中樞藥理本科匯總

1、 藥理學教研室 張維文 中樞神經系統(tǒng)藥物 Central nervous system drugs 第一頁，共一百二十九頁。 第12章 概 論一、中樞神經系統(tǒng)結構功能的復雜性1.神經元 neuron 傳遞信息2.神經膠質細胞 neuroglia支持,絕緣,內環(huán)境穩(wěn)定3.神經環(huán)路 連接形式：屢次聚合、輻散 信息處理：聚合、擴散及時空模式的疊加，構成復雜的神經網絡。使信息的加工、整合精細，神經調節(jié)活動準確協(xié)調。 第二頁，共一百二十九頁。4.突觸與信息傳遞 化學性突觸是CNS最重要的信息傳遞結構 化學傳遞的過程5.CNS的主要遞質及作用-氨基丁酸GABA：重要的抑制性遞質興奮性氨基酸：谷氨酸 ，重要

2、的興奮性遞質 天冬氨酸，作用相似Glu受體有： NMDA受體 非NMDA受體 (有 AMPA、KA ) 親代謝性Glu受體mGluRs與學習記憶等，退行性疾病癲癇等發(fā)生，有關第三頁，共一百二十九頁。Ach： 維持清醒、記憶、運動調節(jié) DA：與錐體外系功能、 思想、行為、認知、 內分泌有關 NA : 促進興奮性突觸傳遞，與注意力、 覺醒 有關 5-HT ：參與心血管活動、覺醒-睡眠周期、 痛覺、精神情感活動等 阿片肽：阻斷痛覺，調節(jié)心血管活動、 免疫反響等 P物質：興奮性遞質，傳遞痛覺組胺：參與飲水、攝食、體溫調節(jié)、覺醒和 激素分泌調節(jié)第四頁，共一百二十九頁。二、作用于CNS的藥物特點1. CN

3、S藥物的作用興奮：欣快、失眠、不安、幻覺妄想、 躁狂、驚厥 抑制：鎮(zhèn)靜、抑郁、睡眠、昏迷2. 作用機制 特異性機制：影響突觸化學傳遞的某 一環(huán)節(jié) 非特異性機制：影響神經細胞的能量 代謝或膜穩(wěn)定性 第五頁，共一百二十九頁。3. CNS 藥物之間存在協(xié)同或拮抗作用4. CNS藥物易產生成癮性、依賴性5. 藥物必須通過血腦屏障才可發(fā)揮作用，小分子、脂溶性高 易通過作用于CNS的藥物特點第六頁，共一百二十九頁。中樞神經系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥、抗驚厥藥抗帕金森病藥抗精神失常藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗痛風藥中樞興奮藥第七頁，共一百二十九頁。第13章 鎮(zhèn) 靜 催 眠 藥 Sedative-hypn

4、otics第一節(jié) 概述鎮(zhèn)靜催眠藥：是一類抑制中樞神經系統(tǒng)功能，起鎮(zhèn)靜催眠作用的藥物。小劑量能消除興奮、沖動和躁動，使情緒安靜，產生鎮(zhèn)靜作用；較大劑量能促進和維持近似生理睡眠，產生催眠作用。睡眠時相： 1234REMS20-30min80-120minSWSFWSNREMS第八頁，共一百二十九頁。 鎮(zhèn)靜催眠藥可分為苯二氮卓類安定、利眠寧巴比妥類苯巴比妥、戊巴比妥其它類甲苯氨酯、水合氯醛第九頁，共一百二十九頁。鎮(zhèn)靜催眠藥作用特點鎮(zhèn)靜昏迷麻醉催眠Increasing dose巴比妥類苯二氮卓類CNS effects第十頁，共一百二十九頁。 第二節(jié) 苯二氮卓類藥物 benzodiazepines, B

5、Z常用藥物長效類：t 1/2：40100 h 作用24-72h 地西泮Diazepam安定 Valium 氟西泮 氯氮卓 中效類：t 1/2：1040 h 作用10-20h 艾司唑侖 氯硝西泮 短效類： t 1/2：210 h 作用3-8h 三唑侖 奧沙西泮第十一頁，共一百二十九頁。安定 DiazepamBenzodiazepine, BZ 苯二氮類第十二頁，共一百二十九頁。奧沙西泮去甲地西泮地西泮結合物腎排泄BZ體內過程 口服吸收快、完全，肌注吸收較慢且不規(guī)那么，靜注作用快而短。 脂溶性高，再分布快。活性代謝物肝藥酶第十三頁，共一百二十九頁。Cl-GABA糖鏈BarbiturateBZEth

6、anolPicrotoxin-氨基丁酸受體Cl-通道復合體第十四頁，共一百二十九頁。作用部位和作用機制 增強中樞抑制性神經遞質GABA的效應。 與分布于皮層、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干、脊髓的GABA受體上的BZ受點結合, 促進GABA與GABAA受體結合，增加GABA 介導的Cl-通道開放的頻率，使Cl-內流增加而產生中樞抑制效應。 第十五頁，共一百二十九頁。藥理作用 臨床應用1.抗焦慮 焦慮癥 2.鎮(zhèn)靜催眠 失眠癥、夜驚、夢游 3.中樞性肌肉松馳 肌強直、肌肉痙攣 4.抗驚厥、抗癲癇 驚厥、癲癇 5.較大劑量致暫時性記憶缺失 內窺鏡檢查前用 不良反響 1.頭昏、嗜睡、乏力 2.急性中毒 3.耐受

7、性、依賴性和成癮 解毒藥 氟馬西尼 (flumazenil 安易醒) 中樞性苯二氮卓類結合位點的拮抗劑 第十六頁，共一百二十九頁。第三節(jié) 5-HT1受體沖動藥沖動突觸前膜的5-HT1A受體，反響抑制5-HT釋放，產生抗焦慮作用，副作用比苯二氮卓類小。5-HT參與焦慮癥的發(fā)生藥物：丁螺環(huán)酮，坦度螺酮第十七頁，共一百二十九頁。 第四節(jié) 巴比妥類 barbiturates常用藥物長效類維持68h 苯巴比妥 phenobarbitol中效類維持36h 戊巴比妥 phentobarbitol短效類維持23h 司可巴比妥超短效類維持0.25h硫噴妥第十八頁，共一百二十九頁。 巴比妥酸構效關系：1.C5上的

8、2個H被取代那么有鎮(zhèn)靜催眠作用2.C5上的H以苯環(huán)取代，抗驚厥、抗癲癇強3.C5側鏈有分支或雙鍵，脂溶性高4.C2上的O被S取代，脂溶性更高，快強短第十九頁，共一百二十九頁。作用 抑制中樞神經系統(tǒng) 劑量由小至大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，催眠，抗驚厥及抗癲癇，麻醉，抑制呼吸作用機制 1.增加GABA介導的Cl-內流,延長Cl-通道開放 時間。 2.沒有GABA時，呈現(xiàn)擬GABA作用,直接增加 Cl-內流。 第二十頁，共一百二十九頁。應用1.失眠少用2.驚厥 戊巴比妥3.癲癇 苯巴比妥4.靜脈麻醉 硫噴妥不良反響1.后遺效應 2.過敏反響3.耐受性 、依賴性 4.急性中毒第二十一頁，共一百二十九頁。三、其它

9、類 水合氯醛 chloral hydrate 1.作用類似巴比妥類 2.用于頑固性失眠、驚厥 3.有局部刺激性 4.常用10%稀釋液 口服或直腸給藥。 新型非苯二氮卓類藥物唑吡坦思諾思佐匹克隆唑比酮 類似BZ，增強GABA的效應扎來普隆第二十二頁，共一百二十九頁。第14章 抗癲癇藥 和抗驚厥藥 第一節(jié) 概述癲癇類型 單純局限性發(fā)作、復雜局限性發(fā)作(精神運動性發(fā)作)、大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、小發(fā)作 、肌陣攣性發(fā)作。發(fā)病機理 病灶神經元同時去極化，產生高頻、同步、爆發(fā)式放電，并向周圍正常腦組織擴散，致腦組織興奮藥物作用方式 抑制過度放電；抑制異常放電擴散第二十三頁，共一百二十九頁。第二節(jié) 常用抗癲癇

10、藥 anti-epileptic drugs苯妥英鈉 (Phenytoin Sodium， 大侖丁，Dilantin作用機制 阻止癲癇異常放電的擴散?？赡苡嘘P因素有：1.抑制突觸傳遞的強直后增強posttetanic potentiation, PTP。2.膜穩(wěn)定作用：阻斷鈉、鈣離子通道和抑制鈣調素激酶系統(tǒng)。抑制Na+、Ca2+的內流，動作電位不易產生，影響突觸傳遞。第二十四頁，共一百二十九頁。體內過程1.口服吸收慢、不規(guī)那么，不宜im，連續(xù)用610天，達有效血藥濃度2.血漿蛋白結合率高，90%3.經肝藥酶代謝，本身為肝藥酶誘導劑4.血藥濃度個體差異大5.消除方式與血漿濃度有關 10ug/ml

11、,零級動力學t1/2 2060h第二十五頁，共一百二十九頁。 作用和用途1.癲癇 大發(fā)作、局限性發(fā)作的首選藥2.外周神經痛 三叉、舌咽神經痛3.快速性心律失常不良反響 1.與劑量有關的毒性反響 靜注過快心律失常、血壓下降血藥濃度20ug/ml 眩暈,共濟失調,眼球震顫2.葉酸缺乏 3.齒齦增生 4.低血鈣和佝僂病5.過敏反響 6.致畸反響 7.局部刺激 胃腸、V炎第二十六頁，共一百二十九頁?？R西平, carbamazepine , 酰胺咪嗪 1.大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥之一 2.對神經痛效好。 3.機制：阻滯鈉通道，穩(wěn)定細胞膜，抑制神經 元放電；增強GABA在突觸后的作用。苯巴比妥、撲米酮

12、: 增強GABA的效應。抑制異常放電及其擴散。用于大發(fā)作和局限性發(fā)作。乙琥胺: 癲癇小發(fā)作的首選藥。與抑制T型Ca2+通道有關。 第二十七頁，共一百二十九頁。 丙戊酸鈉 1.對各種癲癇都有一定療效， 2.機制： 抑制鈉通道 增強GABA作用,與抑制GABA的降解酶系有關 苯二氮卓類 地西泮 i.v . 治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。 硝西泮硝基安定 用于小發(fā)作，肌陣攣發(fā)作。 氯硝西泮氯硝安定 同上，抗癲癇廣。 第二十八頁，共一百二十九頁。 氟桂利嗪 flunarizine 對局限性發(fā)作、大發(fā)作效果較好。 抗癇靈 機制可能與升高腦內5-HT含量有關。各型癲癇均有療效，對大發(fā)作效果明顯。 拉莫三嗪 輔

13、助用于難治的癲癇發(fā)作 托吡酯 第二十九頁，共一百二十九頁。 大發(fā)作 小發(fā)作 局限 癲癇持續(xù)苯妥英鈉 首選 +首 iv苯巴比妥 + + iv乙琥胺 +首 地西泮 + + iv首氯硝西泮 + + iv丙戊酸鈉 + + + 卡馬西平 +首 + +首 第三節(jié) 抗癲癇治療的臨床用藥原那么自學第三十頁，共一百二十九頁。 第四節(jié) 抗驚厥藥常用藥物 巴比妥類、安定、硫酸鎂第三十一頁，共一百二十九頁。硫酸鎂 magnesium sulfate 藥理作用1.口服：瀉下、利膽作用2.注射：骨骼肌松弛、心肌抑制、 血管擴張、中樞抑制骨骼肌松弛機制： Mg2+可競爭Ca2+受點，拮抗Ca2+的作用，抑制Ach釋放，導致

14、骨骼肌松弛。第三十二頁，共一百二十九頁。臨床應用 1.驚厥 2.高血壓危象不良反響 過量引起：呼吸抑制，血壓劇降，心搏驟停，死亡。預防措施：腱反射檢查，檢測血壓解救藥物：iv 鈣劑。人工呼吸。第三十三頁，共一百二十九頁。 第15章 治療中樞神經系統(tǒng) 退行性疾病藥中樞神經系統(tǒng)退行性疾病：帕金森病 Parkinsons disease, PD阿爾次海默病 Alzheimerdisease, AD亨廷頓病 HD肌萎縮側索硬化癥 ALS病因假說：興奮毒性 excitotoxicity 細胞凋亡 apoptosis 氧化應激 oxidatie stress第三十四頁，共一百二十九頁。 抗帕金森病藥學習提

15、示1.從帕金森病(PD)發(fā)病機理，理解抗PD藥物的作用方式。2.左旋多巴抗PD及產生不良反響的原因，如何增強其療效、減輕其不良反響。3.還有哪些途徑及相應藥物可增強黑質-紋狀體的多巴胺功能？4.中樞膽堿受體阻斷藥抗PD的療效及藥名。第三十五頁，共一百二十九頁。 第一節(jié) 抗帕金森病藥Parkinsons diseasePD發(fā)病機制： 黑質DA能神經元變性，使黑質-紋狀體通路DA能神經功能缺乏，膽堿能神經功能相對亢進，引起肌張力增高的病癥。 治療藥物：擬多巴胺藥 中樞抗膽堿藥第三十六頁，共一百二十九頁。多巴胺能神經通路丘腦第三腦室尾核側腦室黑質蒼白球殼黑質紋狀體多巴胺能神經通路紋狀體第三十七頁，共

16、一百二十九頁。紋狀體與錐體外系的功能紋狀體AChDA興奮抑制調節(jié)肌張力，協(xié)助隨意運動脊髓前角運動神經元肌張力肌張力黑質尾核第三十八頁，共一百二十九頁。一、擬多巴胺藥一多巴胺的前體藥 左旋多巴Levodopa, L-dopa體內過程 口服吸收后，只有不到 1% 的左旋多巴能進入CNS。藥理作用 L-dopa在腦內轉變?yōu)镈A，補充紋狀體中多巴胺的缺乏。第三十九頁，共一百二十九頁。臨床應用1.帕金森病 輕癥、年青患者、肌肉僵直、運動困難者， 療效較好。奏效較慢2-3周顯效。藥效消失現(xiàn)象，用藥35年后。 2.肝昏迷 在腦內轉變?yōu)檎＿f質NA，對抗偽遞質 。第四十頁，共一百二十九頁。不良反響 左旋多巴在

17、外周 轉變?yōu)槎喟桶匪隆?.早期反響 胃腸道反響 用藥初 心血管反響 體位性低血壓、心悸 2.長期反響 運動過多癥 病癥波動開-關反響 精神病癥 第四十一頁，共一百二十九頁。藥物相互作用 1.維生素B6增強L-dopa在外周的副作用2.抗精神病藥及利血平可對抗左旋多巴的作用 第四十二頁，共一百二十九頁。二左旋多巴的增效藥 1.氨基酸脫羧酶抑制藥 卡比多巴 carbidopa 1)外周脫羧酶抑制劑 2)抑制外周L-dopa轉化為DA， 減少L-dopa副作用和增強療效。 3)單獨應用根本無藥理作用。 芐絲肼 benserazide 作用與卡比多巴同。 第四十三頁，共一百二十九頁。卡比多巴 作用機

18、制外周中樞L-dopa口服多巴胺發(fā)揮療效多巴胺不良反響脫羧酶脫羧酶抑制外周脫羧酶卡比多巴第四十四頁，共一百二十九頁?？ū榷喟偷淖饔媚c道血腦左旋多巴左旋多巴+卡比多巴胃腸代謝外周組織外周組織胃腸代謝70%29%1%10%50%40%腦腸道血 2g/d 0.6g/d第四十五頁，共一百二十九頁。2. MAO-B抑制藥 (單胺氧化酶B抑制劑) 司來吉蘭 selegiline1)選擇性抑制主要分布于黑質-紋狀體MAO-B，抑制CNS多巴胺降解。2)抑制黑質-紋狀體氧自由基的形成，延遲神經元變性。3)與L-dopa合用，可減少L-dopa的用量和副作用、消除 開-關反響。第四十六頁，共一百二十九頁。3.兒

19、茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制藥 1L-DOPA可經 COMT代謝轉化成3-O-甲基多巴3-OMD), 3-OMD可影響L-DOPA 入腦。 2 COMT抑制藥：可減少L-DOPA降解，又減少3-OMD對 L-DOPA入腦的影響，提高L-DOPA 的利用。 3藥物：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋第四十七頁，共一百二十九頁。 三多巴胺受體沖動藥 1.沖動黑質-紋狀體通路DA受體。 2.用于PD的早期治療或L-DOPA的輔助藥物。 3. 與L-DOPA合用，可減少開-關反響和運動障礙。 4.藥物：溴隱亭、利修來得、培高利特、羅匹尼羅、普拉克索、阿撲嗎啡 。 第四十八頁，共一百二十九頁。 四促多巴胺

20、釋放藥 金剛烷胺 amantadine藥理作用 1.抗病毒作用 2.抗帕金森病 療效不及L-dopa。 見效快、維持短，與L-dopa有協(xié)同作用?？拐痤澛楸詸C制 促進DA合成、釋放，抑制再攝??； 或有拮抗NMDA受體。臨床應用 帕金森病 、病毒感染。第四十九頁，共一百二十九頁。二、抗膽堿藥 作用 阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀 體中Ach的作用，療效不及L-dopa 用途 1.輕癥 2.不能耐受或禁用L-dopa者 3.與L-dopa合用，增強療效 4.抗精神病藥引起的帕金森綜合征第五十頁，共一百二十九頁。常用藥物苯海索benzhexol,安坦,artane：抗震顫療效較好，外周抗膽堿作用較阿托品

21、弱苯扎托品benzatropine)第五十一頁，共一百二十九頁。 第二節(jié) 治療阿爾次海默病藥 Alzheimerdisease, AD表現(xiàn)：記憶和認知障礙。解剖變化根底：海馬組織 結構的萎縮。功能變化根底：膽堿能神經興奮傳遞障礙，CNS內膽堿受體變性，神經元數(shù)目減少等。目前藥物治療策略 增加中樞膽堿能神經功能等膽堿酯酶抑制藥他克林、多奈哌齊、加蘭他敏、Rivastigmine、石杉堿甲、美曲磷脂。M受體沖動藥占諾美林、Sabcomedine。NMDA受體非競爭性拮抗劑 美金剛第五十二頁，共一百二十九頁。 他克林 tacrine體內過程 口服注射均可，極易透過血腦屏障。機制1.可逆抑制AchE，

22、增加Ach含量。 2.沖動M、N受體，促進Ach釋放，間接增加NMDA、5-HT等遞質釋放。 .促進腦組織對葡萄糖的利用。用途 與卵磷脂合用治療AD,延緩病程6-12月,提高患者的認知和自理能力。不良反響 較大，肝毒性、胃腸道反響。第五十三頁，共一百二十九頁。第16章 抗精神失常藥Psychotropic drugs1.抗精神病藥或神經安定藥 antipsychotic drugs or neuroleptics2.抗躁狂藥 antimanic drugs3.抗抑郁癥藥 antidepressants4.抗焦慮藥 anxiolytics第五十四頁，共一百二十九頁。精神失常(psychiatri

23、c disorders)：是由多種原因引起的精神活動障礙，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常。包括：精神分裂癥：精神活動失調，情感、思維和行為與外界不協(xié)調。 抗精神病藥治療躁狂癥：情緒高漲，聯(lián)想迅捷，動作增多。抗躁狂藥治療抑郁癥：情緒低落，反響遲鈍，動作減少，悲觀厭世，還有自殺傾向?？挂钟羲幹委熃箲]癥：神經衰弱和癔病，焦慮不安?？菇箲]藥治療第五十五頁，共一百二十九頁。20世紀50年代初，Laborit，手術前使用氯丙嗪，鎮(zhèn)靜作用明顯、出現(xiàn)無意識的淡漠狀態(tài)Denika DS 將氯丙嗪用于精神分裂癥患者精神分裂癥狀明顯好轉抗精神失常藥開展簡史研制和開發(fā)藥物：吩噻嗪類、氯氮平、利培酮等開始藥物治療精神失常的

24、新時代第五十六頁，共一百二十九頁。 第一節(jié) 抗精神病藥 antipsychotic drugs 主要治療精神分裂癥，也用于控制躁狂病癥型型陽性病癥為主幻覺、妄想陰性病癥為主情感冷淡，主動性缺乏對型療效好， 型療效差/無效精神分裂癥分為兩型：第五十七頁，共一百二十九頁。腦內DA系統(tǒng)功能亢進腦內5-HT能系統(tǒng)功異常 GABA神經元的退變 NA功能的缺乏 興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下一、精神分裂癥的病因學說左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的型患者，腦內DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑第五十八頁，共一百二十九頁。腦內DA受體及其亞型 近年來應用重組DNA技

25、術確定腦內存在5種DA 亞型受體，但在藥理學上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分別稱為： D1樣受體 D1、D5 D2樣受體 D2、D3、D4 第五十九頁，共一百二十九頁。黑質紋狀體通路D1、D2樣受體：是錐體外系運動功能的高級中樞。 DA帕金森病帕金森綜合癥 DA不自主運動手足徐動癥、舞蹈病中腦邊緣系統(tǒng)通路中腦皮質通路結節(jié)漏斗通路 D2樣受體：內分泌調控D2樣受體，與精神活動、思維、情感反響有關。 DA 精神分裂多巴胺能神經通路及主要功能主要功能是調節(jié)人體的姿勢、肌張力及協(xié)調肌肉運動，以協(xié)助隨意運動氯丙嗪第六十頁，共一百二十九頁。阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質通路的D2樣受體，如吩噻嗪類

26、。但可致錐體外系的副作用，這是由于阻斷黑質紋狀體通路的D2樣受體所致。阻斷5-HT受體，如氯氮平和利培酮，幾無錐體外系反響。局部地區(qū)已作為精神分裂征的首選藥。二、藥物抗精神病作用機制第六十一頁，共一百二十九頁。三、常用抗精神病藥 antipsychotic drugs 一吩噻嗪類 抗精 錐外 鎮(zhèn)靜 降壓二甲胺類：氯丙嗪 中 中 強 強 哌嗪類：氟奮乃靜 強 大 弱 弱 三氟拉嗪 奮乃靜 哌啶類： 硫利達嗪 弱 小 強 弱第六十二頁，共一百二十九頁。氯丙嗪Chlorpromazine， 冬眠靈，Wintermin藥理作用1.抗精神病作用正常人：鎮(zhèn)靜、冷淡精神病人：迅速控制躁狂，逐漸控制幻覺妄想抗

27、精神病作用機制：主要阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-皮層系統(tǒng)的D2樣受體。第六十三頁，共一百二十九頁。2.鎮(zhèn)吐作用 強， 暈動病無效。3.對體溫調節(jié)的作用 抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞。4.加強其他中樞抑制藥的作用5.對自主神經系統(tǒng)的作用阻斷受體：降低血壓， 翻轉腎上腺素的升壓作用。阻斷M受體：口干、便秘、視力模糊。第六十四頁，共一百二十九頁。6.對內分泌系統(tǒng)的影響 抑制下丘腦釋放催乳素抑制因子，泌乳。抑制促性腺激素分泌，排卵延遲，閉經。抑制促皮質素釋放激素分泌，ACTH 。 抑制垂體生長激素的分泌，治療巨人癥。體內過程 1. 口服吸收慢而不規(guī)那么 2. 腦內濃度可10倍于血漿濃度 3. 口服的血藥濃度個

28、體差異大 第六十五頁，共一百二十九頁。臨床應用1.精神分裂癥，躁狂病癥2.嘔吐和頑固性呃逆3.低溫麻醉與人工冬眠： 與度冷丁、異丙嗪組成冬眠合劑第六十六頁，共一百二十九頁。不良反響1.一般不良反響：嗜睡、無力、冷淡阻斷DA受體口干、便秘和視力模糊阻斷M受體鼻塞、血壓下降阻斷受體乳房腫大、閉經內分泌刺激性，靜脈炎，不能皮下注射第六十七頁，共一百二十九頁。2.錐體外系反響 帕金森綜合征中老年人多見靜坐不能青年多見急性肌張力障礙 遲發(fā)性運動障礙前三種反響,可用安坦緩解。第四種反響，用抗膽堿藥反可加重。3. 精神異常4.驚厥與癲癇第六十八頁，共一百二十九頁。5.過敏反響6.心血管和內分泌系統(tǒng)直立性低血

29、藥、持續(xù)性低血壓休克；乳腺增大、泌乳、閉經、抑制兒童生長。7.神經阻滯劑惡性綜合征 高熱、肌僵直、意識障礙8.急性中毒 1-2克/次，昏睡、血壓下降、心肌損害、心電圖異常。禁忌證 癲癇、驚厥史、昏迷、青光眼、乳腺增生和乳癌。老年心血管病慎用。第六十九頁，共一百二十九頁。二硫雜蒽類泰爾登tardon,氯丙硫蒽，chlorprothixene 抗精神病作用較弱，適用于伴有強迫狀態(tài)或焦慮、抑郁情緒的精神分裂癥。氟哌噻噸flupenthixol) 抗精神病作用同氯丙嗪，也用于抑郁癥或伴焦慮的抑郁癥。三丁酰苯類氟哌定醇 haloperidol) 抗精神病作用強，錐體外系反響80%第七十頁，共一百二十九頁

30、。四其他類五氟利多： 長效，錐體外系反響多，qw。匹莫齊特：同上，qd。屬丁酰苯類。舒必利 ： 抗精神病較強，錐體外系反響輕。選擇性阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)D2受體，對紋狀體的D2受體親和力較低。第七十一頁，共一百二十九頁。氯氮平： 阻斷 5-HT2A和D4受體，抗精神病作用強， 起效快，無錐體外系反響。對氯丙嗪引起的遲發(fā)運動障礙也有效。 有抗膽堿、抗腎上腺素能作用。利培酮 ：阻斷5-HT受體和D2受體， 療效好，對陽性、陰性病癥均有效， 錐體外系反響輕。第七十二頁，共一百二十九頁。 躁狂抑郁癥病因：腦內單胺類功能失衡 5-HT缺乏+NA功能亢進躁狂 5-HT缺乏+NA功能缺乏抑郁藥物治療使單胺類平

31、衡第七十三頁，共一百二十九頁。第二節(jié) 抗躁狂癥藥 antimanitic drugs 碳酸鋰 lithium carbonate體內過程 口服吸收快、完全， 不轉化，腎排泄 作用和用途 治療量對正常人精神活動無影響，對躁狂癥發(fā)作那么有顯著的療效 機制 可能是抑制腦內NA、DA釋放，促進它們的攝取，使突觸間隙遞質濃度降低。 第七十四頁，共一百二十九頁。不良反響 較多1.用藥初 惡心嘔吐、腹瀉、頭昏乏力、 震顫、口渴多尿。連用12周可消失。2.中毒：血濃2mmol/L，意識障礙， 肌張力增高，共濟失調，昏迷死亡。 搶救：iv NS 可加速排泄 平安措施：監(jiān)測血鋰濃度 達1.6 mmol/L停藥第七

32、十五頁，共一百二十九頁。第三節(jié) 抗抑郁藥 antidepressant drugs一、三環(huán)類米帕明imipramine, 丙咪嗪藥理作用1.CNS正常人：產生困倦、思維能力降低等抑郁癥者：抗抑郁作用，情緒高漲、 精神 振奮。機制：可能與抑制突觸前膜對NA和5-HT的再攝取有關。第七十六頁，共一百二十九頁。2.對植物神經系統(tǒng)的作用： 阻斷M受體和受體。3.心血管系統(tǒng)：低血壓、心律失常等，可能與抑制單胺類再攝取，心肌中NA增多有關。臨床應用 1.抑郁癥 2-3周后才起效2.小兒遺尿3.焦慮和恐怖癥不良反響 阿托品樣作用，禁用于前列腺肥大和青光眼。第七十七頁，共一百二十九頁。阿米替林：與丙米嗪相似，

33、鎮(zhèn)靜較強。多塞平：抗抑郁較丙米嗪弱，抗焦慮強，對伴焦慮病癥的抑郁癥效好。二、選擇性NA再攝取抑制藥 與三環(huán)類比較：起效快，而鎮(zhèn)靜、降壓、抗膽堿作用較弱。地昔帕明三環(huán)類馬普替林四環(huán)類去甲替林 顯著抑制NA攝取，對5-HT的攝取抑制弱。第七十八頁，共一百二十九頁。三、選擇性5-HT再攝取抑制藥 具有抗抑郁和抗焦慮的雙重作用，其他方面的作用弱。不影響精神運動功能，對心血管和自主神經系統(tǒng)功能影響小。用于腦內5-HT減少或其他藥療效不佳的抑郁癥。 藥物： 氟西汀 、帕羅西汀四、5-HT和NA再攝取抑制藥：文拉法辛 五、其他類： 米氮平 抗焦慮藥：見苯二氮卓類第七十九頁，共一百二十九頁。第17章 鎮(zhèn) 痛

34、藥 analgesics第一節(jié) 概述緩解疼痛藥物：麻醉性鎮(zhèn)痛藥嗎啡 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物阿司匹林按痛覺沖動的發(fā)生部位，疼痛分為： 軀體痛(銳痛、鈍痛)，內臟痛，神經性痛 鎮(zhèn)痛藥 主要作用于CNS，選擇性消除或緩解痛覺的藥物。同時意識清醒，其他感覺存在。分為：阿片生物堿類，人工合成的阿片類，阿片受體局部沖動藥，等。 第八十頁，共一百二十九頁。阿片生物堿20多種： 菲類嗎啡、可待因，鎮(zhèn)痛作用。 異喹啉類罌粟堿，松弛平滑肌、舒張血管。第八十一頁，共一百二十九頁。 第二節(jié) 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥 嗎啡morphine體內過程口服易吸收，利用率低，首過代謝多，多用注射，分布廣，少量入腦起效藥理作用 與沖動阿片受

35、體有關1. CNS鎮(zhèn)痛作用 強、廣。一次給藥4-6 h 持續(xù)慢性鈍痛間斷性銳痛鎮(zhèn)靜、欣快作用。中腦邊緣葉等阿片受體第八十二頁，共一百二十九頁。呼吸抑制呼吸中樞阿片受體，治療量即有，頻率，深度，中毒時 3-4次/分。鎮(zhèn)咳 強。延腦孤束核阿片受體縮瞳中腦蓋前核阿片受體 針尖樣瞳孔-中毒特征 催吐 (延腦極后區(qū)化學感受區(qū)阿片受體內分泌：抑制下丘腦釋放促性腺激素釋放激素、促腎上腺皮質激素釋放激素。影響體溫，作用于下丘腦體溫調節(jié)中樞，改變體溫調定點，初期降低，長期升高。第八十三頁，共一百二十九頁。2.平滑肌興奮胃腸平滑?。禾岣邚埩?，減少蠕動，強，久。止瀉、便秘膽道平滑肌括約肌收縮，膽內壓，膽絞痛輸尿管平

36、滑肌、膀胱括約肌收縮， 腎絞痛、尿潴留大劑量，支氣管平滑肌收縮，誘發(fā)哮喘。降低子宮張力，延長產程。第八十四頁，共一百二十九頁。3.心血管系統(tǒng) 擴張外周血管，體位性低血壓。 釋放組胺； 沖動孤束核阿片受體，抑制交感中樞擴張腦血管，顱內壓 抑制呼吸， CO2蓄積4.抑制免疫系統(tǒng) 抑制淋巴細胞增殖，減少細胞因子分泌。第八十五頁，共一百二十九頁。鎮(zhèn)痛機制 嗎啡可沖動腦內脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室和導水管周圍灰質阿片受體,使突觸前膜P物質釋放減少。模擬內阿片肽對痛覺的調制功能，干擾或抑制痛覺的傳入而產生鎮(zhèn)痛作用。依據：嗎啡鎮(zhèn)痛部位的研究阿片受體存在的證明及其密度較高的部位內阿片肽的發(fā)現(xiàn)及對嗎啡鎮(zhèn)痛機制的

37、解釋 阿片受體的亞型及其效應第八十六頁，共一百二十九頁。嗎啡作用機制SPSPSPSPEEE脊髓背角痛覺上行傳入神經接受神經元含腦啡肽的神經元阿片受體嗎啡第八十七頁，共一百二十九頁。鎮(zhèn)痛呼吸抑制瞳孔胃腸運動行為精神身體依賴脊髓以上縮小減少欣快鎮(zhèn)靜脊髓縮小減少欣快鎮(zhèn)靜脊髓不安鎮(zhèn)靜阿片受體的主要亞型第八十八頁，共一百二十九頁。 受體 受體 受體-內啡肽 + + +嗎啡 + + + 哌替啶 + + +鎮(zhèn)痛新 * + +納洛酮 * * *納曲酮 * * * +沖動， * 拮抗， (+)局部沖動藥物對阿片受體亞型的作用第八十九頁，共一百二十九頁。臨床應用 1.鎮(zhèn)痛 僅用于其他藥無效的急性銳痛和晚期癌癥疼痛

38、 2.心源性哮喘 因為： 擴張血管，減輕心臟負荷和肺水腫 鎮(zhèn)靜 降低呼吸中樞對CO2的敏感性,緩解急促淺表的呼吸。3.麻醉前給藥4. 止瀉 急慢性消耗性腹瀉第九十頁，共一百二十九頁。不良反響1.治療量 眩暈、嗜睡、嘔吐、便秘、排尿困難、膽痛、呼吸抑制2.耐受性和依賴性 易產生發(fā)生機制未明，阻礙嗎啡通過血腦屏障的P-糖蛋白表達增加、受體脫敏、籃斑核發(fā)放沖動的變化。治療：替代療法，用成癮性較輕的阿片類藥，美沙酮、二氫埃托啡 3.急性中毒見下張第九十一頁，共一百二十九頁。3.急性中毒：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸嚴重抑制 、血壓劇降、休克。主要致死原因：呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、吸氧、納洛酮。禁忌證 分娩

39、止痛、哺乳婦女、 支氣管哮喘、肺心病 、 顱內高壓第九十二頁，共一百二十九頁。 可待因 codeine 1.鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/12， 鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4， 成癮性嗎啡。 2.用于中等疼痛的止痛和劇烈干咳。第九十三頁，共一百二十九頁。 第三節(jié) 人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥 哌替啶,pethidine，度冷丁,dolantin 藥理作用 作用于阿片受體1.CNS：與嗎啡相似，弱、短 鎮(zhèn)痛2-4 h ，鎮(zhèn)靜欣快, 抑制呼吸，催吐。2.平滑?。鹤饔幂^弱、短，不引起便秘。3.心血管系統(tǒng)：擴張血管， 體位性低血壓、顱內壓升高第九十四頁，共一百二十九頁。臨床應用1.鎮(zhèn)痛 取代嗎啡 可用于分娩痛，產前24h不

40、能用2.麻醉前給藥3.人工冬眠4.心原性哮喘不良反響 與嗎啡相似，較輕 急性中毒：呼吸抑制，肌肉痙攣、驚厥 對抗： 納洛酮、巴比妥類第九十五頁，共一百二十九頁。美沙酮 與嗎啡相似，耐受性、成癮性較 慢，用于劇痛的鎮(zhèn)痛和戒毒芬太尼 鎮(zhèn)痛是嗎啡的100倍，im 15min 起效維持12h,用于劇痛舒芬太尼 鎮(zhèn)痛是嗎啡的1000倍，超短效。二氫埃托啡 鎮(zhèn)痛是嗎啡的10000倍，維持 2h，易產生耐受性，也可成癮。 用于鎮(zhèn)痛和戒毒第九十六頁，共一百二十九頁。 第四節(jié) 阿片受體局部沖動藥 噴他佐辛pentazocine, 鎮(zhèn)痛新1.沖動 受體 ，拮抗受體 2.對CNS、平滑肌與嗎啡相似，較弱。 鎮(zhèn)痛為嗎

41、啡的1/3，呼吸抑制為嗎啡的1/2且不隨劑量增加，平安。 3.對心血管，大劑量 血壓升高，心率加快4.成癮性很小5.用于各種慢性劇痛 第九十七頁，共一百二十九頁。 第五節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥 羅痛定 rotundine1. 鎮(zhèn)痛弱，機制與阿片受體和PG無關。 阻斷腦內DA受體，增加內阿片肽原mRNA的表達，促進內阿片肽釋放。2. 久用無成癮性，有催眠作用。3. 用于內臟鈍痛、頭痛、痛經、失眠、分娩止痛。第九十八頁，共一百二十九頁。 第六節(jié) 阿片受體阻斷藥 納洛酮、納曲酮1. 競爭性拮抗各型阿片受體2. 用于嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒，解除呼吸抑制及中樞抑制病癥。3. 阿片類藥物成癮的鑒別診斷。4. 試用于解

42、救 急性酒精中毒、休克、脊髓損傷、腦卒中、腦外傷。 第七節(jié) 鎮(zhèn)痛藥的應用原那么第九十九頁，共一百二十九頁。 第18章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 antipyretic-analgesic and anti- inflammatory drugs 第一節(jié) 概述 非甾體抗炎藥 non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs第一百頁，共一百二十九頁。抗炎藥作用機制示意圖膜磷脂PLA2皮質激素花生四烯酸LT中 間 體COX-1 COX-2生理刺激非甾體抗炎藥炎性刺激PGE2PGI2TXA2炎癥介質第一百零一頁，共一百二十九頁。共同作用機制 抑制環(huán)氧化酶cycloxygen

43、ase,COX, 減少前列腺素prostaglandin,PG的合成。共同作用1.解熱作用 降低發(fā)熱體溫至正常 機制：抑制中樞PG合成。 發(fā)熱過程：感染、炎癥、組織損傷等細胞因子性內熱原中樞PG合成 cAMP觸發(fā)下丘腦體溫調節(jié)中樞產熱增加、散熱減少發(fā)熱。第一百零二頁，共一百二十九頁。2.鎮(zhèn)痛作用，中等，慢性鈍痛有效機制：抑制炎癥局部PG合成，阻斷PG的致痛及增敏作用。某些可能有中樞鎮(zhèn)痛作用3.抗炎作用 減輕紅腫熱痛，控制風濕和類風濕性關節(jié)炎。機制：與抑制PG合成，同時抑制某些細胞粘附分子的活性表達有關。 PG 血管擴張,組織水腫,與緩激肽協(xié)同致炎。 細胞粘附分子炎癥反響初期的關鍵性因素。4.其

44、他 抗血小板聚集、抗腫瘤、預防和延緩AD、延緩角膜老化 等。第一百零三頁，共一百二十九頁。COX的兩種同工酶COX-1為結構型，存在于胃、腎、血管等，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、腎功能等的調節(jié)。COX-2為誘導型，與炎癥反響有關。1損傷因素激活PLA2 水解膜磷脂，生成AA 經COX-2，合成PG。2損傷因素誘導多種細胞因子合成誘導COX-2的表達增加PG的合成。第一百零四頁，共一百二十九頁?！境Ｒ姴涣挤错憽?.胃腸道反響 2.皮膚反響3.腎臟損害 4.肝臟損害5.心血管系統(tǒng) 選擇性COX-2抑制劑可能引起心律失常、血壓升高，老年人有潛在的心腦血管意外風險。6.血液系統(tǒng) 出血傾向、再

45、障、粒細胞減少7.其他 頭暈、頭痛、精神錯亂，耳鳴、耳聾，視力模糊。第一百零五頁，共一百二十九頁。 第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶(COX)抑制藥一、水楊酸類乙酰水楊酸阿斯匹林 aspirin作用及應用1. 解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕 感冒發(fā)熱、 頭痛、牙痛、風濕熱、風濕性關節(jié)2. 影響血小板的功能小劑量：抗血小板聚集抑制血栓形成，預防血栓大劑量：可能促進血栓形成。3. 小兒皮膚黏膜淋巴結綜合征第一百零六頁，共一百二十九頁。作用血小板示意圖膜磷脂環(huán)內過氧化物小量阿司匹林大量阿司匹林PGI2血小板聚集TXA2花生四烯酸抗血小板聚集(血管)COX-1 (血小板)第一百零七頁，共一百二十九頁。體內過程1.口服主要在

46、小腸上部吸收2.全身分布，可進入關節(jié)腔、腦脊液3.肝藥酶代謝，個體差異大口服1g/日，零級，T1/2 延長4.腎排泄，受尿pH影響藥物相互作用 由于血漿蛋白結合率高第一百零八頁，共一百二十九頁。不良反響1.胃腸道反響：直接刺激胃粘膜和抑制胃壁組織COX-1致PGE2，引起惡心、嘔吐、胃潰瘍和胃出血。 2.凝血障礙， Vit K可防治。 3.過敏反響：阿斯匹林哮喘，哮喘者禁用。 PGE2合成 白三烯 4.水楊酸反響, 5g/d時。 5.瑞夷綜合征 6.腎功能損害，少數(shù)，老年，伴心、肝、腎病第一百零九頁，共一百二十九頁。二、苯胺類 對乙酰氨基酚 acetaminophen,撲熱息痛1.解熱鎮(zhèn)痛較強

47、、緩和、持久。 抗炎抗風濕很弱。2.用于頭痛、肌肉痛、發(fā)熱等。3.過量可致高鐵血紅蛋白血癥，肝損害。第一百一十頁，共一百二十九頁。三、吲哚類 吲哚美辛 indomethacin,消炎痛1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用均強2.主要用于急性風濕性和類風濕性關節(jié)炎、癌性發(fā)熱等。3.不良反響多，胃腸、CNS、造血系統(tǒng)、過敏反響。第一百一十一頁，共一百二十九頁。四、其他抗炎有機酸類 布洛芬 ibuprofen：1.胃腸道反響輕，作用不及aspirin2.主要用于風濕和類風濕性關節(jié)炎3.同類藥：萘普生、非諾洛芬、酮洛芬 等。 雙氯芬酸 diclofenac:1.作用強于吲哚美辛，不良反響同阿司匹林2.用于風濕和類風濕

48、性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，手術后疼痛，痛經。 舒林酸 sulindac:作用強度不及吲哚美辛，強于阿司匹林，不良反響發(fā)生較少。第一百一十二頁，共一百二十九頁。五、吡唑酮類保泰松 、羥基保泰松1.抗炎抗風濕作用強而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。2.臨床用于 風濕性和類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎3.不良反響多，胃腸道反響 ，水鈉儲留， 過敏反響 ，肝腎損害，甲狀腺腫大 、粘液性水腫、抑制碘攝取。第一百一十三頁，共一百二十九頁。 第三節(jié) 選擇性 COX2 抑制藥1. 抑制COX1 引起常見的不良反響。 抑制COX2 產生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。2.選擇性COX2抑制藥可減輕常見的、尤其是消化道的不良反響。3.增加心血管病發(fā)生的危險, 心梗、心臟猝死。藥物：塞來昔布、尼美舒利、羅非昔布第一百一十四頁，共一百二十九頁。Aspirin 和Morphine在鎮(zhèn)痛作用方面的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機制抑制PG合成激活阿片受體作用強度中等強大臨床應用慢性鈍痛劇烈疼痛成癮性無易產生第一百一十五頁，共一百二十九頁?？雇达L藥 痛風是體內嘌呤代謝紊亂血尿酸尿酸在關節(jié)、腎及結締組織中析出結晶而引起的炎癥反響。別嘌呤醇：抑制黃嘌呤氧