝驗(yàn)證方法的允許使

12、用情況驗(yàn)證類型新產(chǎn)品/產(chǎn)品轉(zhuǎn)移現(xiàn)有產(chǎn)品輕微變更重要變更前驗(yàn)證最佳不適用過于嚴(yán)厲最佳同步驗(yàn)證不適用可接受不需要極力推薦回顧性驗(yàn)證不適用不推薦不存在不存在.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合現(xiàn)代工藝驗(yàn)證和傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的通用結(jié)合方式1231工藝設(shè)計(jì)工藝如何構(gòu)成技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝確認(rèn)前驗(yàn)證或同步驗(yàn)證工藝如何被確以為可商業(yè)化消費(fèi)工藝商業(yè)化消費(fèi)變卦后工藝確認(rèn)工藝改良繼續(xù)工藝確認(rèn)驗(yàn)證形狀被堅(jiān)持，假設(shè)出現(xiàn)飄移或偏離，就需求工藝改良優(yōu)化或變卦，能夠就需求回到第一階段或第二階段。已采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品，其后續(xù)應(yīng)進(jìn)展繼續(xù)工藝確認(rèn)。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合我國(guó)將現(xiàn)代工藝驗(yàn)證和傳統(tǒng)工

13、藝驗(yàn)證結(jié)合情況我國(guó)GMP附件，既不提傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證，也不提現(xiàn)代工藝驗(yàn)證，而是將二者結(jié)合起來。第19條：工藝驗(yàn)證該當(dāng)證明一個(gè)消費(fèi)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)可以繼續(xù)消費(fèi)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證該當(dāng)包括初次驗(yàn)證、影響產(chǎn)質(zhì)量量的艱苦變卦后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的繼續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝一直處于驗(yàn)證形狀。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合我國(guó)將現(xiàn)代工藝驗(yàn)證和傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證結(jié)合情況前驗(yàn)證發(fā)生變更后驗(yàn)證必要時(shí)再驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn)141條：采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注

14、冊(cè)要求的產(chǎn)品。142條：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。144條：確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為，首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝核操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。139條：企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。確認(rèn)與驗(yàn)證附件第二節(jié)持續(xù)工藝確認(rèn)，27-30條。我國(guó)GMP對(duì)工藝驗(yàn)證只包括FDA和歐盟的第二和第三階段，第二階段叫工藝驗(yàn)證，不叫工藝確認(rèn)。.第三節(jié)：如

15、何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合初次驗(yàn)證與前驗(yàn)證1. 產(chǎn)品的初次驗(yàn)證應(yīng)盡能夠要運(yùn)用前驗(yàn)證，特定情況才運(yùn)用同步驗(yàn)證；2. 對(duì)于已采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法進(jìn)展初次驗(yàn)證的產(chǎn)品，那么需求運(yùn)用后續(xù)消費(fèi)批次中獲得的更多數(shù)據(jù)，作為繼續(xù)工藝確認(rèn)的一部分對(duì)初始驗(yàn)證進(jìn)展補(bǔ)充。3. 前驗(yàn)證：適用于新的原料藥、制劑的工藝驗(yàn)證和工藝發(fā)生主要變卦時(shí)的驗(yàn)證。前驗(yàn)證初次驗(yàn)證初次驗(yàn)證是產(chǎn)品引入后的第一次驗(yàn)證，前驗(yàn)證是一種驗(yàn)證方式是傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的一種方式，還有同步驗(yàn)證。前驗(yàn)證能夠是初次驗(yàn)證，也能夠是后續(xù)進(jìn)展的工藝驗(yàn)證。例如工藝變卦后進(jìn)展的驗(yàn)證就不是初次驗(yàn)證。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)

16、工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合要防止過度或沒有約束地運(yùn)用同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證的應(yīng)用（過去與現(xiàn)在）編號(hào)事件描述過去現(xiàn)在1需求很小或每年生產(chǎn)少于3批2生產(chǎn)批量很小的藥品，如放射性藥品3從前未經(jīng)驗(yàn)證的遺留工藝過程（但沒有重大變更）4已有的、已經(jīng)驗(yàn)證的工藝過程發(fā)生較小的改變時(shí)5已驗(yàn)證的工藝在沒有變更情況下的周期性再驗(yàn)證6非常低的生產(chǎn)量；非常昂貴；生產(chǎn)周期非常長(zhǎng)附件2 第三節(jié)第三十一條 在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)展同步驗(yàn)證。如因藥物短缺能夠添加患者安康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無法延續(xù)進(jìn)展驗(yàn)證批次的消費(fèi)。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合同步

17、驗(yàn)證的其他要求：1. 必需證明同步驗(yàn)證決議的合理性，應(yīng)有書面規(guī)定例如在驗(yàn)證主方案中，并且經(jīng)過質(zhì)量擔(dān)任人的同意。2. 因同步驗(yàn)證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，所以該當(dāng)添加對(duì)驗(yàn)證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。3. 已同步驗(yàn)證的產(chǎn)品應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)支持驗(yàn)證批的產(chǎn)品是均一的，且符合事先確定的接受規(guī)范。驗(yàn)證結(jié)果與結(jié)論應(yīng)有書面文件，并經(jīng)質(zhì)量擔(dān)任人的同意。4. 工藝確認(rèn)通常應(yīng)采用前驗(yàn)證的方法，特殊情況下課采用同步驗(yàn)證。5. 需求知道在同步驗(yàn)證方案中消費(fèi)的藥品將投放到哪個(gè)市場(chǎng)。同步驗(yàn)證通常僅適用于因變卦涉及的驗(yàn)證。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合工藝再驗(yàn)證的把握時(shí)機(jī)與要點(diǎn)-以下情況能夠需

18、求再驗(yàn)證：1. 法規(guī)強(qiáng)迫要求時(shí)144條 確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。初次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)質(zhì)量量回想分析情況進(jìn)展再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的消費(fèi)工藝和操作規(guī)程該當(dāng)定期進(jìn)展再驗(yàn)證，確保其可以到達(dá)預(yù)期結(jié)果；2. 產(chǎn)質(zhì)量量回想分析確認(rèn)需求的再驗(yàn)證如反復(fù)發(fā)生的無緣由的產(chǎn)質(zhì)量量偏向等；3. SOP規(guī)定一定周期需求再驗(yàn)證例如本公司2年；4. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)以為必要時(shí)用統(tǒng)計(jì)工具或處于驗(yàn)證形狀邊緣；5. 反復(fù)出現(xiàn)的不良工藝趨勢(shì)或IPC偏向過程控制、產(chǎn)質(zhì)量量問題或超標(biāo)結(jié)果這些情況下應(yīng)先確定并消除引起質(zhì)量問題的緣由，糾正后再進(jìn)展再驗(yàn)證；6. 異常情況例如在內(nèi)審中或工藝數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn).第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代

19、工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合艱苦變卦后的驗(yàn)證1. 重要變卦的再驗(yàn)證-至少應(yīng)思索到官方注冊(cè)要求的變卦審批的要求情況中國(guó)GMP第142條 當(dāng)影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝資料、消費(fèi)設(shè)備、消費(fèi)環(huán)境或廠房、消費(fèi)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變卦時(shí)，該當(dāng)進(jìn)展確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還該當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)視管理部門同意2. 原料藥變卦或關(guān)鍵起始物料的變卦；3. 與藥品直接接觸的包材的變卦例如塑料替代玻璃；4. 設(shè)備變卦；5. 工藝或關(guān)鍵工藝參數(shù)的變卦和分析方法的變卦；6. 消費(fèi)區(qū)域或公用系統(tǒng)的重要變卦；7. 擴(kuò)展或減小消費(fèi)批量超出法規(guī)或SOP要求時(shí)；8. 產(chǎn)品從一個(gè)工廠或建筑轉(zhuǎn)移到其他工廠或建筑時(shí)。.第三節(jié)：如何將

20、傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合艱苦變卦后的驗(yàn)證需留意的問題1. 優(yōu)化工藝涉及的變卦或修正能夠需求實(shí)施額外的工藝設(shè)計(jì)與工藝確認(rèn)活動(dòng)；2. 一樣設(shè)備的交換或一樣設(shè)備關(guān)鍵部件改換通常不需求工藝驗(yàn)證WHO工藝驗(yàn)證指南有明確規(guī)定。.第四節(jié)：工藝驗(yàn)證的批量、批次和取樣方案確實(shí)定工藝驗(yàn)證的批量和批數(shù)工藝驗(yàn)證的批量通常應(yīng)與預(yù)定的商業(yè)批量一致。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)通常至少應(yīng)進(jìn)展延續(xù)三批勝利的工藝驗(yàn)證。特殊情況下可根據(jù)工藝變量、工藝復(fù)雜性及工藝閱歷等確定驗(yàn)證的批數(shù)。特殊情況1. 基于研發(fā)的工藝知識(shí)積累，并結(jié)合后續(xù)適當(dāng)?shù)睦^續(xù)工藝確認(rèn)程序，可運(yùn)用括號(hào)法減少新產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證批數(shù)。2. 產(chǎn)品轉(zhuǎn)移消費(fèi)場(chǎng)所或消費(fèi)線，可以經(jīng)過括號(hào)法減

21、少驗(yàn)證的批數(shù)。3. 括號(hào)法也可用于不同規(guī)格、不同批量、包裝規(guī)格和容器類型。.括號(hào)法可用于工藝驗(yàn)證附件2 第二十一條 采用新的消費(fèi)處方或消費(fèi)工藝進(jìn)展初次工藝驗(yàn)證該當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的一切規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果采用簡(jiǎn)單的方式進(jìn)展后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)展驗(yàn)證，或適當(dāng)減少驗(yàn)證批次。.矩陣法也可用于工藝驗(yàn)證.第四節(jié)：工藝驗(yàn)證的批量、批次和取樣方案確實(shí)定取樣方案工藝驗(yàn)證中取樣方案包括檢測(cè)工程和頻率通常應(yīng)多于日常消費(fèi)中的取樣方案驗(yàn)證期間，消費(fèi)各個(gè)階段該當(dāng)進(jìn)展密集的檢測(cè)/監(jiān)測(cè)。繼續(xù)工藝確認(rèn)期間的取樣方案能否需求多于日常消費(fèi)中的取樣方案需求根據(jù)產(chǎn)品類型與工藝特點(diǎn)加以

22、思索。.第四節(jié)：工藝驗(yàn)證的批量、批次和取樣方案確實(shí)定取樣方案1. 工藝性能確認(rèn)PPQ我們簡(jiǎn)稱為工藝確認(rèn)，會(huì)有一個(gè)更高規(guī)范的取樣，額外測(cè)試以及更嚴(yán)厲的檢查。檢查和檢測(cè)的程度應(yīng)足以確認(rèn)在加工產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。2. 取樣方案：在工藝確認(rèn)中，每個(gè)單元操作的取樣方案，包括取樣點(diǎn)、樣本數(shù)量足夠、取樣頻率，以便提供充分的批內(nèi)和批間質(zhì)量統(tǒng)計(jì)的根據(jù)。3. 工藝驗(yàn)證過程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣方案執(zhí)行，其中應(yīng)包括取樣時(shí)間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。4. 取樣方案：凡是取樣程序中沒有詳細(xì)規(guī)定取樣規(guī)范、方法和要求的，原那么上都應(yīng)制定取樣方案。取樣方案的方式可多樣化?？梢允侨映绦虻母郊?；可以放在產(chǎn)

23、品檢驗(yàn)規(guī)程匯總，也可以放在驗(yàn)證方案中例如某堅(jiān)持時(shí)間研討方案，也可以按類別構(gòu)成單獨(dú)的取樣方案水系統(tǒng)取樣方案等。5. 對(duì)于設(shè)備確認(rèn)和工藝驗(yàn)證的取樣，清潔驗(yàn)證時(shí)的取樣，研討性取樣，假設(shè)取樣方法和要求與通用取樣方法和要求不一致時(shí)，要制定專門的取樣方案或取樣方案。6. 調(diào)查性取樣假設(shè)有特殊要求，應(yīng)在調(diào)查方案中明確闡明，否那么取樣按通用取樣規(guī)程實(shí)施。.第五節(jié)：如何實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點(diǎn)繼續(xù)工藝確認(rèn)要求：1. 應(yīng)對(duì)商業(yè)化消費(fèi)的產(chǎn)質(zhì)量量進(jìn)展監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)質(zhì)量量一直處于受控形狀。2. 應(yīng)對(duì)繼續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)展周期性的審核和調(diào)整。3. 按同意方案或其他等同文件進(jìn)展，并根據(jù)獲得的結(jié)果構(gòu)成

24、報(bào)告。.第五節(jié)：如何實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點(diǎn)繼續(xù)工藝確認(rèn)輸出結(jié)果異常時(shí)的處置原那么正常處于邊緣線偏離繼續(xù)工藝確認(rèn)能準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)能否堅(jiān)持在工藝驗(yàn)證形狀假設(shè)發(fā)現(xiàn)了偏離驗(yàn)證形狀需求優(yōu)化或變卦根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)，綜合評(píng)價(jià)后決策例如添加頻繁監(jiān)測(cè).第五節(jié)：如何實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點(diǎn)繼續(xù)工藝確認(rèn)的戰(zhàn)略與要點(diǎn)1. 繼續(xù)工藝確認(rèn)是傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的替代和完善。它能夠會(huì)廣泛運(yùn)用在位監(jiān)控in-line、在線監(jiān)控online和離線監(jiān)控at-line手段來評(píng)價(jià)工藝性能。2. 繼續(xù)工藝確認(rèn)至關(guān)重要的是要有一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)，用來探測(cè)所設(shè)計(jì)工藝的正常動(dòng)搖或漂移和探測(cè)工藝的異常動(dòng)搖或漂移。并建立適當(dāng)?shù)臋z測(cè)、控制和緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行

25、動(dòng)限制。3. 期間所搜集的信息應(yīng)能證明產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝過程中處于受控形狀，能評(píng)價(jià)工藝的穩(wěn)定性與工藝才干。4. 建議由統(tǒng)計(jì)專家或經(jīng)過充分培訓(xùn)的人員來開發(fā)制定用于衡量與評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定和工藝才干的數(shù)據(jù)搜集方案、統(tǒng)計(jì)方法和程序。.第五節(jié)：如何實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點(diǎn)繼續(xù)工藝確認(rèn)的戰(zhàn)略與要點(diǎn)5. 建議這些數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)展趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)展審核，并經(jīng)質(zhì)量部門審核和同意。6. 繼續(xù)工藝確認(rèn)程序應(yīng)闡明如何進(jìn)展趨勢(shì)分析和計(jì)算，探測(cè)工藝動(dòng)搖或漂移、偏離。7. 建議消費(fèi)企業(yè)運(yùn)用任何恰當(dāng)和可行的定量的、統(tǒng)計(jì)的方法，許多統(tǒng)計(jì)工具和技術(shù)，可定性或定量的探測(cè)漂移，識(shí)別漂移，并確定其根本緣由。8. 詳細(xì)檢查

26、批內(nèi)和批間的變異，可作為繼續(xù)工藝確認(rèn)評(píng)價(jià)的方法之一。9. 在工藝確認(rèn)階段完成后，對(duì)工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性進(jìn)展繼續(xù)監(jiān)測(cè)和/或取樣，直到獲得足夠數(shù)據(jù)一定批數(shù)用以評(píng)價(jià)顯著性漂移。10. 繼續(xù)工藝確認(rèn)出現(xiàn)異常時(shí)的處置原那么-多次出現(xiàn)工藝監(jiān)測(cè)異常，能夠要前往到現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的第一階段或變卦工藝后進(jìn)展第二階段的工藝確認(rèn)。.第五節(jié)：如何實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點(diǎn)繼續(xù)工藝確認(rèn)的戰(zhàn)略與要點(diǎn)11. 某些變卦后沒有進(jìn)展工藝驗(yàn)證的情況需求加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。12. 對(duì)認(rèn)知度成熟的產(chǎn)品，可用產(chǎn)品年報(bào)的方式實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)二合一。13. 新產(chǎn)品，必需添加繼續(xù)的取樣檢測(cè)添加取樣檢測(cè)工程和頻率，這取決于產(chǎn)品的工藝復(fù)雜性、工藝一致性、自動(dòng)化的

27、程度。14. 假設(shè)多次因工藝漂移而失控，闡明過去的控制戰(zhàn)略無效。15. 好的工藝設(shè)計(jì)與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見重要的變異來源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測(cè)、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動(dòng)限制。.第五節(jié)：如何實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點(diǎn)繼續(xù)工藝確認(rèn)的戰(zhàn)略與要點(diǎn)16. 對(duì)工藝漂移、偏離進(jìn)展定期的評(píng)價(jià)，能夠會(huì)對(duì)取樣和/檢測(cè)做出相應(yīng)的調(diào)整。17. 漂移、偏離也可經(jīng)過評(píng)價(jià)缺陷贊揚(yáng)、OOS檢查結(jié)果偏向數(shù)據(jù)、工藝偏向報(bào)告、工藝收率變異、批記錄、到貨原料記錄以及不良反響事件記錄發(fā)現(xiàn)。18. 鼓勵(lì)發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)報(bào)告，建議質(zhì)量部門與操作者共同評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。討論能夠的工藝趨勢(shì)或變異，并協(xié)調(diào)消費(fèi)制定糾正或后續(xù)行動(dòng)。19. 本階段搜集到的數(shù)據(jù)

28、可以為工藝改良和優(yōu)化提供思緒，比如經(jīng)過改動(dòng)操作條件范圍與控制點(diǎn)、工藝控制、成分或中間物料特性，來改良優(yōu)化工藝。.第五節(jié)：如何實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點(diǎn)問題：繼續(xù)工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品周期性回想的異同？回答：1. 同樣是搜集數(shù)據(jù)，前者是自動(dòng)的、動(dòng)態(tài)的，后者是被動(dòng)的、過去的2. 前者能夠發(fā)現(xiàn)問題早，后者能夠一年后才發(fā)現(xiàn)問題3. 前者能夠有額外的檢測(cè)或添加檢測(cè)頻率，后者沒有額外的檢測(cè)或不添加檢測(cè)頻率。.第五節(jié)：如何實(shí)施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點(diǎn) 驗(yàn)證形狀堅(jiān)持的主要手段有： 預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)設(shè)備 校驗(yàn)設(shè)備 變卦控制質(zhì)量保證 消費(fèi)過程控制物料采購(gòu)、消費(fèi)管理、質(zhì)量控制 產(chǎn)品年度回想質(zhì)量保證 產(chǎn)品趨勢(shì)分析QA+QC 糾正

29、措施和預(yù)防措施CAPA 再驗(yàn)證管理質(zhì)量保證、驗(yàn)證管理繼續(xù)工藝驗(yàn)證方案舉例：.第六節(jié)：工藝驗(yàn)證的根本要求和特定要求工藝驗(yàn)證和藥質(zhì)量量1. 產(chǎn)質(zhì)量量、平安性和有效性是由設(shè)計(jì)而得或需融入產(chǎn)品中設(shè)計(jì)、消費(fèi)與控制2. 僅對(duì)中控和廢品進(jìn)展監(jiān)控或檢測(cè)，質(zhì)量是不能得到充分保證的3. 對(duì)每一步的消費(fèi)工藝進(jìn)展控制，以確保廢品符合一切質(zhì)量屬性，包括質(zhì)量規(guī)范.第六節(jié)：工藝驗(yàn)證的根本要求和特定要求.第六節(jié)：工藝驗(yàn)證的根本要求和特定要求工藝驗(yàn)證前需求完成的任務(wù):1. 一切前期確認(rèn)都已完成，如設(shè)備確認(rèn)，公用系統(tǒng)確認(rèn)合格；2. 各種同意的消費(fèi)工藝文件都已具備，如經(jīng)審核的批消費(fèi)記錄，工藝驗(yàn)證方案等；3. 質(zhì)量規(guī)范、廢品和中間控

30、制程序、取樣方案包括取樣位置和取樣量已同意；4. 分析方法經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)；5. 關(guān)鍵起始物料和包裝資料的供應(yīng)商應(yīng)在工藝驗(yàn)證批次消費(fèi)前得到確認(rèn)；6. 參與工藝驗(yàn)證的人員經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。.第六節(jié)：工藝驗(yàn)證的根本要求和特定要求工藝驗(yàn)證時(shí)的范圍比商業(yè)化消費(fèi)時(shí)的范圍寬.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性1. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA：經(jīng)評(píng)價(jià)有能夠影響產(chǎn)質(zhì)量量或工藝有效性的屬性或特征。2. 關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP：經(jīng)評(píng)價(jià)有能夠影響產(chǎn)質(zhì)量量或工藝有效性的工藝參數(shù)。簡(jiǎn)單來說就是影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)。3. 先找出關(guān)鍵質(zhì)量屬性-再找出影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)-再找出控制關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)空間或控

31、制范圍。.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性如何確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)1. 鑒定“關(guān)鍵工藝參數(shù)并明確它們的目的范圍及可接受范圍屬于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析任務(wù)中的一部分。2. 在對(duì)“關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)展鑒別之前，有必要將整個(gè)工藝分解成不同的多個(gè)定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以經(jīng)過檢測(cè)每個(gè)工藝步驟的結(jié)果，分別評(píng)價(jià)每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量和收率的影響。質(zhì)量屬性工藝步驟工藝參數(shù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù).第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性工藝穩(wěn)

32、定性與關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的關(guān)系：1. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性數(shù)量越少，關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)量也越少，那么工藝穩(wěn)定性也能夠越穩(wěn)定；2. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性數(shù)量越多，關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)量也越多，那么工藝穩(wěn)定性也能夠就越差變異增多，控制難度增大；3. 關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍越窄越小，工藝穩(wěn)定性能夠就越差；4. 關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍越寬越大，工藝穩(wěn)定性能夠就越好。或者說不影響產(chǎn)質(zhì)量量的可變參數(shù)范圍越寬，工藝越穩(wěn)定。當(dāng)非常寬時(shí)就會(huì)從關(guān)鍵工藝采用數(shù)變?yōu)榉顷P(guān)鍵工藝參數(shù)；5. 設(shè)計(jì)空間越大，工藝穩(wěn)定性越好；6. 評(píng)價(jià)工藝才干的方法也可用于評(píng)價(jià)工藝的穩(wěn)健性。.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性工藝驗(yàn)證與關(guān)鍵工藝步驟：關(guān)鍵工藝參

33、數(shù)存在于關(guān)鍵工藝步驟中，工藝驗(yàn)證的重點(diǎn)應(yīng)放在關(guān)鍵工藝步驟中。注射劑關(guān)鍵工藝步驟包括？任何改動(dòng)產(chǎn)品性狀的步驟；一切影響產(chǎn)品均一性的步驟；一切影響鑒定、純度或含量的步驟；延伸儲(chǔ)存期的步驟.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性關(guān)于CQA與CPP的亮點(diǎn)匯總1. 產(chǎn)質(zhì)量量規(guī)范中任何工程都是關(guān)鍵的，哪一個(gè)不合格也不能放行，但對(duì)消費(fèi)控制來說，關(guān)鍵不等于CQA，只需那些是易變的，特定的、與工藝穩(wěn)定性相關(guān)的才是CQA。2. CQA和CPP通常由工藝研發(fā)提出，但研發(fā)不能最終確認(rèn)CPP的正確性，需求消費(fèi)、設(shè)備和質(zhì)量一同來共同決議，因這與商業(yè)化消費(fèi)的設(shè)備才干有關(guān)。3. 先識(shí)別藥品的CQA，然后分析消費(fèi)過程那些步驟會(huì)影響CQA，然后確定CPP。經(jīng)過工藝驗(yàn)證來證明CPP能否確保CQA，這是一個(gè)根本思緒。4. 在工藝驗(yàn)證之前首先經(jīng)過CQA分析出會(huì)影響其的CPP，經(jīng)過工藝研討確定CPP的范圍，然后經(jīng)過工藝驗(yàn)證其有效性。因此工藝驗(yàn)證的就是驗(yàn)證CPP的有效性。5. 目前注冊(cè)時(shí)就要提供CPP并提供根據(jù)，注冊(cè)批消費(fèi)時(shí)CPP經(jīng)過驗(yàn)證。.第七節(jié)：關(guān)