飛檢中做好生產(chǎn)過程控制版88

1、如何在飛檢中做好 消費(fèi)過程控制北重樓2021.07.13.傳統(tǒng)GMP認(rèn)證理念：關(guān)注GMP條款的符合性，當(dāng)發(fā) 現(xiàn)與條款有差距時(shí)，才要求進(jìn)展改良，而一些改 進(jìn)并非針對風(fēng)險(xiǎn)。這種被動(dòng)符合的理念導(dǎo)致很多 企業(yè)在執(zhí)行GMP管理的過程中往往會(huì)走方式。目前國內(nèi)GMP認(rèn)證理念：曾經(jīng)逐漸從單純的符合 性向有效的合規(guī)性轉(zhuǎn)變；以風(fēng)險(xiǎn)管理為根底的質(zhì) 量管理體系成為企業(yè)保證產(chǎn)質(zhì)量量的關(guān)鍵；單一 的GMP認(rèn)證、跟蹤檢查的監(jiān)管方式向以風(fēng)險(xiǎn)為基 礎(chǔ)的飛行檢查、跟蹤檢查、平行檢查等不斷創(chuàng)新 的檢查方式。.一、藥質(zhì)量量實(shí)現(xiàn)根底二、GMP對消費(fèi)控制的要求三、消費(fèi)過程控制關(guān)鍵點(diǎn)四、GMP和飛行檢查常見缺陷分析.(一藥質(zhì)量量實(shí)現(xiàn)的根底

2、質(zhì)量管理體系建立1、質(zhì)量管理體系概念：該體系該當(dāng)涵蓋影響藥質(zhì)量量的一切要素，包括確 保藥質(zhì)量量符合預(yù)定用途的有組織、有方案的全部活動(dòng)。 質(zhì)量體系與質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、GMP、之間的關(guān)系；2、企業(yè)質(zhì)量方針、質(zhì)量目的、部門及其個(gè)人的質(zhì)量目的3、質(zhì)量保證系統(tǒng)有效運(yùn)轉(zhuǎn)4、組織機(jī)構(gòu)圖及相關(guān)職責(zé)的文件、職責(zé)、分工明確，崗位 職責(zé)及相關(guān)培訓(xùn)5、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程-風(fēng)險(xiǎn)管理的啟動(dòng)、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的方法、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告.人是消費(fèi)過程控制中最活潑的能動(dòng)要素，人既有積極 的一面，也有消極的一面，很多時(shí)候員工不會(huì)做他想 想要的事，只會(huì)做他要檢查的事。經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)制定的崗位職責(zé)規(guī)范確定出每一個(gè)崗 位，特別是關(guān)鍵崗位的人員規(guī)范，即

3、在每個(gè)崗位上 任務(wù)的人員只需具備了何種知識(shí)、才干和閱歷才干 勝任該崗位的職責(zé)？進(jìn)一步制定出每一個(gè)崗位的人員應(yīng)經(jīng)過何種培訓(xùn)，并經(jīng)過了何種考核規(guī)范才干獲得上崗資歷的同意。不斷細(xì)化上述崗位職責(zé)、人員規(guī)范和培訓(xùn)規(guī)范，最 后構(gòu)成一系列崗位的知識(shí)、才干、閱歷和培訓(xùn)內(nèi)容 的矩陣，稱之為“人員才干矩陣。.人員培訓(xùn)體系的關(guān)鍵：崗前培訓(xùn)：應(yīng)有預(yù)先制定的規(guī)范，根據(jù)崗位的風(fēng) 險(xiǎn)級別確定培訓(xùn)考核和上崗?fù)獾囊?guī)范和程序； 該培訓(xùn)包含更多的普通性內(nèi)容，例如：公司引見、 部門引見、GMP的根底知識(shí)、必要的法規(guī)知識(shí)、 崗位要求的根本技藝、相關(guān)規(guī)范操作規(guī)程等內(nèi)容。繼續(xù)培訓(xùn)：應(yīng)對一切在崗人員的才干進(jìn)展定期評 估，根據(jù)差距分析確定培

4、訓(xùn)需求清單和培訓(xùn)方案。 順應(yīng)最新法規(guī)要求的培訓(xùn)；滿足實(shí)踐培訓(xùn)需求的 培訓(xùn)；關(guān)鍵人員的特殊培訓(xùn)；重點(diǎn)規(guī)范操作規(guī)程 的反復(fù)培訓(xùn)；.提升或轉(zhuǎn)崗培訓(xùn)：人員職位提升或崗位互換時(shí)， 在進(jìn)入新職位或崗位之前必需求進(jìn)展與新崗位工 作相順應(yīng)的崗位培訓(xùn)。SMP/SOP文件制定或文件變卦后的培訓(xùn)：應(yīng)在文件的同意和正式執(zhí)行的日期之間進(jìn)展相關(guān)人員的培訓(xùn)，確保掌握相關(guān)內(nèi)容人員偏向引發(fā)的培訓(xùn)：在人員操作引起的偏向中， 培訓(xùn)僅僅是糾正措施，應(yīng)在質(zhì)量體系上進(jìn)一步伐 查為什么會(huì)引起偏向：是崗位規(guī)范的問題，人員 招聘和任職同意過程的問題，還是培訓(xùn)課程設(shè)置 或培訓(xùn)內(nèi)容的問題。.培訓(xùn)效果的定期評價(jià)10版GMP規(guī)定“定期培訓(xùn)的實(shí)踐效果。

5、所以，制藥企 業(yè)的需求對員工的培訓(xùn)進(jìn)展評價(jià)，以保證員工的培訓(xùn)達(dá) 到了相應(yīng)的效果。培訓(xùn)的評價(jià)可以針對每次詳細(xì)的培訓(xùn)，也可以針對全員的GMP素質(zhì)。評價(jià)可以劃分相應(yīng)的級別，例如：經(jīng)過或不合格等，也可以采用詳細(xì)的分值。無論 采取何種評價(jià)方式，都需求明確員工能否到達(dá)了相應(yīng)的 培訓(xùn)效果，能否需求再次培訓(xùn)。員工的培訓(xùn)情況需求每年進(jìn)展總結(jié)。總結(jié)至少包括培訓(xùn)方案的完成情況和培訓(xùn)結(jié)果的評價(jià)情況。課堂問答或試卷測試都可以作為評價(jià)手段；可采用實(shí)踐演練或?qū)嵺`操作評價(jià)培訓(xùn)的有效性；.實(shí)施GMP的重點(diǎn)：現(xiàn)場管理強(qiáng)化現(xiàn)場管理，是執(zhí)行GMP的詳細(xì)表達(dá)員工培訓(xùn)SOP的熟習(xí)程度相關(guān)的記錄填寫批記錄運(yùn)轉(zhuǎn)記錄等現(xiàn)場管理的目的要求：現(xiàn)場

6、整潔、有序標(biāo)識(shí)完好、明晰記錄填寫完好、明晰、及時(shí)行為符合SOP.形狀標(biāo)識(shí)明確、信息完好：明確標(biāo)識(shí)管理要求，如 形狀標(biāo)識(shí)卡、貨位卡，以醒目的標(biāo)識(shí)將物料相關(guān)信 息反響給運(yùn)用者。數(shù)量、帳、卡和實(shí)物一致。放行控制明確，質(zhì)量主導(dǎo)。.區(qū)域劃分，按區(qū)存放車間暫存區(qū)域應(yīng)合理規(guī)劃，便于物料運(yùn)用流轉(zhuǎn) 過程，存放防止物料出現(xiàn)混淆。物料和產(chǎn)品儲(chǔ)存能否與規(guī)定條件一致，并有記 錄；儲(chǔ)存過程關(guān)注溫濕度敏感物料，比如空心 膠囊、冷藏物料、需求避光儲(chǔ)存的物料等等。不合格品、回收、返工、重新加工物料管理應(yīng)特別留意。建立具有可操作性、有效的SOP，明確物料出入交接流程并做好記錄和標(biāo)識(shí)。.明確物料發(fā)放管理運(yùn)用人員應(yīng)核對或復(fù)核什么？品

7、名、規(guī)格、批 號、數(shù)量等。檢查物料質(zhì)量形狀符合要求。如合格標(biāo)識(shí)、有效期。零頭先發(fā)，先進(jìn)先出，雙方確認(rèn)物料信息無誤后并做好臺(tái)帳記錄、簽名。物料外觀確認(rèn)。如：顏色、粒度、能否結(jié)塊、 包裝能否破損等，出現(xiàn)異常及時(shí)上報(bào)班組長和 現(xiàn)場QA。.明確物料運(yùn)用管理領(lǐng)用：按批消費(fèi)/包裝指令或者消費(fèi)信息核對確認(rèn)，確保準(zhǔn)確無誤。稱量：確保稱量環(huán)境與運(yùn)用級別一致。稱量時(shí) 雙人獨(dú)立符合，復(fù)核內(nèi)容包括物料品名、規(guī)格、 數(shù)量、批號及電子秤能否經(jīng)過校驗(yàn)，記錄能否 準(zhǔn)確、完好、及時(shí)。存放：按種類一批集中存放，做好標(biāo)識(shí)，標(biāo)明品名、規(guī)格、批號、數(shù)量等信息。投料前：再次核對物料信息、物料外觀。.物料退庫管理：完好包裝物料稱量或運(yùn)用后

8、后，剩余物料應(yīng)在及時(shí)密封，做好標(biāo)識(shí)記錄。退庫前應(yīng)經(jīng)現(xiàn)場QA確認(rèn)，如物料信息、密封等符合要求方可辦理。.確定崗位操作相關(guān)SOP內(nèi)容的順應(yīng)性、可操作性及 文件版本的有效性?，F(xiàn)場不能出現(xiàn)過時(shí)活舊版本的文件，必需是正確且為現(xiàn)行文件版本，如清場、操作SOP。批消費(fèi)記錄、消費(fèi)工藝規(guī)程應(yīng)與工藝驗(yàn)證方案、 報(bào)告和注冊工藝一致：擅自更改工藝是飛行檢查 中的大忌，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)都是嚴(yán)重缺陷和收回GMP證 書。.記錄要求：ALCOA+CCEAAttributable A 可追溯的 記錄可追溯Legible L 明晰的，可見的 明晰可見Contemporaneous C 同步的 與操作同步生成/錄入Original O 原

9、始的 第一手收據(jù)，未經(jīng)轉(zhuǎn)手的Accurate A 準(zhǔn)確的 與實(shí)踐操作相一致的，無客觀造假或客觀輸入 錯(cuò)誤Complete C 完好的 無脫漏Consistent C 一致的 與實(shí)踐生成邏輯順序一致，顯示的記錄人同實(shí)踐操作者一致Enduring E 長久的，耐受的 原始數(shù)據(jù)長久保管，不易刪除，丟棄Available A 可獲得的 數(shù)據(jù)在審計(jì)時(shí)可見，不被隱藏.空白記錄應(yīng)受控記錄的版本控制記錄應(yīng)有延續(xù)性：預(yù)裝訂的記錄或頁碼受控記錄的發(fā)放、或打印時(shí)間應(yīng)有記錄記錄的改換應(yīng)受控記錄應(yīng)按時(shí)間順序、及時(shí)明晰、準(zhǔn)確、所見即所記。記錄的完好歸檔和保管.記錄填寫常見問題：短少真實(shí)性批記錄不能表達(dá)整個(gè)消費(fèi)全過程；記錄

10、不明晰；記錄不原始先將數(shù)據(jù)記錄在小紙條上，廢紙/廢圖譜上，手上，衣服上，后謄寫提早做記錄，事后做補(bǔ)記錄提早和后補(bǔ)都是做 假。簽名不全、簽名不明晰潦草；.記錄填寫常見問題：筆誤修正不規(guī)范；簽名不簽日期；填寫不完好有空格；填寫一致性日期、時(shí)間、藥品稱號、計(jì)量單位、小數(shù)點(diǎn)保管數(shù)不一致；用筆不一致可用鋼筆、圓珠筆或簽字筆；代簽名核對筆跡和代寫記錄。用鉛筆書寫、涂黑、采用涂改液修、用刀片刮掉數(shù)據(jù)等。.正確的操作合理的維護(hù)保養(yǎng)：預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)、預(yù)知性維護(hù)保養(yǎng)、糾正性維護(hù)保養(yǎng)、定期的校準(zhǔn).干凈環(huán)境的日常監(jiān)測工程：壓差、溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌、外表微生物。應(yīng)根據(jù)工藝特點(diǎn)和環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分析，指

11、導(dǎo)檢測。.法規(guī)及相關(guān)文件要求GMP對藥品消費(fèi)過程控制的通用要求企業(yè)質(zhì)量管理體系要求SMPSOP記錄自檢GMP跟蹤檢查.第一百九十九條第三節(jié)消費(fèi)操作消費(fèi)開場前該當(dāng)進(jìn)展檢查，確保設(shè)備和任務(wù)場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品消費(fèi) 無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用形狀。檢查結(jié)果應(yīng) 當(dāng)有記錄。消費(fèi)操作前，還該當(dāng)核對物料或中間產(chǎn)品的稱號、代碼、 批號和標(biāo)識(shí)，確保消費(fèi)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合 要求。.第二百條該當(dāng)進(jìn)展中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。第二百零一條 每批藥品的每一消費(fèi)階段完成后必 須由消費(fèi)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場 記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品稱號、批號、 消費(fèi)工序、清

12、場日期、檢查工程及結(jié)果、清場負(fù) 責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄該當(dāng)納入批消費(fèi) 記 錄。.第二百零二條包裝操作規(guī)程該當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或過失風(fēng)險(xiǎn)的措施。第二百零三條包裝開場前該當(dāng)進(jìn)展檢查， 確保任務(wù)場所、包裝消費(fèi)線、印刷機(jī)及其他 設(shè)備已處于清潔或待用形狀，無上批遺留的 產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。 檢查結(jié)果該當(dāng)有記錄。.第二百零四條 包裝操作前，還該當(dāng)檢查所領(lǐng)用的 包裝資料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝 資料的稱號、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量形狀，且與工藝 規(guī)程相符。第二百零五條 每一包裝操作場所或包裝消費(fèi)線， 該當(dāng)有標(biāo)識(shí)標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品稱號、規(guī)格、批號 和批量的消費(fèi)形狀。第二百零六

13、條 有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)展包裝時(shí)，應(yīng) 當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混 淆的措施。.第二百零七條 待用分裝容器在分裝前該當(dāng)堅(jiān)持 清潔，防止容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污 染物。第二百零八條產(chǎn)品分裝、封口后該當(dāng)及時(shí)貼簽。未能及時(shí)貼簽時(shí)，該當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，防止發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等過失。第二百零九條 單獨(dú)打印或包裝過程中在線打印 的信息如產(chǎn)品批號或有效期均該當(dāng)進(jìn)展檢 查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打 印，該當(dāng)添加檢查頻次。一GMP法規(guī)對消費(fèi)控制的要求.第二百一十條運(yùn)用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽，該當(dāng)采取專門措施，防止混淆。第二百一十一條 該當(dāng)對電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)

14、器 或其他類似安裝的功能進(jìn)展檢查，確保其準(zhǔn)確運(yùn) 行。檢查該當(dāng)有記錄。第二百一十二條 包裝資料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng) 當(dāng)明晰，不易褪色和擦除。.第二百一十三條包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查該當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：一包裝外觀；二包裝能否完好；三產(chǎn)品和包裝資料能否正確；四打印信息能否正確；五在線監(jiān)控安裝的功能能否正常。樣品從包裝消費(fèi)線取走后不該當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。一GMP法規(guī)對消費(fèi)控制的要求.第二百一十四條 因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需求 重新包裝產(chǎn)品的，必需經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指 定人員同意。重新包裝該當(dāng)有詳細(xì)記錄。第二百一十五條在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝 產(chǎn)品、印刷包裝資料以及廢品數(shù)量有顯

15、著差別時(shí)， 該當(dāng)進(jìn)展調(diào)查，未得出結(jié)論前，廢品不得放行。第二百一十六條 包裝終了時(shí)，已打印批號的剩余 包裝資料該當(dāng)由專人擔(dān)任全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記 錄。如將未打印批號的印刷包裝資料退庫，該當(dāng) 按照操作規(guī)程執(zhí)行。.藥品消費(fèi)與過程控制根本要素人機(jī)料法環(huán).人 員物 料標(biāo) 識(shí)標(biāo) 識(shí)現(xiàn) 場 定 置 管 理 與 受 控貯 存收 率 與 物 料 平 衡防 止 污 染 與 交 叉 污 染物 料 轉(zhuǎn) 運(yùn) 與 控 制工 藝 規(guī) 程 與 規(guī) 范 操 作偏 差 與 管 理潔 凈 區(qū) 控 制 與 管 理設(shè) 備 管 理 與 維 護(hù)中 間 控 制 與 檢 測.根據(jù)注冊同意的工藝消費(fèi)來制定工藝規(guī)程；根據(jù)工藝規(guī)程來制定批消費(fèi)記錄；

16、工藝驗(yàn)證輸入結(jié)果必需跟注冊同意的工藝一致批消費(fèi)記錄中關(guān)鍵操作參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)必需 與同意的工藝一致；批消費(fèi)記錄在可操作性方面應(yīng)該比工藝規(guī)程更細(xì)。.嚴(yán)厲執(zhí)行批消費(fèi)記錄操作要求，不得隨意變卦。關(guān)鍵的丈量/稱重或分裝操作要第二人現(xiàn)場復(fù)核或有類似控制手段。應(yīng)將消費(fèi)過程中指定步驟的實(shí)踐收率與規(guī)定收率比較。嚴(yán)厲執(zhí)行中間控制的檢查、取樣和檢測；應(yīng)對各種偏向進(jìn)展調(diào)查，以確定偏向?qū)ο嚓P(guān)批次產(chǎn)質(zhì)量量的影響或潛在影響。需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險(xiǎn)崗位要嚴(yán)厲執(zhí)行平安操作規(guī)程，并采取有效的防備措施。.一過程控制的目的：為了確保產(chǎn)質(zhì)量量滿足質(zhì)量規(guī)范要求，對消費(fèi)過程中影

17、響產(chǎn)質(zhì)量量的各個(gè)要素進(jìn)展控制。二過程控制的根底：及崗位SOP工藝規(guī)程及要求；各工序所需求的設(shè)備；消費(fèi)工藝參數(shù)；消費(fèi)環(huán)境要求；檢驗(yàn)步驟及規(guī)范。一切工藝規(guī)范必需經(jīng)過工藝驗(yàn)證，合格后方可用于正式消費(fèi)。.三過程控制的職責(zé)質(zhì)量部門：QAQC現(xiàn)場監(jiān)控、現(xiàn)場抽驗(yàn)消費(fèi)部門：制定工藝規(guī)范，擔(dān)任實(shí)施消費(fèi)、過程檢驗(yàn)及監(jiān)控。從技術(shù)角度對工藝規(guī)范進(jìn)展審核。工程部：擔(dān)任按要求為消費(fèi)提供適宜的環(huán)境，擔(dān)任丈量設(shè)備校驗(yàn)及設(shè)備預(yù)防維修管理任務(wù)。三、消費(fèi)過程控制關(guān)鍵點(diǎn).Q A：從質(zhì)量保證角度對工藝規(guī)范進(jìn)展審核并檢查其實(shí)施 情況，參與偏向過程的處置，審核批消費(fèi)記錄及相 關(guān)記錄，擔(dān)任各類消費(fèi)文件的控制及批記錄存檔工 作。Q C：擔(dān)任中

18、間體、半廢品及廢品的檢驗(yàn)任務(wù)。.平安防止污染和交叉污染符合質(zhì)量規(guī)范質(zhì)量可控消費(fèi)合規(guī)對消費(fèi)過程及共線消費(fèi)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)；對消費(fèi)種類共用設(shè)備的清潔驗(yàn)證方案及報(bào)告。.一公用系統(tǒng)的檢查要點(diǎn)空氣凈化系統(tǒng)制水系統(tǒng)空氣緊縮機(jī)其他共用設(shè)備.HVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控1、日常運(yùn)轉(zhuǎn)情況能否有如下記錄：設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)記錄設(shè)備清潔記錄設(shè)備維護(hù)記錄過濾器改換記錄初效、中效、高效、新風(fēng)口、回風(fēng)口等過濾器清潔記錄初效、中效、新風(fēng)口、回風(fēng)口等.2、日常靜態(tài)檢測情況能否有如下方面的記錄：懸浮粒子風(fēng)速換氣次數(shù)溫濕度 靜壓差 沉降菌浮游菌A級區(qū)級以上、必要時(shí).機(jī)房現(xiàn)場能否干凈、整潔，并有送回排風(fēng)規(guī)劃圖？管道標(biāo)示能否齊全？機(jī)箱初、中效過濾器能

19、否有指示壓差的安裝？各種風(fēng)管、空調(diào)箱、送回風(fēng)機(jī)組、制冷系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)凈化空調(diào)設(shè)備的安裝能否正確、結(jié)實(shí)、嚴(yán)密？初中效過濾器能否按初始壓差進(jìn)展改換、能否按規(guī)定進(jìn)行清洗？改換壓差能否為初始壓差的2倍？如何記錄？過濾袋能否規(guī)定在室內(nèi)清洗、晾曬？能否密封儲(chǔ)存？能否記錄清洗次數(shù)？.運(yùn)用變頻機(jī)組停機(jī)，消費(fèi)前提早開機(jī)，自凈時(shí) 間凈化機(jī)組停機(jī)時(shí)，能否有防止倒流的安裝？人員對凈潔區(qū)的溫濕度能否有有效的控制？干凈區(qū)域空氣能否認(rèn)期消毒？消毒方式：臭氧化學(xué)消毒，消毒劑稱號.不同干凈級別的相鄰區(qū)域/房間之間能否有指示壓 差的安裝？靜壓差能否符合規(guī)定？干凈區(qū)與室外大氣的靜壓差10Pa 不同等級干凈區(qū)之間差應(yīng)大于10Pa一樣

20、干凈度等級不同功能的操作間之間應(yīng)堅(jiān)持適 當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染。溫濕度能否符合?guī)定？能否與藥品消費(fèi)工藝要求相符合溫度：18-26相對濕度：45-65%高效過濾器安裝能否嚴(yán)密？回風(fēng)口能否清潔？.注射用水儲(chǔ)罐及回水管道末端熱交換器前部能否有溫度監(jiān)控設(shè)備？溫度能否符合要求？注射用水70度以上保溫循環(huán)水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與年度趨勢分析純化水的日常監(jiān)測，取樣圖水系統(tǒng)質(zhì)量回想糾偏線與警戒線的設(shè)立.制水系統(tǒng)的滅菌設(shè)備？紫外燈能否有運(yùn)用記錄，紫外燈能否按規(guī)定及時(shí)改換？儲(chǔ)水罐：該當(dāng)安裝疏水性除菌過濾器？制定改換周期？ 檢查相關(guān)的維護(hù)保養(yǎng)記錄測試除菌過濾器的完好性。系統(tǒng)的清潔消毒方式是哪種？臭氧消毒巴氏消

21、毒純蒸汽取樣：總回水、總送水、儲(chǔ)罐、各運(yùn)用點(diǎn)能否有取樣 口？企業(yè)能否按規(guī)定進(jìn)展日常水質(zhì)監(jiān)測，查看監(jiān)測周 期和工程能否與文件相符？監(jiān)測能否有記錄？.二消費(fèi)過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)消費(fèi)前：消費(fèi)現(xiàn)場檢查：消費(fèi)現(xiàn)場已按規(guī)范清潔程序進(jìn)展 了清潔，任何部位都不允許有與即將消費(fèi)的產(chǎn)品 無關(guān)的物料。三、消費(fèi)過程控制關(guān)鍵點(diǎn).消費(fèi)環(huán)境檢查：消費(fèi)環(huán)境如：溫度、濕度、干凈度等應(yīng)符合消費(fèi) 工藝要求。消費(fèi)設(shè)備檢查：消費(fèi)設(shè)備的各項(xiàng)功能符合消費(fèi)要求，消費(fèi)物料檢查：消費(fèi)所運(yùn)用的原輔料、半廢品、包裝 資料等，其種類及數(shù)量應(yīng)符合消費(fèi)工藝要求。消費(fèi)參數(shù)檢查：直接影響產(chǎn)質(zhì)量量的工藝參數(shù)設(shè)置應(yīng) 符合工藝文件規(guī)定。消費(fèi)文件的檢查:.消費(fèi)期

22、間： 應(yīng)定期對消費(fèi)現(xiàn)場、環(huán)境、物料、消費(fèi)設(shè)備及工藝參 數(shù)設(shè)置進(jìn)展再確認(rèn)，已確保以上消費(fèi)條件一直符合生 產(chǎn)工藝要求。產(chǎn)質(zhì)量量檢查：消費(fèi)過程中應(yīng)定期對所消費(fèi)的產(chǎn)質(zhì)量 量特性進(jìn)展檢查和監(jiān)控。檢查結(jié)果應(yīng)符合過程控制標(biāo) 準(zhǔn)及產(chǎn)質(zhì)量量規(guī)范，對于一些特殊的質(zhì)量特性如： 片重、灌裝量等應(yīng)采用控制圖的方式對其動(dòng)搖情況 進(jìn)展監(jiān)控，以確保工序一直處于穩(wěn)定形狀。三、消費(fèi)過程控制關(guān)鍵點(diǎn).消費(fèi)過程終了后：應(yīng)按規(guī)范清潔程序?qū)οM(fèi)現(xiàn)場及設(shè)備及時(shí)進(jìn)展 清潔，剩余物料及廢棄物料按規(guī)定移出消費(fèi)現(xiàn) 場。保證消費(fèi)所運(yùn)用的物料流向正確，消費(fèi)終了后 應(yīng)對所運(yùn)用的原輔料、中間體、半廢品、廢品 及有印刷文字的包裝資料數(shù)量進(jìn)展平衡，平衡 結(jié)果應(yīng)

23、符合規(guī)定要求。三、消費(fèi)過程控制關(guān)鍵點(diǎn).特殊過程的過程控制 這些過程必需由具備相應(yīng)資歷的操作者來完成； 控制整個(gè)制備工藝的設(shè)備及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)必需經(jīng)過驗(yàn)證； 消費(fèi)過程中操作者必需對工藝參數(shù)進(jìn)展監(jiān)視和控制，以確保滿足規(guī)定要求。過程打印數(shù)據(jù)應(yīng) 附在批記錄上。三、消費(fèi)過程控制關(guān)鍵點(diǎn).控制1：環(huán)境與人員監(jiān)控塵粒監(jiān)測：靜態(tài)規(guī)定頻次一切干凈區(qū)動(dòng)態(tài)每班消費(fèi)關(guān)鍵操作區(qū)域微生物監(jiān)測沉降菌/浮游菌監(jiān)測監(jiān)測靜態(tài)：分干凈級別、規(guī)定的頻次動(dòng)態(tài)：關(guān)鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域. 每班消費(fèi) 被動(dòng)采樣對環(huán)境中微生物的含量敏感性較差外表微生物監(jiān)測 定期監(jiān)測，分級分區(qū)進(jìn)展 人員更衣確認(rèn) 定期監(jiān)測，特別關(guān)注新進(jìn)人員 監(jiān)測部位，口罩、前肘

24、、胸或腹部、手套手指 關(guān)鍵區(qū)域及與其相鄰的干凈區(qū)域百級、無菌萬級區(qū)廠房設(shè)備、設(shè)備外表每班消費(fèi) 人員無菌任務(wù)服無菌性堅(jiān)持情況、手套手指、直接 接觸藥品內(nèi)包材的工具鑷子每班消費(fèi)藥品消費(fèi)過程控制例如.溫濕度監(jiān)測關(guān)鍵操作區(qū)域溫濕度壓差關(guān)鍵區(qū)域的壓差指示抽查工程部壓差記錄的及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性復(fù)核關(guān)鍵操作區(qū)域廳百級層流高效前后壓差情況風(fēng)速測定關(guān)鍵操作區(qū)域是重點(diǎn)定期進(jìn)展藥品消費(fèi)過程控制例如.控制2：工藝控制QA/工藝員： 抽查復(fù)核質(zhì)量控制點(diǎn)，檢查操作人員能否按照文件規(guī)定執(zhí)行 質(zhì)量控制點(diǎn)：主要的工藝參數(shù)、質(zhì)量規(guī)范、設(shè)備參數(shù) 統(tǒng)計(jì)技術(shù)的運(yùn)用：控制圖和涉及裝量的消費(fèi)工序 特殊消費(fèi)工序的工藝參數(shù)執(zhí)行結(jié)果確實(shí)認(rèn)藥

25、品消費(fèi)過程控制例如. 返工產(chǎn)品的管理1.返工產(chǎn)品管理規(guī)程2.返工產(chǎn)品審批能否完好3.返工產(chǎn)品消費(fèi)記錄4.風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、穩(wěn)定性調(diào)查5.返工的定義能否了解正確.標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱批號、消費(fèi)日期、有 效期首印前車間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況及QA首印 復(fù)核清場確認(rèn)包裝打碼物料平衡清場管理待包品交接情況藥品消費(fèi)過程控制例如.控制3：人員控制 新上崗人員是重點(diǎn) 操作再確認(rèn)：a.關(guān)注每一位在崗人員其行為與SOP的符合性b.記錄填寫 消費(fèi)人員清單 必要時(shí)向車間管理人員提出建議藥品消費(fèi)過程控制例如.控制4：清場確認(rèn)四清：清潔、清物料、清文件清記錄、清狀態(tài)重點(diǎn)工序：配灌、軋蓋、燈檢、包材預(yù)備、包裝、打碼周期終了之大清潔

26、及換種類清潔.控制5：現(xiàn)場物料控制現(xiàn)場物料：原輔料、內(nèi)包材、印刷性包材、稀配液、待燈檢品、待包裝品、廢品控制內(nèi)容：品名、批號、數(shù)量、形狀標(biāo)識(shí)關(guān)注各工序?qū)μ厥馕锪系奶幹茫篴.不合格品、b.尾數(shù)c.取樣藥品消費(fèi)過程控制例如.控制6：形狀標(biāo)識(shí)文件、記錄標(biāo)識(shí)：有效版本控制設(shè)備形狀標(biāo)識(shí)：完好運(yùn)轉(zhuǎn)待修停用各種容器標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔有效期限消費(fèi)區(qū)域形狀標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔相關(guān)消費(fèi)區(qū)域運(yùn)用情況消費(fèi)形狀標(biāo)識(shí)：消費(fèi)品名批號消費(fèi)開場時(shí)間公用系統(tǒng)各消費(fèi)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)稱號及流向計(jì)量標(biāo)識(shí)：校驗(yàn)合格有效期停用校驗(yàn)不合格等藥品消費(fèi)過程控制例如.控制7：衛(wèi)生管理潔具管理：分類、整潔工衣清洗：時(shí)限、編號、區(qū)分更衣要求：規(guī)

27、范更衣程序消費(fèi)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄.控制8：偏向處置 發(fā)現(xiàn)隱患，評價(jià)其對產(chǎn)質(zhì)量量的風(fēng)險(xiǎn)，對產(chǎn)品放行有 重要意義 亡羊補(bǔ)牢，繼續(xù)改良 QA的任務(wù)重點(diǎn)之一藥品消費(fèi)過程控制例如.控制9.變卦管理QA檢查的重點(diǎn)之一：實(shí)踐操作與SOP規(guī)定的符合性未經(jīng)同意不充許任何變卦，如已變卦先按偏向處置現(xiàn)場QA變卦前的人員培訓(xùn)確認(rèn)a.確認(rèn)變卦內(nèi)容和支持的根據(jù)b.對變卦執(zhí)行結(jié)果進(jìn)展確認(rèn)c.變卦處置文件的歸檔藥品消費(fèi)過程控制例如.控制10.記錄管理記錄版本要受控，發(fā)放歸檔要及時(shí)。準(zhǔn)確及時(shí)字明晰，內(nèi)容真實(shí)不謄寫。記錄完好不空格，不適用格填NA更改不能涂刮抹，畫橫簽名加日期。名寫全稱不簡寫,操作復(fù)核字要簽,反復(fù)內(nèi)容不

28、點(diǎn)點(diǎn)。 代人簽名有風(fēng)險(xiǎn)。.GMP檢查發(fā)現(xiàn)缺陷匯總飛行檢查常見缺陷匯總.1現(xiàn)場檢查片劑種類的動(dòng)態(tài)消費(fèi)時(shí)，沸騰制粒器發(fā)生故障，操作人員站在底部料車內(nèi)外表，裸手調(diào)整腔體內(nèi)的密封 圈。缺點(diǎn)排除后，未對設(shè)備進(jìn)展清潔就繼續(xù)消費(fèi)。2消費(fèi)人員動(dòng)態(tài)消費(fèi)炒白扁豆時(shí)分三鍋炒制，只核對了 總炒制量，未核對每一鍋的投料炒制量。3動(dòng)態(tài)消費(fèi)時(shí)，操作人員未對氣瓶余壓進(jìn)展檢查。現(xiàn)場 檢查發(fā)現(xiàn)充空瓶區(qū)個(gè)別氣瓶無余壓，企業(yè)未進(jìn)展任何處置。4企業(yè)文件制定與實(shí)踐消費(fèi)不相符，如：工藝規(guī)程規(guī)定 有過120目篩工序，但實(shí)踐消費(fèi)無該工序；產(chǎn)品批消費(fèi)記錄 未記錄實(shí)踐分為2鍋進(jìn)展制粒、枯燥；總混機(jī)SOP規(guī)定混合 時(shí)間為15-20min,實(shí)踐操作時(shí)

29、間為30min。.5消費(fèi)期間，所運(yùn)用操作間和設(shè)備均未貼簽標(biāo)示。6合劑消費(fèi)用遠(yuǎn)紅外隧道式滅菌烘箱進(jìn)風(fēng)口未安裝過濾安裝。7配料制粒前無前清場所格證；設(shè)備有積塵。8設(shè)備和容器的清潔標(biāo)識(shí)上未標(biāo)明清潔日期和有效期。部分設(shè)備未標(biāo)明運(yùn)轉(zhuǎn)標(biāo)識(shí)。9片劑車間的包衣間清場形狀未標(biāo)識(shí)。10內(nèi)包與外包之間聯(lián)動(dòng)線停頓形狀時(shí)，防污染的措施 不嚴(yán)密。中藥原粉車間是單線消費(fèi)，但容器具和積塵袋未分開，易呵斥混淆。干凈區(qū)運(yùn)用的手套為有粉手套。11制粒枯燥崗位沒有按工藝要求進(jìn)展快速水分檢測。.(13) 氨酚維C分散片20211214批消費(fèi)記錄壓片操 作記錄中未按規(guī)程對29個(gè)沖頭測試片重?cái)?shù)據(jù)逐一記 錄，只對最后結(jié)果進(jìn)展了判別性描畫。(

30、14) 兩個(gè)消費(fèi)區(qū)的批消費(fèi)記錄不能區(qū)分，未記錄設(shè)備的編號等內(nèi)容，批消費(fèi)記錄填寫不規(guī)范，不完整(15) 對消費(fèi)期間所用到的物料、設(shè)備、容器等形狀 標(biāo)識(shí)不清，如：中藥提取車間正在進(jìn)展中藥提取， 但提取罐上無消費(fèi)物料標(biāo)識(shí)；回收乙醇、甲苯等儲(chǔ) 罐無標(biāo)識(shí)；玻瓶裝瓶蓋脫去內(nèi)包放置于不銹鋼桶內(nèi)，存放于暫存區(qū)，無標(biāo)識(shí)。. (19) 小兒氨酚黃那敏顆粒制?？菰飼r(shí)，沸騰枯燥機(jī) 工藝規(guī)程規(guī)定出風(fēng)溫度為50-60，實(shí)踐顯示出 風(fēng)溫度為70.1；動(dòng)態(tài)消費(fèi)大黃飲片時(shí)，規(guī)程規(guī)定枯燥溫度為55-65，實(shí)踐操作時(shí)枯燥溫度為70。(20) 包裝間多種類同時(shí)消費(fèi)，未建立防止交叉污染或混淆的措施。.未嚴(yán)厲按照、人工牛黃藥品注 冊申報(bào)

31、資料規(guī)定的消費(fèi)工藝消費(fèi)人工牛黃。、人工牛黃藥品注冊申報(bào)資料要求膽紅 素、膽酸、牛膽粉、膽固醇、葡萄糖酸鈣稱量前進(jìn)展 粉碎過100目篩操作，球磨時(shí)間為5小時(shí)，球磨終了過120目篩后混合。實(shí)踐消費(fèi)操作中，膽紅素、膽酸、牛膽粉、膽固醇、葡萄糖酸鈣稱量前未進(jìn)展粉碎過100目篩操作。球磨時(shí)間為6小時(shí)，球磨后過100目篩，然后再混合。.企業(yè)控制消費(fèi)過程中污染和交叉污染的措施缺乏例如：用于原輔料粉碎的搜集布袋無明顯標(biāo)識(shí)， 易呵斥不同種類之間的交叉污染；稱量、粉碎、制粒、 枯燥、總混、壓片等易產(chǎn)塵的房間未設(shè)置前室，且功 能間內(nèi)無有效捕塵措施；V型混合機(jī)的清潔規(guī)程SC-SOP-0304-007規(guī)定不詳細(xì)，短少可

32、操作 性；粉碎機(jī)、V型混合機(jī)、用于轉(zhuǎn)移物料的上下料接 口等清潔不徹底，均有白色粉末殘留。.文件的同意、復(fù)制、分發(fā)、銷毀未按規(guī)程進(jìn)展管理， 無復(fù)制、分發(fā)、交換或銷毀記錄，無文件編號、未經(jīng)質(zhì)量部門同意，消費(fèi)部 門提供了兩個(gè)版本的，其中 舊版STP-GY-016-R00已失效，現(xiàn)行版STP-GY-016-R01未受控；.一擅自減少投料處方量，未按注冊同意的處方消費(fèi)穿王消炎膠囊。2021年1月至2021年4月期間，該企業(yè)擅自減少處方投料量消費(fèi)穿王消炎膠囊， 僅按照注冊同意和消費(fèi)工藝規(guī)程中規(guī)定穿心蓮和了 哥王藥材處方量的70%進(jìn)展投料。.二穿王消炎膠囊消費(fèi)相關(guān)穿心蓮、了哥王中藥前處置、提取等記錄造假。2

33、021年1月至2021年4月期間，該企業(yè)擅自減少穿王消炎膠囊處方投料量后，對相關(guān)原始記錄全部進(jìn)展銷 毀處置，原企業(yè)消費(fèi)擔(dān)任人指揮消費(fèi)、倉庫保管等相關(guān)人員編 制了一套按照工藝規(guī)程中處方量投料的領(lǐng)料記錄、中藥前處置 記錄、中藥提取記錄等記錄，用于應(yīng)對藥品GMP檢查。 偽造的穿心蓮、了哥王中藥前處置、中藥提取批消費(fèi)記錄、領(lǐng)料記 錄等將穿心蓮、了哥王的投料量比實(shí)踐投料量添加了30%左右， 且未記錄真實(shí)的提取消費(fèi)操作。如批號150401的穿王消炎膠 囊干膏消費(fèi)實(shí)踐運(yùn)用穿心蓮藥材2690kg、了哥王藥材1790kg，批記錄上記錄運(yùn)用穿心蓮藥材3590kg、了哥王藥 材2592kg；批號151201的穿王消

34、炎膠囊干膏消費(fèi)實(shí)踐運(yùn)用 穿心蓮藥材2690kg、了哥王藥材1790kg，批記錄上記錄使 用穿心蓮藥材3980kg、了哥王藥材2154kg。.擅自改動(dòng)中間產(chǎn)品的滅菌工藝。1.在未研討和評價(jià)輻照滅菌對產(chǎn)質(zhì)量量影響的情況下，2021年至2021年期間，企業(yè)將直接入藥的中藥藥粉濕熱滅 菌變卦為60GO-射線輻照滅菌，且無變卦控制記 錄； 2.該企業(yè)與保定核力源輻照簽署了輻照協(xié)議，質(zhì)量條款無明確的輻照裝載方式、時(shí)間、 劑量等參數(shù)要求，也未建立完善的滅菌過程控制文 件和滅菌記錄；3.該企業(yè)對龍膽粉末進(jìn)展輻照滅菌， 違反2021年第86號的有關(guān)規(guī)定。.更改部分產(chǎn)品批號。企業(yè)挑選未漏液的退貨產(chǎn)品進(jìn)行重新包裝，

35、將香榆胃舒合劑150901、150902、150903等三個(gè)批次退貨產(chǎn)品更改為151104、151105等兩個(gè)消費(fèi)批號進(jìn)展銷售。消費(fèi)記錄、檢驗(yàn)記錄和物料記錄等涉嫌造假。在穿 心蓮飲片“預(yù)處置工序記錄和“提取、濃縮工序 消費(fèi)記錄中，操作人員覃某的簽名字樣出現(xiàn)3種 完全不同的筆跡，造假痕跡明顯。. 確認(rèn)與驗(yàn)證方面：2021年1月8日進(jìn)展了普魯卡因青霉素工 藝驗(yàn)證，未對混合均勻性進(jìn)展確認(rèn)；2021年1月8日企業(yè)進(jìn) 行了普魯卡因青霉素工藝驗(yàn)證，混合工序混合時(shí)間為80分鐘，2021年10月9日同意的工藝規(guī)程中混合時(shí)間為30分鐘，批消費(fèi)記錄中顯示實(shí)踐混合時(shí)間也是30分鐘如30115027703批普魯卡因青霉素文件管理方面：部分管理文件未受控：如12月16日現(xiàn)場檢查時(shí)，807車間溶配崗位普魯卡因青霉素批號3011512741消費(fèi)指令顯示為2021年12月16日簽發(fā)，同意人未簽字同意，接納人已簽字接納，