腫瘤免疫診斷及治療介紹學(xué)習(xí)ppt

1、腫瘤免疫治(Zhi)療-第四類腫瘤(Liu)治療手段第一頁，共二十七頁。中國每年新增癌癥312萬例(一天8550例)，死亡250萬例;平均每6分鐘就有一人確診癌癥； 每5個死亡病人中就有一個死于癌癥; 我國腫瘤發(fā)病率每年以3%-5%的速度提(Ti)高，年均腫瘤醫(yī)療費(fèi)用都在1500億元以上。預(yù)計到2015年我國腫瘤醫(yī)院診療人次將達(dá)到21600萬人次左右，住院人數(shù)將達(dá)到940萬人左右。第二頁，共二十七頁。腫瘤的(De)治療手段手(Shou)術(shù)放療化療腫瘤免疫治療第三頁，共二十七頁。免(Mian)疫系統(tǒng)和免(Mian)疫細(xì)胞免疫: 機(jī)體抵抗或(Huo)清除有潛在威脅的有害外源物質(zhì)或(Huo)非正常細(xì)

2、胞的能力;包括以下功能:防御入侵病原(病毒、細(xì)菌等)；清除老舊細(xì)胞(老的紅細(xì)胞等) 和殘損組織(疾病、損傷等)；識別摧毀非正常細(xì)胞或突變細(xì)胞(抵抗腫瘤發(fā)生)；排斥“異源”細(xì)胞(比如器官移植)；病理免疫反應(yīng):過敏 對無害物質(zhì)的過度免疫反應(yīng)；自身免疫疾?。坏谒捻?，共二十七頁。免疫系統(tǒng)和(He)免疫細(xì)胞第五頁，共二十七頁。免疫系統(tǒng)和(He)免疫細(xì)胞第六頁，共二十七頁。免(Mian)疫系統(tǒng)和免(Mian)疫細(xì)胞固有免疫（innate immunity）吞(Tun)噬細(xì)胞:單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；抗原提呈細(xì)胞；樹突狀細(xì)胞(DC):專職抗原提呈細(xì)胞，特異性免疫應(yīng)答啟動者；自然殺傷細(xì)胞(NK):直接殺傷，

3、或者特異性抗體介導(dǎo)；自然殺傷T細(xì)胞(NKT):細(xì)胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用；其他固有免疫細(xì)胞: 嗜堿性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞等；適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）T淋巴細(xì)胞:CD4+ CD8+；B淋巴細(xì)胞:分泌抗體、抗原提呈、免疫調(diào)節(jié)；第七頁，共二十七頁?？乖?Ti)呈和抗原提(Ti)呈細(xì)胞(APC)抗原提呈細(xì)(Xi)胞(Antigen Presenting Cells):DC, 巨噬細(xì)胞,B細(xì)胞等；第八頁，共二十七頁。第九頁，共二十七頁。腫瘤發(fā)生和免疫逃(Tao)避腫(Zhong)瘤特異抗原（Tumor Specific Antigen, TSA）腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Asso

4、ciated Antigen, TAA）非特異免疫應(yīng)答：NK細(xì)胞，巨噬細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答：通過抗原提呈，激活CD4+,CD8+T細(xì)胞抗原性弱，或者抗原變調(diào)；腫瘤生長速度超過清除速度；腫瘤分泌抑制免疫的介質(zhì)；腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激因子；腫瘤細(xì)胞抗凋亡；宿主免疫力低下；第十頁，共二十七頁。Immunotherapy第十一頁，共二十七頁。腫瘤免(Mian)疫治療被動免疫:應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答,治療腫瘤。干擾素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽2；香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖；主動免疫:利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性免疫和體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，預(yù)防術(shù)后擴(kuò)散

5、和復(fù)發(fā)，治療腫瘤。腫瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重組病毒疫苗、細(xì)菌疫苗、DC疫苗等；繼承免疫治療(過繼性免疫治療) :是將活化的具有殺傷性的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機(jī)體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種療法。目(Mu)前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募?xì)胞有CIK細(xì)胞，LAK細(xì)胞，CTL細(xì)胞，TIL細(xì)胞等。第十二頁，共二十七頁。DC疫(Yi)苗樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cells, DC) 廣泛分布腦以外的全身組織和臟器，數(shù)量較少，外周(Zhou)血單個核細(xì)胞1%，有許多分枝突起而命名；全職的抗原提呈細(xì)胞（APC）；第十三頁，共二十七頁。DC疫(Yi)苗NIH Clinical Trials注冊(C

6、e)的DC Vaccine臨床試驗有252項黑色素瘤(46)，腎癌(22)，乳腺癌，膠質(zhì)瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病；結(jié)腸癌，肉瘤，肝細(xì)胞肝癌，HIV感染Provenge 來自Dendreon公司 2010年4月被美國FDA批準(zhǔn) 用于治療晚期前列腺癌病人；自體DC細(xì)胞，用蛋白PAP附載，GM-CSF刺激；一個月內(nèi)注射3次，治療一例的費(fèi)用9.3萬美金；3年后存活率對照組23% Provenge組32%；對照組平均存活時間21.7個月，Provenge組平均存活25.8個月；2005年2月批準(zhǔn) DC-MelVac 治療期黑色素瘤第十四頁，共二十七頁。DC疫(Yi)苗第十五頁，共二十七頁?；钚詺?/p>

7、(De)免疫細(xì)胞淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine Activated Killer, LAK）分離人的PBMC加入IL-2誘導(dǎo)4-6天,使用時同時加入IL-2;前體是NK細(xì)胞和少量T細(xì)胞,沒有明確標(biāo)志物（CD56+ CD16+）;由于大劑量的IL-2,毛細(xì)血管毒(Du)性大;33個GBM病人 平均存活時間（月）：17.2 vs 10.21年生存率88% vs 36%Dillman et al.J Immunother Volume 32, Number 9, NovemberDecember 2009第十六頁，共二十七頁?；钚詺?De)免疫細(xì)胞腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor In

8、filtrating Lymphocyte, TIL)來源于腫瘤組織,引流淋巴結(jié)，胸腹水(Shui)；分離后用高濃度IL-2誘導(dǎo)，主要是CD8+的T細(xì)胞；同時用免疫抑制劑能增加TIL效果；效果是LAK的50-100倍，副作用小，細(xì)胞存活周期長；Nathalie Labarriere ,et al. Cancer Immunol Immunother (2002) 51: 532538第十七頁，共二十七頁?；钚詺?De)免疫細(xì)胞細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T-lymphocyte ，CTL）分離淋巴細(xì)胞用(Yong)淋巴因子或抗原刺激，回輸體內(nèi)；可以直接殺傷，也可以通過分泌一些淋

9、巴因子；連續(xù)殺傷，可以是抗原特異性，具有MHC-局限性；在病毒感染免疫方面研究比較多；Barve et al. J Clin Oncol 26:4418-4425 第十八頁，共二十七頁?；?Huo)性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine Induced Killer, CIK):細(xì)胞因子誘導(dǎo)，IL-2，IL-1，INF-，-CD3單抗；CD3+，CD56+；非HMC局限的，光譜殺瘤；具有NK細(xì)胞不受HMC限制，但具有CD8+細(xì)胞的特異殺傷力；正常人1%-5%，增殖迅速；博雅(Ya)干細(xì)胞集團(tuán)：20%舉例：第三軍醫(yī)大學(xué) 158胃癌病人 CIK療法的臨床試驗1*109細(xì)胞一次，一

10、天間隔一天，5次一個療程；六輪化療后接受5輪CIK細(xì)胞治療；第十九頁，共二十七頁?；钚?Xing)殺傷的免疫細(xì)胞Liangrong Shi ,et al.Cancer Immunol Immunother (2012) 61:22512259三年和五年生存率（OS）： 54.5% 23.4% 對照組 平均42.1個月 67.6% 32.4% CIK組 平均48.1個月三年和五年生存率（DFS )： 36.4% 10.4% 對照組 平均34.1個月 47.3% 28.3% CIK組 平均40.4個月第二十頁，共二十七頁。ACTL腫瘤(Liu)細(xì)胞靶向治療CLS自體細(xì)胞(Bao)治療術(shù)DC-CIK

11、療法AAV-DC-CTL第二十一頁，共二十七頁。AAV-DC-CTL靶向(Xiang)性抗腫瘤細(xì)胞免疫技術(shù)抗原附載：AAV病毒感染DC；效(Xiao)應(yīng)細(xì)胞：CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）特點(diǎn)：感染效率高，特異性高，得到大量效應(yīng)CTL；第二十二頁，共二十七頁。AAV-DC-CTL靶(Ba)向性抗腫瘤細(xì)胞免疫技術(shù)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院(Yuan)腫瘤研究所I期安全性臨床試驗 招募30人 臨床分期4期的胃癌晚期病人AAV攜帶CEA基因感染附載DC細(xì)胞，激活TCL；1*109細(xì)胞/次，每個月一次，至少一次；北京腫瘤醫(yī)院I期安全性臨床試驗 招募27人 中國癌癥病人AAV攜帶CEA基因感染附載DC細(xì)胞，激活

12、TCL；雙臂：2-8*108細(xì)胞/次， 8*108細(xì)胞/次；安全性：隨訪8個月，沒有急性或者慢性副作用（繼續(xù)隨訪）有效性：2例部分好轉(zhuǎn)，1例稍微好轉(zhuǎn)，9例穩(wěn)定，其中6例的CEA指標(biāo)下降；第二十三頁，共二十七頁。DC-CIK細(xì)胞(Bao)免疫技術(shù)抗原附載：多(Duo)肽,腫瘤細(xì)胞裂解物,腫瘤細(xì)胞；效應(yīng)細(xì)胞：CIK（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）特點(diǎn)：結(jié)合了DC附載的靶向性特異性和CIK的快速增殖,光譜殺瘤能力；第二十四頁，共二十七頁。DC-CIK細(xì)胞免(Mian)疫技術(shù)NIH clinical trials: 12項臨床試驗治療：鼻咽癌，胃癌，乳(Ru)腺癌，胰腺癌，肝細(xì)胞肝癌，食道癌，腎癌；Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother (2013) 62:6573122例非小細(xì)胞肺癌36例腺癌，18例鱗癌第二十五頁