藥品生產(chǎn)工藝驗證清潔驗證與工藝核查培訓(xùn)分享68

1、藥品消費工藝與清潔程序研討、驗證、變卦實施戰(zhàn)略培訓(xùn)分享參與培訓(xùn)者：*培訓(xùn)日期：*培訓(xùn)地點：*.培訓(xùn)內(nèi)容第一章：工藝驗證第二章：清潔驗證第三章：工藝核對.第一章 工藝驗證第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國工藝驗證法規(guī)指南的解讀和比較第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證的特點與區(qū)別第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合第四節(jié)：工藝驗證的批量、批次和取樣方案確實定第五節(jié)：如何實施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點第六節(jié)：工藝驗證的根本要求和特定要求第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性第八節(jié)：工藝驗證方案、報告和驗證批放行第九節(jié)：工藝驗證中的偏向與變卦控制.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國工藝

2、驗證法規(guī)指南的解讀和比較工藝驗證該當(dāng)證明一個消費工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)可以繼續(xù)消費出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品中國2021版GMP搜集并評價從工藝設(shè)計階段不斷到商業(yè)化消費的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)根據(jù)，證明該工藝可以一直如一的消費出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品FDA2021工藝驗證指南證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和反復(fù)消費出符合預(yù)期規(guī)范和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品的書面文件EU2001GMP證明工藝流程在確定的參數(shù)范圍內(nèi)運轉(zhuǎn)，按照預(yù)先確定的規(guī)范和質(zhì)量規(guī)范，可有效地、反復(fù)地消費中間體或原料藥的書面文件PDA TR42蛋白質(zhì)消費的工藝驗證Parenteral Drug Association Technical Re

3、port No.42.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國工藝驗證法規(guī)指南的解讀和比較FDA工藝驗證的不同階段及相關(guān)活動工藝設(shè)計 工藝確認(rèn)工藝驗證 繼續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)控及改良.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國工藝驗證法規(guī)指南的解讀和比較指南的適用范圍：人用藥品；獸藥；生物和生物技術(shù)產(chǎn)品；制劑及API藥物活性成分/原料藥；復(fù)合產(chǎn)品藥品和醫(yī)療器械中的藥物成分指南的不適用范圍：A型添加藥物的產(chǎn)品和加藥飼料；醫(yī)療器械；膳食補充劑；公共衛(wèi)生效力法361節(jié)下的人體器官移植自動化工藝控制系統(tǒng)的驗證.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國工藝驗證法規(guī)指南的解讀和比較WHO對工藝驗證三個階段.第一節(jié)：FDA/歐盟/WH

4、O/中國工藝驗證法規(guī)指南的解讀和比較對WHO工藝驗證三個階段的解讀第一階段：工藝設(shè)計-1明確對中試批進展驗證工藝驗證中試批至少應(yīng)為商業(yè)批的10%或100000片，選二者中的最大者。2本階段的驗證工藝研討批次能否需求三批取決于工藝的復(fù)雜性。第二階段：工藝確認(rèn)-1將第二階段又細(xì)分為“工藝確認(rèn)與“延續(xù)工藝性能確認(rèn)。2DQ、IQ、OQ、PQ在傳統(tǒng)工藝驗證和繼續(xù)工藝驗證中都適用。第三階段：繼續(xù)工藝確認(rèn)-1繼續(xù)工藝確認(rèn)是指生命周期內(nèi)維護在“受控形狀。2在這個階段強調(diào)取樣檢測與繼續(xù)改良。3定期對工藝進展審核評價。.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國工藝驗證法規(guī)指南的解讀和比較繼續(xù)工藝確認(rèn)continued

5、process verification：指用文件證明后續(xù)的日常消費工藝依然處于受控形狀屬現(xiàn)代工藝驗證第三階段。繼續(xù)工藝確認(rèn)包括延續(xù)監(jiān)測和評價消費工藝的性能，堅持受控形狀。延續(xù)工藝確認(rèn)continuous process verificiton：指采用質(zhì)量源于設(shè)計方法研發(fā)的藥品，利用先進的消費和分析技術(shù)如PAT等的工藝，其工藝性能可被延續(xù)不斷地檢測和評價。它是傳統(tǒng)工藝驗證的替代或補充方法。.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國工藝驗證法規(guī)指南的解讀和比較FDA/歐盟/WHO/中國對工藝驗證的異同一樣點1都強調(diào)了工藝驗證的生命周期和各階段的質(zhì)量風(fēng)險管理；2FDA/WHO工藝驗證分為工藝設(shè)計、工藝驗

6、證和繼續(xù)工藝確認(rèn)三個階段，而歐盟GMP附件15對工藝設(shè)計的了解將作為第二階段根底，這和FDA工藝驗證指南相符，我國沒有對工藝設(shè)計做明確規(guī)定。3對前驗證都指出應(yīng)優(yōu)先運用，對同步驗證僅在特殊情形下運用，決不能作為常規(guī)來運用，四者一樣。4對工藝驗證批數(shù)的合理性要求也是一樣的質(zhì)量風(fēng)險評價，該合理性包括如工藝變量、工藝復(fù)雜性及工藝閱歷。5對工藝驗證的統(tǒng)計學(xué)方法和分析也是一樣的，都提到了PAT過程分析技術(shù)、多變量的統(tǒng)計過程控制SPC、工藝偏離和工藝才干的統(tǒng)計學(xué)方法、工藝穩(wěn)定性和工藝才干的丈量/評價方法和趨勢分析方法。.第一節(jié)：FDA/歐盟/WHO/中國工藝驗證法規(guī)指南的解讀和比較FDA/歐盟/WHO/中國

7、對工藝驗證的異同不同點1中國和歐盟的GMP附錄要求在驗證方案中列出非關(guān)鍵質(zhì)量屬性和非關(guān)鍵工藝參數(shù)，而FDA工藝驗證指南只需求關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。2中國、歐盟和WHO的工藝驗證要求傳統(tǒng)方法至少要3批，而FDA工藝驗證指南不再提詳細(xì)批數(shù)。3歐盟/WHO都提到傳統(tǒng)驗證方法、而FDA工藝驗證指南和中國沒有提傳統(tǒng)工藝驗證方法。4中國和WHO的GMP中包括工藝再驗證，但是FDA和歐盟的GMP并沒有提到工藝再驗證。5FDA/WHO/中國關(guān)于工藝驗證生命周期第三階段繼續(xù)工藝確認(rèn)的取樣與第二階段相比應(yīng)取樣更多，應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)來評價現(xiàn)有的可變性。而歐盟GMP附錄15沒有對繼續(xù)工藝確認(rèn)需添加樣品數(shù)量。.GM

8、P附件2 確認(rèn)與驗證 第二十五條 工藝驗證方案該當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：一工藝的簡短描畫包括批量等；二關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限制；三關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；四該當(dāng)進展驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述； 五所要運用的主要的設(shè)備、設(shè)備清單以及它們的校準(zhǔn)形狀；六廢品放行的質(zhì)量規(guī)范；七相應(yīng)的檢驗方法清單；八中間控制參數(shù)及其范圍；九擬進展的額外實驗，以及測試工程的可接受規(guī)范，和已驗證的用于測試的分析方法；十取樣方法及方案；十一記錄和評價結(jié)果的方法包括偏向處置；十二職能部門和職責(zé)；十三建議的時間進度表。.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證的特點與區(qū)別傳統(tǒng)工藝驗證方法：包括前驗證和同步驗證，回想性驗證

9、不再可接受。同步驗證僅在極個別情況下可以運用可導(dǎo)致藥物短缺、市場需求極小無法延續(xù)驗證批次消費等，決不能作為常規(guī)方法運用?，F(xiàn)代工藝驗證方法：分為工藝設(shè)計、工藝確認(rèn)和繼續(xù)工藝確認(rèn)三個階段，這里的工藝確認(rèn)相當(dāng)于過去我們了解的工藝驗證.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證的特點與區(qū)別現(xiàn)代工藝驗證工藝構(gòu)成工藝確認(rèn)工藝堅持階段一工藝設(shè)計階段二工藝確認(rèn)階段三繼續(xù)工藝確認(rèn)根據(jù)工藝開發(fā)和放大實驗中得到的數(shù)據(jù)，確定工業(yè)化消費工藝。對曾經(jīng)設(shè)計的工藝進展確認(rèn)，證明其商業(yè)化消費工藝的重現(xiàn)性才干。在日常消費中繼續(xù)的堅持工藝的可控性。用繼續(xù)工藝驗證替代固定期的再驗證，不是做三批就完事了，需堅持工藝的驗證形狀。發(fā)生重要的變卦自

10、動與被動要進展變卦后的驗證也能夠需求回到第一階段。.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證的特點與區(qū)別不同驗證階段的關(guān)鍵點和控制點工藝設(shè)計：能做到順利放大，工藝可控，質(zhì)量符合預(yù)期要求工藝確認(rèn)：能穩(wěn)定實現(xiàn)商業(yè)化消費繼續(xù)工藝確認(rèn)：控制與預(yù)防漂移、偏離是繼續(xù)工藝確認(rèn)的目的.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證的特點與區(qū)別現(xiàn)代工藝驗證三階段：第一階段：工藝設(shè)計：從工藝開發(fā)和放大過程中獲得知識，從而確定商業(yè)消費的工藝。經(jīng)常運用QbD質(zhì)量源于設(shè)計、DOE實驗設(shè)計，design of experiment等方法。第二階段：工藝確認(rèn)：分為2a和2b兩個子階段。2a階段類似于原有概念的設(shè)備設(shè)備確認(rèn)，2b階段又稱為工藝

11、性能驗證，類似于原有概念的3批工藝驗證。第三階段：繼續(xù)工藝確認(rèn)：分為3a和3b兩個子階段。經(jīng)過2b后，產(chǎn)品雖然可以投放市場，但對于高風(fēng)險、工藝才干低的關(guān)鍵工藝參數(shù)，需求維持2b階段的高強度取樣即3a階段，直到有足夠的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)證明變異可控可接受，才干轉(zhuǎn)為正常的取樣頻率即3b階段。一旦發(fā)生艱苦變卦，能夠需求回到第一階段重新開場整個流程。.第二節(jié)：傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證的特點與區(qū)別取消回想性工藝驗證的理由以下情況FDA會簽發(fā)警告信：當(dāng)有以下情況時，對現(xiàn)有工藝進展了回想性驗證：1當(dāng)工藝已發(fā)生艱苦變化時；2當(dāng)該企業(yè)短少雜質(zhì)檔案數(shù)據(jù)時；3反復(fù)的批失敗是由工藝變化呵斥時。過去對各種工藝驗證方法的允許使

12、用情況驗證類型新產(chǎn)品/產(chǎn)品轉(zhuǎn)移現(xiàn)有產(chǎn)品輕微變更重要變更前驗證最佳不適用過于嚴(yán)厲最佳同步驗證不適用可接受不需要極力推薦回顧性驗證不適用不推薦不存在不存在.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合現(xiàn)代工藝驗證和傳統(tǒng)工藝驗證的通用結(jié)合方式1231工藝設(shè)計工藝如何構(gòu)成技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝確認(rèn)前驗證或同步驗證工藝如何被確以為可商業(yè)化消費工藝商業(yè)化消費變卦后工藝確認(rèn)工藝改良繼續(xù)工藝確認(rèn)驗證形狀被堅持，假設(shè)出現(xiàn)飄移或偏離，就需求工藝改良優(yōu)化或變卦，能夠就需求回到第一階段或第二階段。已采用傳統(tǒng)工藝驗證的產(chǎn)品，其后續(xù)應(yīng)進展繼續(xù)工藝確認(rèn)。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合我國將現(xiàn)代工藝驗證和傳統(tǒng)工

13、藝驗證結(jié)合情況我國GMP附件，既不提傳統(tǒng)工藝驗證，也不提現(xiàn)代工藝驗證，而是將二者結(jié)合起來。第19條：工藝驗證該當(dāng)證明一個消費工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)可以繼續(xù)消費出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證該當(dāng)包括初次驗證、影響產(chǎn)質(zhì)量量的艱苦變卦后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的繼續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝一直處于驗證形狀。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合我國將現(xiàn)代工藝驗證和傳統(tǒng)工藝驗證結(jié)合情況前驗證發(fā)生變更后驗證必要時再驗證持續(xù)工藝確認(rèn)141條：采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注

14、冊要求的產(chǎn)品。142條：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進行確認(rèn)或驗證。144條：確認(rèn)和驗證不是一次性的行為，首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝核操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。139條：企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。確認(rèn)與驗證附件第二節(jié)持續(xù)工藝確認(rèn)，27-30條。我國GMP對工藝驗證只包括FDA和歐盟的第二和第三階段，第二階段叫工藝驗證，不叫工藝確認(rèn)。.第三節(jié)：如

15、何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合初次驗證與前驗證1. 產(chǎn)品的初次驗證應(yīng)盡能夠要運用前驗證，特定情況才運用同步驗證；2. 對于已采用傳統(tǒng)工藝驗證方法進展初次驗證的產(chǎn)品，那么需求運用后續(xù)消費批次中獲得的更多數(shù)據(jù)，作為繼續(xù)工藝確認(rèn)的一部分對初始驗證進展補充。3. 前驗證：適用于新的原料藥、制劑的工藝驗證和工藝發(fā)生主要變卦時的驗證。前驗證初次驗證初次驗證是產(chǎn)品引入后的第一次驗證，前驗證是一種驗證方式是傳統(tǒng)工藝驗證的一種方式，還有同步驗證。前驗證能夠是初次驗證，也能夠是后續(xù)進展的工藝驗證。例如工藝變卦后進展的驗證就不是初次驗證。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)

16、工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合要防止過度或沒有約束地運用同步驗證同步驗證的應(yīng)用（過去與現(xiàn)在）編號事件描述過去現(xiàn)在1需求很小或每年生產(chǎn)少于3批2生產(chǎn)批量很小的藥品，如放射性藥品3從前未經(jīng)驗證的遺留工藝過程（但沒有重大變更）4已有的、已經(jīng)驗證的工藝過程發(fā)生較小的改變時5已驗證的工藝在沒有變更情況下的周期性再驗證6非常低的生產(chǎn)量；非常昂貴；生產(chǎn)周期非常長附件2 第三節(jié)第三十一條 在極個別情況下，允許進展同步驗證。如因藥物短缺能夠添加患者安康風(fēng)險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法延續(xù)進展驗證批次的消費。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合同步

17、驗證的其他要求：1. 必需證明同步驗證決議的合理性，應(yīng)有書面規(guī)定例如在驗證主方案中，并且經(jīng)過質(zhì)量擔(dān)任人的同意。2. 因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，所以該當(dāng)添加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。3. 已同步驗證的產(chǎn)品應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)支持驗證批的產(chǎn)品是均一的，且符合事先確定的接受規(guī)范。驗證結(jié)果與結(jié)論應(yīng)有書面文件，并經(jīng)質(zhì)量擔(dān)任人的同意。4. 工藝確認(rèn)通常應(yīng)采用前驗證的方法，特殊情況下課采用同步驗證。5. 需求知道在同步驗證方案中消費的藥品將投放到哪個市場。同步驗證通常僅適用于因變卦涉及的驗證。.第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合工藝再驗證的把握時機與要點-以下情況能夠需

18、求再驗證：1. 法規(guī)強迫要求時144條 確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。初次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)質(zhì)量量回想分析情況進展再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的消費工藝和操作規(guī)程該當(dāng)定期進展再驗證，確保其可以到達(dá)預(yù)期結(jié)果；2. 產(chǎn)質(zhì)量量回想分析確認(rèn)需求的再驗證如反復(fù)發(fā)生的無緣由的產(chǎn)質(zhì)量量偏向等；3. SOP規(guī)定一定周期需求再驗證例如本公司2年；4. 風(fēng)險評價以為必要時用統(tǒng)計工具或處于驗證形狀邊緣；5. 反復(fù)出現(xiàn)的不良工藝趨勢或IPC偏向過程控制、產(chǎn)質(zhì)量量問題或超標(biāo)結(jié)果這些情況下應(yīng)先確定并消除引起質(zhì)量問題的緣由，糾正后再進展再驗證；6. 異常情況例如在內(nèi)審中或工藝數(shù)據(jù)趨勢分析中發(fā)現(xiàn).第三節(jié)：如何將傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代

19、工藝驗證有機結(jié)合艱苦變卦后的驗證1. 重要變卦的再驗證-至少應(yīng)思索到官方注冊要求的變卦審批的要求情況中國GMP第142條 當(dāng)影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝資料、消費設(shè)備、消費環(huán)境或廠房、消費工藝、檢驗方法等發(fā)生變卦時，該當(dāng)進展確認(rèn)或驗證。必要時，還該當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)視管理部門同意2. 原料藥變卦或關(guān)鍵起始物料的變卦；3. 與藥品直接接觸的包材的變卦例如塑料替代玻璃；4. 設(shè)備變卦；5. 工藝或關(guān)鍵工藝參數(shù)的變卦和分析方法的變卦；6. 消費區(qū)域或公用系統(tǒng)的重要變卦；7. 擴展或減小消費批量超出法規(guī)或SOP要求時；8. 產(chǎn)品從一個工廠或建筑轉(zhuǎn)移到其他工廠或建筑時。.第三節(jié)：如何將

20、傳統(tǒng)工藝驗證與現(xiàn)代工藝驗證有機結(jié)合艱苦變卦后的驗證需留意的問題1. 優(yōu)化工藝涉及的變卦或修正能夠需求實施額外的工藝設(shè)計與工藝確認(rèn)活動；2. 一樣設(shè)備的交換或一樣設(shè)備關(guān)鍵部件改換通常不需求工藝驗證WHO工藝驗證指南有明確規(guī)定。.第四節(jié)：工藝驗證的批量、批次和取樣方案確實定工藝驗證的批量和批數(shù)工藝驗證的批量通常應(yīng)與預(yù)定的商業(yè)批量一致。根據(jù)風(fēng)險通常至少應(yīng)進展延續(xù)三批勝利的工藝驗證。特殊情況下可根據(jù)工藝變量、工藝復(fù)雜性及工藝閱歷等確定驗證的批數(shù)。特殊情況1. 基于研發(fā)的工藝知識積累，并結(jié)合后續(xù)適當(dāng)?shù)睦^續(xù)工藝確認(rèn)程序，可運用括號法減少新產(chǎn)品的工藝驗證批數(shù)。2. 產(chǎn)品轉(zhuǎn)移消費場所或消費線，可以經(jīng)過括號法減

21、少驗證的批數(shù)。3. 括號法也可用于不同規(guī)格、不同批量、包裝規(guī)格和容器類型。.括號法可用于工藝驗證附件2 第二十一條 采用新的消費處方或消費工藝進展初次工藝驗證該當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的一切規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評價的結(jié)果采用簡單的方式進展后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進展驗證，或適當(dāng)減少驗證批次。.矩陣法也可用于工藝驗證.第四節(jié)：工藝驗證的批量、批次和取樣方案確實定取樣方案工藝驗證中取樣方案包括檢測工程和頻率通常應(yīng)多于日常消費中的取樣方案驗證期間，消費各個階段該當(dāng)進展密集的檢測/監(jiān)測。繼續(xù)工藝確認(rèn)期間的取樣方案能否需求多于日常消費中的取樣方案需求根據(jù)產(chǎn)品類型與工藝特點加以

22、思索。.第四節(jié)：工藝驗證的批量、批次和取樣方案確實定取樣方案1. 工藝性能確認(rèn)PPQ我們簡稱為工藝確認(rèn)，會有一個更高規(guī)范的取樣，額外測試以及更嚴(yán)厲的檢查。檢查和檢測的程度應(yīng)足以確認(rèn)在加工產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。2. 取樣方案：在工藝確認(rèn)中，每個單元操作的取樣方案，包括取樣點、樣本數(shù)量足夠、取樣頻率，以便提供充分的批內(nèi)和批間質(zhì)量統(tǒng)計的根據(jù)。3. 工藝驗證過程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣方案執(zhí)行，其中應(yīng)包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。4. 取樣方案：凡是取樣程序中沒有詳細(xì)規(guī)定取樣規(guī)范、方法和要求的，原那么上都應(yīng)制定取樣方案。取樣方案的方式可多樣化?？梢允侨映绦虻母郊?；可以放在產(chǎn)

23、品檢驗規(guī)程匯總，也可以放在驗證方案中例如某堅持時間研討方案，也可以按類別構(gòu)成單獨的取樣方案水系統(tǒng)取樣方案等。5. 對于設(shè)備確認(rèn)和工藝驗證的取樣，清潔驗證時的取樣，研討性取樣，假設(shè)取樣方法和要求與通用取樣方法和要求不一致時，要制定專門的取樣方案或取樣方案。6. 調(diào)查性取樣假設(shè)有特殊要求，應(yīng)在調(diào)查方案中明確闡明，否那么取樣按通用取樣規(guī)程實施。.第五節(jié)：如何實施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點繼續(xù)工藝確認(rèn)要求：1. 應(yīng)對商業(yè)化消費的產(chǎn)質(zhì)量量進展監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)質(zhì)量量一直處于受控形狀。2. 應(yīng)對繼續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進展周期性的審核和調(diào)整。3. 按同意方案或其他等同文件進展，并根據(jù)獲得的結(jié)果構(gòu)成

24、報告。.第五節(jié)：如何實施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點繼續(xù)工藝確認(rèn)輸出結(jié)果異常時的處置原那么正常處于邊緣線偏離繼續(xù)工藝確認(rèn)能準(zhǔn)確監(jiān)測能否堅持在工藝驗證形狀假設(shè)發(fā)現(xiàn)了偏離驗證形狀需求優(yōu)化或變卦根據(jù)風(fēng)險，綜合評價后決策例如添加頻繁監(jiān)測.第五節(jié)：如何實施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點繼續(xù)工藝確認(rèn)的戰(zhàn)略與要點1. 繼續(xù)工藝確認(rèn)是傳統(tǒng)工藝驗證的替代和完善。它能夠會廣泛運用在位監(jiān)控in-line、在線監(jiān)控online和離線監(jiān)控at-line手段來評價工藝性能。2. 繼續(xù)工藝確認(rèn)至關(guān)重要的是要有一個或多個系統(tǒng)，用來探測所設(shè)計工藝的正常動搖或漂移和探測工藝的異常動搖或漂移。并建立適當(dāng)?shù)臋z測、控制和緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱缶c行

25、動限制。3. 期間所搜集的信息應(yīng)能證明產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個工藝過程中處于受控形狀，能評價工藝的穩(wěn)定性與工藝才干。4. 建議由統(tǒng)計專家或經(jīng)過充分培訓(xùn)的人員來開發(fā)制定用于衡量與評價工藝穩(wěn)定和工藝才干的數(shù)據(jù)搜集方案、統(tǒng)計方法和程序。.第五節(jié)：如何實施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點繼續(xù)工藝確認(rèn)的戰(zhàn)略與要點5. 建議這些數(shù)據(jù)應(yīng)進展趨勢統(tǒng)計并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進展審核，并經(jīng)質(zhì)量部門審核和同意。6. 繼續(xù)工藝確認(rèn)程序應(yīng)闡明如何進展趨勢分析和計算，探測工藝動搖或漂移、偏離。7. 建議消費企業(yè)運用任何恰當(dāng)和可行的定量的、統(tǒng)計的方法，許多統(tǒng)計工具和技術(shù)，可定性或定量的探測漂移，識別漂移，并確定其根本緣由。8. 詳細(xì)檢查

26、批內(nèi)和批間的變異，可作為繼續(xù)工藝確認(rèn)評價的方法之一。9. 在工藝確認(rèn)階段完成后，對工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性進展繼續(xù)監(jiān)測和/或取樣，直到獲得足夠數(shù)據(jù)一定批數(shù)用以評價顯著性漂移。10. 繼續(xù)工藝確認(rèn)出現(xiàn)異常時的處置原那么-多次出現(xiàn)工藝監(jiān)測異常，能夠要前往到現(xiàn)代工藝驗證的第一階段或變卦工藝后進展第二階段的工藝確認(rèn)。.第五節(jié)：如何實施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點繼續(xù)工藝確認(rèn)的戰(zhàn)略與要點11. 某些變卦后沒有進展工藝驗證的情況需求加強監(jiān)測。12. 對認(rèn)知度成熟的產(chǎn)品，可用產(chǎn)品年報的方式實施繼續(xù)工藝確認(rèn)二合一。13. 新產(chǎn)品，必需添加繼續(xù)的取樣檢測添加取樣檢測工程和頻率，這取決于產(chǎn)品的工藝復(fù)雜性、工藝一致性、自動化的

27、程度。14. 假設(shè)多次因工藝漂移而失控，闡明過去的控制戰(zhàn)略無效。15. 好的工藝設(shè)計與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見重要的變異來源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱缶c行動限制。.第五節(jié)：如何實施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點繼續(xù)工藝確認(rèn)的戰(zhàn)略與要點16. 對工藝漂移、偏離進展定期的評價，能夠會對取樣和/檢測做出相應(yīng)的調(diào)整。17. 漂移、偏離也可經(jīng)過評價缺陷贊揚、OOS檢查結(jié)果偏向數(shù)據(jù)、工藝偏向報告、工藝收率變異、批記錄、到貨原料記錄以及不良反響事件記錄發(fā)現(xiàn)。18. 鼓勵發(fā)現(xiàn)問題及時報告，建議質(zhì)量部門與操作者共同評價數(shù)據(jù)。討論能夠的工藝趨勢或變異，并協(xié)調(diào)消費制定糾正或后續(xù)行動。19. 本階段搜集到的數(shù)據(jù)

28、可以為工藝改良和優(yōu)化提供思緒，比如經(jīng)過改動操作條件范圍與控制點、工藝控制、成分或中間物料特性，來改良優(yōu)化工藝。.第五節(jié)：如何實施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點問題：繼續(xù)工藝驗證與產(chǎn)品周期性回想的異同？回答：1. 同樣是搜集數(shù)據(jù)，前者是自動的、動態(tài)的，后者是被動的、過去的2. 前者能夠發(fā)現(xiàn)問題早，后者能夠一年后才發(fā)現(xiàn)問題3. 前者能夠有額外的檢測或添加檢測頻率，后者沒有額外的檢測或不添加檢測頻率。.第五節(jié)：如何實施繼續(xù)工藝確認(rèn)戰(zhàn)略與要點 驗證形狀堅持的主要手段有： 預(yù)防性維護保養(yǎng)設(shè)備 校驗設(shè)備 變卦控制質(zhì)量保證 消費過程控制物料采購、消費管理、質(zhì)量控制 產(chǎn)品年度回想質(zhì)量保證 產(chǎn)品趨勢分析QA+QC 糾正

29、措施和預(yù)防措施CAPA 再驗證管理質(zhì)量保證、驗證管理繼續(xù)工藝驗證方案舉例：.第六節(jié)：工藝驗證的根本要求和特定要求工藝驗證和藥質(zhì)量量1. 產(chǎn)質(zhì)量量、平安性和有效性是由設(shè)計而得或需融入產(chǎn)品中設(shè)計、消費與控制2. 僅對中控和廢品進展監(jiān)控或檢測，質(zhì)量是不能得到充分保證的3. 對每一步的消費工藝進展控制，以確保廢品符合一切質(zhì)量屬性，包括質(zhì)量規(guī)范.第六節(jié)：工藝驗證的根本要求和特定要求.第六節(jié)：工藝驗證的根本要求和特定要求工藝驗證前需求完成的任務(wù):1. 一切前期確認(rèn)都已完成，如設(shè)備確認(rèn)，公用系統(tǒng)確認(rèn)合格；2. 各種同意的消費工藝文件都已具備，如經(jīng)審核的批消費記錄，工藝驗證方案等；3. 質(zhì)量規(guī)范、廢品和中間控

30、制程序、取樣方案包括取樣位置和取樣量已同意；4. 分析方法經(jīng)過驗證或確認(rèn)；5. 關(guān)鍵起始物料和包裝資料的供應(yīng)商應(yīng)在工藝驗證批次消費前得到確認(rèn)；6. 參與工藝驗證的人員經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。.第六節(jié)：工藝驗證的根本要求和特定要求工藝驗證時的范圍比商業(yè)化消費時的范圍寬.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性1. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA：經(jīng)評價有能夠影響產(chǎn)質(zhì)量量或工藝有效性的屬性或特征。2. 關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP：經(jīng)評價有能夠影響產(chǎn)質(zhì)量量或工藝有效性的工藝參數(shù)。簡單來說就是影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)。3. 先找出關(guān)鍵質(zhì)量屬性-再找出影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)-再找出控制關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)計空間或控

31、制范圍。.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性如何確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)1. 鑒定“關(guān)鍵工藝參數(shù)并明確它們的目的范圍及可接受范圍屬于產(chǎn)品風(fēng)險分析任務(wù)中的一部分。2. 在對“關(guān)鍵工藝參數(shù)進展鑒別之前，有必要將整個工藝分解成不同的多個定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以經(jīng)過檢測每個工藝步驟的結(jié)果，分別評價每個關(guān)鍵參數(shù)對產(chǎn)質(zhì)量量和收率的影響。質(zhì)量屬性工藝步驟工藝參數(shù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù).第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性工藝穩(wěn)

32、定性與關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的關(guān)系：1. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性數(shù)量越少，關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)量也越少，那么工藝穩(wěn)定性也能夠越穩(wěn)定；2. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性數(shù)量越多，關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)量也越多，那么工藝穩(wěn)定性也能夠就越差變異增多，控制難度增大；3. 關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍越窄越小，工藝穩(wěn)定性能夠就越差；4. 關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍越寬越大，工藝穩(wěn)定性能夠就越好?；蛘哒f不影響產(chǎn)質(zhì)量量的可變參數(shù)范圍越寬，工藝越穩(wěn)定。當(dāng)非常寬時就會從關(guān)鍵工藝采用數(shù)變?yōu)榉顷P(guān)鍵工藝參數(shù)；5. 設(shè)計空間越大，工藝穩(wěn)定性越好；6. 評價工藝才干的方法也可用于評價工藝的穩(wěn)健性。.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性工藝驗證與關(guān)鍵工藝步驟：關(guān)鍵工藝參

33、數(shù)存在于關(guān)鍵工藝步驟中，工藝驗證的重點應(yīng)放在關(guān)鍵工藝步驟中。注射劑關(guān)鍵工藝步驟包括？任何改動產(chǎn)品性狀的步驟；一切影響產(chǎn)品均一性的步驟；一切影響鑒定、純度或含量的步驟；延伸儲存期的步驟.第七節(jié)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性關(guān)于CQA與CPP的亮點匯總1. 產(chǎn)質(zhì)量量規(guī)范中任何工程都是關(guān)鍵的，哪一個不合格也不能放行，但對消費控制來說，關(guān)鍵不等于CQA，只需那些是易變的，特定的、與工藝穩(wěn)定性相關(guān)的才是CQA。2. CQA和CPP通常由工藝研發(fā)提出，但研發(fā)不能最終確認(rèn)CPP的正確性，需求消費、設(shè)備和質(zhì)量一同來共同決議，因這與商業(yè)化消費的設(shè)備才干有關(guān)。3. 先識別藥品的CQA，然后分析消費過程那些步驟會影響CQA，然后確定CPP。經(jīng)過工藝驗證來證明CPP能否確保CQA，這是一個根本思緒。4. 在工藝驗證之前首先經(jīng)過CQA分析出會影響其的CPP，經(jīng)過工藝研討確定CPP的范圍，然后經(jīng)過工藝驗證其有效性。因此工藝驗證的就是驗證CPP的有效性。5. 目前注冊時就要提供CPP并提供根據(jù)，注冊批消費時CPP經(jīng)過驗證。.第七節(jié)：關(guān)