制藥廠房設(shè)施與物料管理

1、廠房設(shè)施、設(shè)備與物料管理藥品GMP培訓(xùn)2010年4月5日無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括非經(jīng)腸道制劑、無(wú)菌的軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、乳劑及滴眼劑等。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途要求，最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。 無(wú)菌區(qū)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料 進(jìn)入潔凈區(qū)要求 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品加工和灌裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定

2、無(wú)菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸锼廴尽?無(wú)菌生產(chǎn)(新要求)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)1520分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果應(yīng)達(dá)到表中A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。 灌裝時(shí)，產(chǎn)品的粒子或微小液珠會(huì)干擾灌裝點(diǎn)的測(cè)試結(jié)果，可允許這種情況下的測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)。 無(wú)菌生產(chǎn)評(píng)估無(wú)菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核

3、應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果，決定是否放行。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。除在生產(chǎn)過(guò)程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作完成后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控。無(wú)菌控制應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。無(wú)菌操作潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)盡可能在無(wú)菌操作的潔凈區(qū)外進(jìn)行。凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）都必須定期培訓(xùn)，以使無(wú)菌藥品的操作符合要求，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。從

4、事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無(wú)關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不應(yīng)進(jìn)入無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵循相關(guān)的人員凈化規(guī)程。無(wú)菌區(qū)操作人員高標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人衛(wèi)生要求及清潔極為重要。應(yīng)指導(dǎo)從事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的員工隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的種類和數(shù)量；應(yīng)定期進(jìn)行健康檢查，對(duì)有可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大的員工，應(yīng)由指定的稱職人員采取適當(dāng)?shù)拇胧８潞拖词直仨氉裱鄳?yīng)的書面規(guī)程，以盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)確保其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。工作服的清洗、滅菌應(yīng)遵循書面規(guī)程，并最好在單獨(dú)設(shè)置的洗衣間內(nèi)進(jìn)行操作，工作服處理

5、不當(dāng)會(huì)損壞纖維并增加散發(fā)微粒的風(fēng)險(xiǎn)。 一、廠房設(shè)施管理原則(人員、通道、差錯(cuò)、混淆、污染)生產(chǎn)區(qū)(生產(chǎn)區(qū)、儲(chǔ)存區(qū))倉(cāng)儲(chǔ)區(qū) 接收區(qū)、發(fā)放區(qū) 合格區(qū)、待驗(yàn)區(qū)、不合格區(qū) 退貨或召回質(zhì)量控制區(qū)(質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物房、留樣室)輔助區(qū)(更衣、維修、清洗、休息)廠房設(shè)施(原則)對(duì)廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，應(yīng)確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對(duì)廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒 。廠房應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的藥品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響。廠房的設(shè)計(jì)和安裝的設(shè)施應(yīng)能有效防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入。應(yīng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對(duì)設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待

6、包裝產(chǎn)品或成品造成污染。 廠房設(shè)施 (主要組成)定義:制劑生產(chǎn)所需建筑物以及工藝配套的空氣調(diào)節(jié)、水處理等公用工程?？諝鈨艋⒄彰?、通風(fēng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。所有設(shè)備如滅菌柜、空氣處理及過(guò)濾系統(tǒng)、呼吸過(guò)濾器和氣體過(guò)濾器、工藝用水的處理、生產(chǎn)、貯存和分配系統(tǒng)等，都必須驗(yàn)證并定期維修保養(yǎng)；維修保養(yǎng)后，經(jīng)批準(zhǔn)方可投入使用。關(guān)鍵公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮?dú)猓┑倪^(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性應(yīng)定期檢查。廠房設(shè)施(生產(chǎn)區(qū))應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級(jí)潔凈

7、區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級(jí)不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染。?yīng)設(shè)送風(fēng)故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。廠房設(shè)施(生產(chǎn)區(qū))生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同藥品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品暴露環(huán)境的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落，避免積灰，便于有效清潔和必要時(shí)進(jìn)行消毒。各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其它公

8、用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。排水設(shè)施應(yīng)大小適宜，安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。 廠房設(shè)施(生產(chǎn)區(qū))制劑的原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、生產(chǎn)和包裝操作間）應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，應(yīng)采取專門的措施避免交叉污染并便于清潔。生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠的照明，應(yīng)特別注意在線燈檢區(qū)的照明控制。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。由于軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋間，并有措施防止所產(chǎn)生的微粒對(duì)其它區(qū)域的污染?？諝馍a(chǎn)控制區(qū):一般生產(chǎn)

9、區(qū):潔凈室（區(qū)）: 空氣必須凈化 根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈度級(jí)別 應(yīng)證明各種氣流方式無(wú)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)并記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像），應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保氣流不會(huì)將操作或設(shè)備以及操作人員散發(fā)的微粒吹向潔凈度要求高的區(qū)域。 廠房設(shè)施管理 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時(shí)，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)。潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位應(yīng)密封。 潔凈室（區(qū)）的水池、地漏不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染，100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏。潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間應(yīng)設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向應(yīng)合理。 廠房設(shè)施管理10,000級(jí)潔凈室（區(qū)）

10、使用的傳輸設(shè)備不得穿越空氣潔凈度較低級(jí)別區(qū)域。 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌器）以外，傳送帶不得穿越A、B或C級(jí)區(qū)與更低級(jí)別潔凈區(qū)的隔離墻。廠房設(shè)施管理根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求，潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)置的稱量室或備料室，空氣潔凈度等級(jí)應(yīng)與生產(chǎn)要求一致，應(yīng)有捕塵和防止交叉污染的措施。無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行，不得經(jīng)常關(guān)閉，以始終維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別或無(wú)菌狀態(tài)。因故關(guān)閉后再次開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)，應(yīng)重新進(jìn)行潔凈區(qū)的驗(yàn)證，驗(yàn)證合格后方可用于無(wú)菌藥品的生產(chǎn)。在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如所規(guī)定的潔凈度或無(wú)菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌（可能時(shí)）后，方可重新開始生產(chǎn)操

11、作。 廠房設(shè)施(倉(cāng)儲(chǔ)區(qū))倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)確保良好的倉(cāng)儲(chǔ)條件，應(yīng)特別注意清潔、干燥并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)能滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫、濕度、光照），并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的安全應(yīng)能滿足所貯存的物料或產(chǎn)品的需要。收發(fā)區(qū)應(yīng)能保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和裝備應(yīng)能確保到貨物料在進(jìn)入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)前可對(duì)外包裝進(jìn)行必要的清潔。 廠房設(shè)施(倉(cāng)儲(chǔ)區(qū))如采用單獨(dú)的隔離區(qū)域貯存待驗(yàn)物料，待驗(yàn)區(qū)應(yīng)有醒目的標(biāo)識(shí)，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)單獨(dú)隔離存放。印刷包裝材料是確保藥品標(biāo)識(shí)正確的關(guān)鍵，應(yīng)特別注意安全貯存，應(yīng)限制未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入存放印刷包裝材料的

12、區(qū)域。通常應(yīng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如在倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)取樣，則應(yīng)特別注意防止污染或交叉污染。 廠房設(shè)施(輔助區(qū))休息室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)分。更衣室和盥洗室應(yīng)方便人員出入，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接相連。 維修間應(yīng)盡可能與生產(chǎn)區(qū)分開。存放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)放置在專門的房間或工具柜中。 更衣室管理更衣室應(yīng)設(shè)計(jì)成氣閘室并使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，最好將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能

13、安裝在更衣室前段。 氣鎖室兩側(cè)的門不應(yīng)同時(shí)打開。應(yīng)采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。二、生產(chǎn)設(shè)備管理原則設(shè)計(jì)與安裝維護(hù)與維修使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí) 校準(zhǔn) 制藥用水 生產(chǎn)設(shè)備(原則)應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。 應(yīng)建立設(shè)備檔案，保存設(shè)備采購(gòu)、安裝、確認(rèn)和驗(yàn)證、維修和維護(hù)、使用、清潔的文件和記錄。在現(xiàn)實(shí)和可能條件下，生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝方式，應(yīng)便于在潔凈區(qū)外操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。生產(chǎn)設(shè)備(安裝)生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品有任何危害，與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，

14、不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附藥品，或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量并造成危害。 藥品的生產(chǎn)和控制應(yīng)配備具有適當(dāng)量程和精密度的衡器、量具、儀器和儀表。注意洗滌、清潔設(shè)備的選型和使用，以避免這類設(shè)備成為污染源。設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染，應(yīng)盡可能使用食用級(jí)或與產(chǎn)品級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。生產(chǎn)設(shè)備(維護(hù)與維修)應(yīng)制訂設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)有相應(yīng)的記錄。經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行重新確認(rèn)或驗(yàn)證，符合要求后方可用于生產(chǎn)。 生產(chǎn)設(shè)備(使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí) )主要生

15、產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備都應(yīng)有明確的操作規(guī)程。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)過(guò)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。應(yīng)按詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備，規(guī)定1具體而完整的清潔方法、2清潔用設(shè)備或工具、3清潔劑的名稱和4配制方法、5去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法、6保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、7已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、8使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對(duì)設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。還應(yīng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)限。生產(chǎn)設(shè)備(使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí) )已清潔的生產(chǎn)設(shè)備通常應(yīng)在清潔、干燥的

16、條件下存放。用于藥品生產(chǎn)或檢驗(yàn)用的主要或關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔和維修情況以及日期、時(shí)間、所生產(chǎn)的藥品名稱、規(guī)格和批號(hào)等。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，標(biāo)明設(shè)備編號(hào)和內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)）；沒(méi)有內(nèi)容物的應(yīng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。應(yīng)盡可能將閑置不用的設(shè)備搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，有故障的設(shè)備應(yīng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。主要固定管道應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備(校準(zhǔn) )應(yīng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，所得出數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。 應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。應(yīng)

17、特別注意校準(zhǔn)的量程范圍涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量器具有可以溯源到國(guó)際或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)器具的計(jì)量合格證明。校準(zhǔn)記錄應(yīng)標(biāo)明所用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量器具的名稱、編號(hào)、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號(hào)，確保記錄的可追溯性。生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備(校準(zhǔn) )衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)有明顯的標(biāo)識(shí)，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。超出校準(zhǔn)合格標(biāo)準(zhǔn)的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器不得使用。如在生產(chǎn)、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)過(guò)程中使用自動(dòng)或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。生產(chǎn)設(shè)備(制藥用水 )飲用水應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，純化水、注射

18、用水應(yīng)符合中華人民共和國(guó)藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。 生產(chǎn)設(shè)備(制藥用水 )應(yīng)對(duì)制藥用水及水源的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。 按照操作規(guī)程定期消毒純化水、注射用水管道、儲(chǔ)罐以及其它必要輔助管道（如清潔、消毒用的管道、生產(chǎn)用臨時(shí)連接管道），并有相關(guān)記錄。操作規(guī)程還應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。生產(chǎn)設(shè)備(制水關(guān)鍵)純化水的制備、儲(chǔ)

19、存和分配 注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配 防止微生物的滋生和污染 (儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲(chǔ)存應(yīng)采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下保溫循環(huán)。) 儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料無(wú)毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管，規(guī)定儲(chǔ)罐和管道清洗、滅菌周期。 生產(chǎn)設(shè)備(滅菌)無(wú)菌藥品生產(chǎn)用滅菌柜(自動(dòng)監(jiān)測(cè)、記錄裝置)能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)1所有的滅菌方法都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。應(yīng)特別注意現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)藥典未收載的滅菌方法或被滅菌產(chǎn)品不是一種簡(jiǎn)單的水溶液或油溶液時(shí)所采用的滅菌方法。應(yīng)盡可能采用熱力滅菌法。(熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌)。2任何滅菌方法在投入使用前，都必須通過(guò)物理檢

20、測(cè)手段驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌產(chǎn)品的所有部位都達(dá)到了設(shè)定的滅菌要求，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行生物指示劑試驗(yàn)，作為滅菌監(jiān)控的補(bǔ)充手段。3滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌物品的裝載方式應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證確立。最終滅菌 (輸液)在驗(yàn)證和生產(chǎn)過(guò)程中，用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過(guò)程的時(shí)間/溫度曲線。 如采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，以確保符合關(guān)鍵工藝的要求。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的故障，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類故障的發(fā)生。應(yīng)定期將獨(dú)立溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過(guò)程中記錄獲得的圖譜對(duì)照。使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，

21、但它們不得替代物理測(cè)試。滅菌時(shí)間應(yīng)從能保證所有被滅菌品都達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后才開始計(jì)算。每種裝載方式所需升溫時(shí)間均須測(cè)定并記錄。應(yīng)有措施防止滅菌冷卻過(guò)程中已滅菌物品遭受污染，任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)經(jīng)過(guò)滅菌或除菌處理，除非能證明生產(chǎn)過(guò)程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品。生產(chǎn)設(shè)備(滅菌)所有的待滅菌物品預(yù)處理;滅菌工藝設(shè)計(jì)確保滅菌完全。滅菌方法的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備有重大變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)保存再驗(yàn)證的結(jié)果和記錄。 生物指示劑保存和使用，通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照和D值測(cè)試。使用生物指示劑應(yīng)采取嚴(yán)格措施，防止污染。明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)

22、備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶來(lái)指示一批（或一個(gè)亞批）產(chǎn)品是否已滅過(guò)菌，但滅菌指示帶并不能確保該批的無(wú)菌特性。每一個(gè)滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。產(chǎn)品放行依據(jù)之一。 濕熱滅菌(滅菌柜)濕熱滅菌工藝監(jiān)控參數(shù)應(yīng)包括滅菌溫度、時(shí)間和壓力。對(duì)腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，可能需要測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過(guò)程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應(yīng)經(jīng)常對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。被滅菌物品如不密封容器中的產(chǎn)品，則應(yīng)用合適的材料將其適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介

23、質(zhì)充分接觸。直接接觸產(chǎn)品的包裝容器、灌裝設(shè)備、膠塞及可能與產(chǎn)品接觸的工器具等的滅菌應(yīng)采用純蒸汽滅菌。干熱滅菌干熱滅菌時(shí)滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)循環(huán)并保持正壓，以阻止非無(wú)菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器過(guò)濾，高效過(guò)濾器應(yīng)經(jīng)過(guò)完整性測(cè)試。當(dāng)干熱滅菌用于去除熱原時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。干熱滅菌過(guò)程溫度、時(shí)間和壓差應(yīng)有記錄。 輻射滅菌只有經(jīng)試驗(yàn)證明本法對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不良影響方可采用輻射滅菌。 輻射滅菌過(guò)程中，應(yīng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。劑量指示劑能指示產(chǎn)品本身所吸收的劑量，不受輻射源輻射速率的影響。為確保輻射滅菌器中始終有劑量指示劑，被滅菌物品中應(yīng)安放足夠數(shù)量的劑量指示劑，其安放間隔

24、不宜過(guò)大。塑料劑量指示劑應(yīng)在其校正的有效期內(nèi)使用。輻射滅菌后，應(yīng)盡快從劑量指示劑讀取數(shù)據(jù)。生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。驗(yàn)證方案應(yīng)包括考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響的考察。物料處理規(guī)程應(yīng)能防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。為區(qū)分已輻射物品和未輻射物品，在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。環(huán)氧乙烷滅菌只有在其它滅菌方法不能采用時(shí)方可采用本法。滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)能證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，并能證明針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間能夠確保所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果有明顯的影響。被

25、滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后開始通氣滅菌，應(yīng)盡可能縮短滅菌的等待時(shí)間。每次滅菌時(shí)，應(yīng)將適當(dāng)?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑安放在被滅菌物品的不同部位，用以監(jiān)控滅菌工藝，所獲得的監(jiān)控結(jié)果應(yīng)歸入相應(yīng)的批記錄。每次滅菌記錄內(nèi)容應(yīng)包括：完成整個(gè)滅菌過(guò)程的時(shí)間、滅菌過(guò)程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)用儀表記錄整個(gè)滅菌過(guò)程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)歸入相應(yīng)的批記錄。滅菌后的物品應(yīng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。該工藝過(guò)程應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。生產(chǎn)設(shè)備(非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾) 無(wú)菌藥品生產(chǎn)中過(guò)濾器材 不得吸附藥液組份和釋放異物 禁止使用含有石棉的過(guò)濾器材

26、 對(duì)可最終滅菌的產(chǎn)品而言，不得以除菌過(guò)濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22m（或更?。┑某^(guò)濾器（或除菌效果更好的材料）將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用某種程度的熱處理方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足。生產(chǎn)設(shè)備(非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾)與其它滅菌方法相比，除菌過(guò)濾的風(fēng)險(xiǎn)最大，因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再過(guò)濾一次藥液。最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。使用除菌過(guò)濾器前、后，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。驗(yàn)證中，應(yīng)測(cè)定正常過(guò)濾的濾速和過(guò)濾器兩側(cè)的

27、壓差。在常規(guī)生產(chǎn)中，如果明顯偏離上述數(shù)據(jù)，均應(yīng)記錄并調(diào)查原因。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。 同一規(guī)格和型號(hào)過(guò)濾器，應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確定其使用時(shí)限。無(wú)菌藥品的最終處理 應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法密封包裝產(chǎn)品的容器，以避免無(wú)菌藥品再次遭受污染。熔封的包裝產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿瓶）應(yīng)作100%的檢漏試驗(yàn)。其它包裝容器的密封性應(yīng)根據(jù)適當(dāng)?shù)囊?guī)程進(jìn)行抽樣檢查。在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度保持水平。 非經(jīng)腸道用藥品在灌裝后，應(yīng)逐一對(duì)其外部污染或其它缺陷進(jìn)行檢查。如采用燈檢法，應(yīng)在照度和背景均受控條件下進(jìn)行燈檢。應(yīng)定期檢查燈檢人員的視力（佩戴眼鏡的員工可戴鏡檢查），并允許他們?cè)谘劬ζ?/p>

28、時(shí)，暫停燈檢并進(jìn)行休息。如果采用其它檢查方法，該方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并定期檢查設(shè)備的性能，并記錄。物料與產(chǎn)品管理管理原則原輔料中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 包裝材料 成品 特殊管理的物料和產(chǎn)品 其它 物料與產(chǎn)品管理原則確保藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合藥品注冊(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不得對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響。 應(yīng)建立明確的物料和產(chǎn)品的處理和管理規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放和使用，應(yīng)采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。 物料與產(chǎn)品管理原則應(yīng)由稱職的并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員從事物料采購(gòu)、貯存、發(fā)放的操作和管理。所有物料和產(chǎn)品的處理，如接收、待驗(yàn)、取樣、貯存及發(fā)運(yùn)均應(yīng)按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行

29、，并有記錄。物料和產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)能滿足質(zhì)量保證需要，運(yùn)輸條件應(yīng)予驗(yàn)證。物料與產(chǎn)品管理原則所有到貨物料和成品在接收或生產(chǎn)后應(yīng)立即按待驗(yàn)要求存放，直至放行使用或放行上市。所有物料和產(chǎn)品應(yīng)在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的合適條件下，有序分批儲(chǔ)存和周轉(zhuǎn)。所有物料和產(chǎn)品的發(fā)放應(yīng)符合先進(jìn)先出和近效期先出的原則。如使用完全計(jì)算機(jī)化的倉(cāng)儲(chǔ)管理系統(tǒng)，則應(yīng)有相應(yīng)的操作規(guī)程防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物料和產(chǎn)品的混淆和差錯(cuò)。物料與產(chǎn)品原則(供應(yīng)商)物料應(yīng)購(gòu)自符合藥品注冊(cè)要求的供應(yīng)商，有對(duì)主要物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估的系統(tǒng)。 物料必須從質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購(gòu)，應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商購(gòu)買。物料供應(yīng)商應(yīng)相對(duì)固定，改變物料

30、供應(yīng)商應(yīng)按操作規(guī)程對(duì)新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估，改變主要物料供應(yīng)商還應(yīng)對(duì)新的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，并需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。 物料接收 應(yīng)有原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料接收的操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)檢查，以確保與訂單一致，并來(lái)自于質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處，且有供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告。物料的外包裝應(yīng)貼簽標(biāo)注明規(guī)定的信息，必要時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問(wèn)題，應(yīng)向質(zhì)量管理部門報(bào)告并進(jìn)行調(diào)查和記錄。每次接收均應(yīng)有記錄，記錄包括：交貨單和包裝容器上所注物料的名稱；企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼；接收日期；供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱；供應(yīng)商

31、和生產(chǎn)商（如不同）的批號(hào)；接收總量和包裝容器數(shù)量；接收后企業(yè)指定的批號(hào)或流水號(hào)；有關(guān)說(shuō)明（如包裝狀況）。原輔料 每次收貨時(shí)，應(yīng)檢查容器外包裝的完整性、密封性，且交貨單與供應(yīng)商標(biāo)簽的內(nèi)容一致。檢查應(yīng)有記錄。如一次收貨的物料是由數(shù)個(gè)批次構(gòu)成，應(yīng)按批取樣、檢驗(yàn)、放行后發(fā)放使用。 原輔料標(biāo)識(shí)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，應(yīng)至少標(biāo)明下述內(nèi)容：指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；企業(yè)接收時(shí)設(shè)定的批號(hào)；物料狀態(tài)（如：待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）；有效期或復(fù)驗(yàn)日期。如使用完全計(jì)算機(jī)化的倉(cāng)儲(chǔ)管理系統(tǒng)，則不必以可讀的方式在標(biāo)簽上標(biāo)出上述信息。原輔料只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行并在有效期內(nèi)的原輔料方可使用。應(yīng)有適當(dāng)

32、的操作規(guī)程或措施，確保每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤。原輔料應(yīng)按有效期儲(chǔ)存，無(wú)有效期的應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲(chǔ)存。儲(chǔ)存期內(nèi)，如存放時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或有對(duì)質(zhì)量有不良影響的特殊情況時(shí)，應(yīng)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。原輔料應(yīng)由專門指定的人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料，確保合格的物料經(jīng)精確稱量或計(jì)量，然后裝入潔凈容器中，并作好適當(dāng)標(biāo)識(shí)。配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)集中存放，并作好相應(yīng)的明顯標(biāo)識(shí)。中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有明確的標(biāo)識(shí)，至少標(biāo)明下述內(nèi)容：產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；生產(chǎn)批號(hào)；數(shù)量（如：毛重、凈重、皮重

33、）；生產(chǎn)工序（必要時(shí)）；物料狀態(tài)（必要時(shí)，如：待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）如使用完全計(jì)算機(jī)化的倉(cāng)儲(chǔ)管理系統(tǒng)，則不必以可讀的方式在標(biāo)簽上標(biāo)出上述信息。包裝材料與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的采購(gòu)、管理和控制要求與原輔料相同。(新)包裝材料應(yīng)由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，應(yīng)采取措施避免混淆和差錯(cuò)，確保用于藥品生產(chǎn)的包裝材料正確無(wú)誤。應(yīng)有印刷包裝材料設(shè)計(jì)、審核、批準(zhǔn)的操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)確保印刷包裝材料必須與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致，并建立專門的文檔，保存經(jīng)簽名批準(zhǔn)的印刷包裝材料原版實(shí)樣。 包裝材料印刷包裝材料的版本變更時(shí)，應(yīng)特別注意采取措施，確保產(chǎn)品印刷包裝材料的版本正確無(wú)誤。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷毀。印刷包裝材料應(yīng)存放在足夠安全的區(qū)域內(nèi)，以免未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入。切割式標(biāo)簽或其它散裝印刷包裝材料應(yīng)分別置于密閉容器內(nèi)儲(chǔ)運(yùn)，以防混淆。印刷包裝材料應(yīng)由專人保管，并按照操作規(guī)程和實(shí)際需要量計(jì)數(shù)發(fā)放。包裝材料每批或每次發(fā)放的印刷包裝材料或與藥品直接接觸的包裝材料，均應(yīng)有識(shí)別標(biāo)志，標(biāo)明所用產(chǎn)品的名稱和生產(chǎn)批號(hào)。過(guò)期或廢棄的印刷包裝材料或與藥品直接接觸的包裝材料，應(yīng)予以銷毀并有相應(yīng)記錄。成品成品